=== Full Vector Data Export (Generated: 2026-03-12T10:54:38.612Z) === -------------------------------------------------------------------------------- [File 1] Filename: 2022_팜리뷰_신기능 손유민.pdf (Uploaded: 2025-12-19T04:26:56.817Z) -------------------------------------------------------------------------------- 1 PharmacotherapyToday 신기능에따른약물선택및중재 저자 손유민 삼성서울병원 약제부 약학정보원 학술자문위원 1. 신장의 기능 신장은 체내에서 체액과 전해질의 균형과 노폐물 제거 및 약물 배설을 조절하는 중요한 기관이다. 신장 기능이 손상된 환자에서는 약물의 생체이용률, 분포 용적, 제거율과 같은 약동학적 지표에 변화가 나타날 개요 우리 몸에서 중요한 기관 중 하나인 신장에 대해 올바르게 이해하고, 급성 신손상, 만성 신손상 에 대한 정의를 알고 있어야한다. 약사는 신장기능 저하시 올바른 용량을 설정하여, 환자 안전을 위해 적절한 처방 검토 및 중재를 시행할 수 있도록 모니터링하는 것이 중요하다. 투석이나 지속적 신대체 요법의 경우 좀 더 구체적으로 들어가야하므로 이번 회에서는 다루지 않았다. 키워드 신장, 급성신손상, 만성신손상, 약사의 약처방 검토, 약물 중재, 약물 용량 조절 신장 2 수 있으며 이로 인해 약물의 부작용 발생 가능성이 에서는 다루지 않았다. 키워드 신장, 급성신손상, 만성신손상, 약사의 약처방 검토, 약물 중재, 약물 용량 조절 신장 2 수 있으며 이로 인해 약물의 부작용 발생 가능성이 높아질 수 있다. 그러므로 신기능 저하가 있는 환자에 서는 신기능에 다른 약물요법의 조정이 필요하며, 약물요법 조정 이후에도 효과와 부작용 등에 대한 임상 반응을 관찰할 필요가 있다. 신장으로 배설되는 약물의 사용을 확인하고 조정하는 과정은 잠재적인 약물의 부작용을 예방하는 효과가 있고 국외에서는 약사가 신기능 저하 환자에 대한 중재 및 모니터링 업무를 수 행했을 때 환자에게 긍정적인 결과를 나타낸 사례들이 보고되어 있다. 1. 정의 1. 만성신부전은 신장 질환의 원인과는 상관없이 신장기능 손상 또는 신장 기능의 감소가 3개월 이상 지속되는 상태이다. 1) 신기능 손상은 사구체여과율에 관계없이 구조적 또는 기능적 이상을 포함하며 소변검사의 이상 (알부민뇨 또는 적혈구, 백혈구 원주 등의 소 이상 지속되는 상태이다. 1) 신기능 손상은 사구체여과율에 관계없이 구조적 또는 기능적 이상을 포함하며 소변검사의 이상 (알부민뇨 또는 적혈구, 백혈구 원주 등의 소변 침전물), 신장 조직접사의 이상(사구체, 세뇨관간질, 혈관의 병리 소견), 영상검사의 이상(초음파, 컴퓨터 단층촬영 등), 신장 이식 상태를 말한다. 2) 신기장 기능의 감소란 사구체여과율이 60 mL/min/1.73 m2 미만으로 감소한 상태이다 2. 모든 성인에서 만성신장기능의 발병 위험성을 가지고 있는지 확인해야 한다. 특히 다음과 같은 만성 신장병의 위험인자를 가지고 있는 경우에는 적극적으로 만성신장병 유무를 확인하여야 한다. [다음] 1) 고혈압, 당뇨병, 심혈관질환자 2) 65세 이상 고령 3) 만성신장질환의 가족력 4) 신장 독성 약물 노출, 급성신장손상의 병력 5) 요로감염, 요로결석, 요로폐쇄, 저체중 출산, 전신감염, 자가면역질환 6) 단일 신장 혹은 신장실질 성신장질환의 가족력 4) 신장 독성 약물 노출, 급성신장손상의 병력 5) 요로감염, 요로결석, 요로폐쇄, 저체중 출산, 전신감염, 자가면역질환 6) 단일 신장 혹은 신장실질 감소 3. 만성신장질환의 주 원인 질환은 당뇨병과 고혈압이므로 만성신장질환을 조기에 발견하여 치료하고, 적절한 시기에 신장내과 전문의 진료를 받는 것이 중요하다. 만성 신기능 저하 (Chronic kidney disease) 3 2. 신장 기능의 검사 및 평가 1) 사구체여과율의 평가 신기능의 확인을 위해 사구체여과율을 평가하는 것은 혈청 크레아티닌 단독 측정만으로 평가하는 것에 비해 보다 정확한 신기능의정보를 제공함으로써 만성신장질환 조기 진단의 이득이 있으며 만성신장질환 진 단 지연 및 예방의 효과를 기대할 수 있다. 시스타틴 C를 이용한 사구체여과율 계산 방법은 임상적으로 근육량이 많은 젊은 환자에서 혈청 크레아티닌이 높게 측정되는 경우 또는 근육량이 적은 노인 환자에서 초기의 신장 기능 장애 타틴 C를 이용한 사구체여과율 계산 방법은 임상적으로 근육량이 많은 젊은 환자에서 혈청 크레아티닌이 높게 측정되는 경우 또는 근육량이 적은 노인 환자에서 초기의 신장 기능 장애 진단 시 유용하다. 다만, 추가 비용이 발생하며 검사를 할 수 없는 기관이 있을 수 도 있다. 2) 단백뇨의 평가 ①만성질환 조기 발견을 위해 단백뇨 검사가 권고된다. 단백뇨는 신장손상의 초기 지표이다. 단백뇨 양이 많으면 소변에 거품이 많이 보이나 대부분의 경우 증 상이 없어 단백뇨가 있는지 모르는 경우가 많으며, 검사에서 우연히 발견되는 경우가 많다. 단백뇨의 존재 는 만성 신장질환 뿐 아니라 심혈관질환 및 사망의 위험인자로 알려져 있다. 따라서 만성신장질환 조기 발 견을 위해 단백뇨 검사가 필요하다. ②단백뇨 검사는 아래와 같은 세가지 방법 중 한가지로 할 것을 고려한다. ∙ 요 알부민/크레아틴 비 (ACR) ∙ 요 단백/크레아틴 비 (PCR) ∙ 요 시험지봉 검사(dipstick test) 래와 같은 세가지 방법 중 한가지로 할 것을 고려한다. ∙ 요 알부민/크레아틴 비 (ACR) ∙ 요 단백/크레아틴 비 (PCR) ∙ 요 시험지봉 검사(dipstick test) 정상·경도 증가중증도 증가고도 증가 ACR(mg/g) < 3030~300> 300 PCR(mg/g) < 150150~500> 500 요 시험지봉 검사 (dipstick test) 음성~ 약양성 (trace, ±) 약양성 (trace, ±) > 1+ ACR = albumin/creatinine ratio, PCR = protein/creatinine ratio 표 1. 알부민뇨 및 단백뇨의 범주 (출처:Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidn O 2012clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2013;3:1-150.) 4 3) 혈뇨 현미경적 혈뇨의 선별 검사로 요 시험지봉 검사(dipstick test)를 이용하는 것을 권고한다. 확진을 위 해서는 현미경 검사가 필요하다. 육안적 혈뇨는 반드시 원인 평가를 하도록 한다 3. 약물 사용 만성질환 환자에서 약물 사용시 환자의 사구체여과율 등 신장 기능을 고려하여 약물의 종류와 용량, 투 여 간격 등을 선정하는 것이 권장된다. 만성신장질환 환자에서 신장 안전성이 확인되지 않은 약제의 경우 투여를 지양하며 신장 독성이 있는 약제 투여시 신장기능을 모니터링하며 주의 깊게 투여되도록 한다. 4. 신장 독성으로 주의가 필요한 약제 만성신장질환 환자에게 신장 독성이 있는 약제들을 주의하여 사용하고, 신장 기능에 따라 용량 조 을 모니터링하며 주의 깊게 투여되도록 한다. 4. 신장 독성으로 주의가 필요한 약제 만성신장질환 환자에게 신장 독성이 있는 약제들을 주의하여 사용하고, 신장 기능에 따라 용량 조절을 면밀하게 살펴봐야 한다. 신장 질환 환자에서 신장 독성 약제를 피하거나, 신장 독성이 적은 대체약을 사용하거나, 용량 조절을 하여 신기능에 맞는 용량이 투여되어야 하고, 예방 전처치를 하거나 약물의 혈액 내 농도를 측정하여 모니 터링이 필요할 수도 있다. (출처: 일차 의료용 근거기반 만성콩팥병 권고 요약 정보. 2022년 2월 28일 발행. 대한의학회 질병관리청) 구분정의 진통해열제 NSAIDs, 고용량의 aspirin 항생제 Aminoglycosides, amphotericin B, cephalosporins, penicillins, beta-lactamase inhibitors, quinolones, rifampin, sulfoneamides, vancomycin 항바이러스제 Acyclo icillins, beta-lactamase inhibitors, quinolones, rifampin, sulfoneamides, vancomycin 항바이러스제 Acyclovir, adefovir, ganciclovir, atatzanavir, indinavir, tenofovir Bisphosphonates Pamidronate, zoledronic acid Calcineurin 억제제 Cyclosporine, tacrolimus 항암제 Alkylating agents, cisplatin, methotrexate, mitomycin, interferon-alpha, proteasome inhibitors, vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibitors, checkpoint inhibitors CT 및 혈관촬영시 사용되는 요오드화 조영제 CT 조영제(iodine contrast agent) 이뇨제 Loopdiu itors, checkpoint inhibitors CT 및 혈관촬영시 사용되는 요오드화 조영제 CT 조영제(iodine contrast agent) 이뇨제 Loopdiuretic,thiazides,triamterene proton pump inhibitor Dexlansoprazole, esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, rabeprazole 기타 Allopurinol, lithium 표 2. 만성신장질환자에서 투여 시 주의를 요하는 대표적인 신장 독성 약제 5 급성 신손상은 신장의 구조와 기능에 장애를 미치는 여러 병적 상태들 중 하나로 급격한 신장 기능의 저하를 특징으로 한다. 급성 세뇨관 괴사, 간질성 신염, 사구체 신염, 혈관염 및 허혈, 신독성 약제 등에 의한 2차적 손상 등 복잡하고 다양한 원인에 의해 발생하는 광범위한 임상 증후군이다. 또한 급성 신손상 은 손상 정도에 있어서도 신기 신염, 혈관염 및 허혈, 신독성 약제 등에 의한 2차적 손상 등 복잡하고 다양한 원인에 의해 발생하는 광범위한 임상 증후군이다. 또한 급성 신손상 은 손상 정도에 있어서도 신기능 표지자의 경미한 변화로부터 신대체 요법을 필요로하는 신기능의 소실까 지 넓은 범위를 포함한다. 급성 신손상은 경증의 가역적인 손상에도 사망의 위험을 유의하게 증가시킬 수 있고 지속적인 급성 신 상의 경우 수분, 전해질 및 산-염기 불균형과 호르몬 조절능의 소실 등을 유발하며 중추 신경계, 면역 및 혈액 응고 기능의 부전을 포함한 다장기 부전을 유발할 수 있어 환자의 예후에 불량한 영향을 미치는 것 으로 알려져 있다. 따라서 급성 신손상은 급성 폐손상이나 급성 관상동맥 증후군 및 패혈증과 같이 중증의 질환으로 분류되고 있다. 급성 신손상은 환자의 이환율과 사망률을 증가시키지만 예방 및 조기 진단을 통해 치료가 가능한 질환 이며, 적절한 치료를 통한 급성 신손상의 조기 회복은 환자의 생존율 향상과 유 급성 신손상은 환자의 이환율과 사망률을 증가시키지만 예방 및 조기 진단을 통해 치료가 가능한 질환 이며, 적절한 치료를 통한 급성 신손상의 조기 회복은 환자의 생존율 향상과 유의한 상관관계가 있는 것으 로보고된 바 있다. 1. 정의 급성 신손상은 48시간 내 혈청 크레아틴이 0.3 mg/dL 이상 상승, 혈청 크레아틴이 기저치 또는 이전 일주일 내의 값보다 1.5배 상승, 또는 요량이 6시간 동안 0.5 ml/kg/h 미만으로 나오는 경우로 정의한 다. 이러한 급성 신손상에 대한 정의는 2004년 Acute dialysis quality initiative 에 의해 risk, injury, failure, loss and end-stage renal disease(RIFLE) 진단 기준이 발표되면서 처음 이루어졌다. 급성신손상은 환자의 이환율과 사망률을 증가시키고 회보한 이후에도 장기적인 심혈관계 질환, 만성 신 장병, 사망의 위험도가 증가하는 임상적으로 중요한 질환이다. 처음 이루어졌다. 급성신손상은 환자의 이환율과 사망률을 증가시키고 회보한 이후에도 장기적인 심혈관계 질환, 만성 신 장병, 사망의 위험도가 증가하는 임상적으로 중요한 질환이다. 2002년 이후 RIFLE 진단 기준과 AKIN 진 단 기준이 발표되고 2012년 KDIGO 임상 진료 지침 등을 중심으로 급성 신손상 환자에서 신기능 평가 및 약물 용량 조절 등에 대한 기준을 확인하여 환자에 적용할 수 있다. 급성 신손상 (Acute kidney disease) 6 1) AKI 단계표 RIFLE 분류(2004)AKIN 분류 (2007)KDIGO 단계(2012)공통 분류 분류SCr or GFR criteriastageSCrstageSCr Urinary output R Risk of renal dysfunction SCr x 1.5배 상승 (기저치) 또는 GFR 감소 > 25% 1 ≥ 0.3 mg/dL 증가 또는 1.5-2.0 x 기저치 1 ≥ 0.3 mg/dL 증가 또는 1. tion SCr x 1.5배 상승 (기저치) 또는 GFR 감소 > 25% 1 ≥ 0.3 mg/dL 증가 또는 1.5-2.0 x 기저치 1 ≥ 0.3 mg/dL 증가 또는 1.5-1.9 x 기저치 <0.5 L/kg/h for 6-12 h I Injury to kidney SCr x 2배 상승 (기저치) 또는 GFR 감소 > 50% 22-3 x 기저치22-2.9 x 기저치 <0.5 mL/kg/h for ≥ 12 hr F Failure of kidney function SCr x 3배 상승 (기저치) 또는 GFR 감소 > 75% 또는 SCr ≥ 4 mg/ dL with acute rise of > 0.5 mg/dL per table in the consensus guideline 3 > 3 x 기저치 또는 SCr ≥ 4 mg/dL with acute increase of ≥ 0.5 mg/dL 또는 RRT 3 ≥ 3 x 기저치 또는 ≥ 4 mg/dL > 3 x 기저치 또는 SCr ≥ 4 mg/dL with acute increase of ≥ 0.5 mg/dL 또는 RRT 3 ≥ 3 x 기저치 또는 ≥ 4 mg/dL 또는 RRT 적응증될 경우 또는 환자 < 18세 미만의 경우 Egfr < 35mL/ min/17.]].73m2 <0.3mL/kg/ h for ≥ 24 hr 또는 Anuria for ≥ 12 hr L Loss of kidney function Complete loss of kidney function for > 4 weeks E End-stage kidney disease Complete loss of kidney function for > 3 months AKIN= acute kidney injury network, KDIGO = kidney disease: improving global outcomes, RIFLE: risk, injury, failure, loss, en network, KDIGO = kidney disease: improving global outcomes, RIFLE: risk, injury, failure, loss, end-stage, RRT=renal replacement therapy 표3. AKI 단계표 2) 신기능 평가 1. GFR (glomerular filtration rate): GFR은 모든 기능하는 네프론의 여과 속도의 합과 같다. 사구 체에서 하루에 대략 180L (125 mL/min) 의 혈장을 여과한다. 1) Cockcroft-Gault equation - 안정한 Cr을 가진 환자에게서 serum creatinine을 통해 creatinine clearance를 추정하는 식 - 비만환자 및 정상 GFR 환자에서 사용했을 때에는 정확도가 떨어진다. 7 2) MDRD study equation (modification of diet in ren 환자에서 사용했을 때에는 정확도가 떨어진다. 7 2) MDRD study equation (modification of diet in renal disease) - MDRD study equation은 진단에 상관없이 CKD를 가진 non-hospitalized 환자에서 합리적으로 정확한 추정 값을 가진다. - 미국 외 다른 국가 및 백인종 이외의 인종에서 정확도가 떨어질 수 있다.     min       ×     ×         ×   if   ×   if   3) CKD-EPI equation (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) - CKD-EPI 식은 GFR 이 정상이거나 약간 감소한 경우(ie, above 60 mL/min per 1.73 m2)에 se Epidemiology Collaboration) - CKD-EPI 식은 GFR 이 정상이거나 약간 감소한 경우(ie, above 60 mL/min per 1.73 m2)에 다른 식에 비해 더 정확한 추정값을 가진다.   × min         × max            ×     ×   if   ×   if   [k =0.7 if female, 0.9 if male], [α =-0.329 if female, -0.411 if male] [min = The minimum of SCr/ k or 1, max= The maximum of SCr/ k or1] 4) cystatin - 모든 핵이 있는 세포에서 생산되는 저분자량 단백질로 사구체에서 여과되며 재흡수 되지 않는다. Cystatin C의 생산율은 상대적으로 일정하고 식이에 ystatin - 모든 핵이 있는 세포에서 생산되는 저분자량 단백질로 사구체에서 여과되며 재흡수 되지 않는다. Cystatin C의 생산율은 상대적으로 일정하고 식이에 따라 영향을 받지 않는다. - 세뇨관에서 대사되는 특징 - 혈청 크레아티닌 과 cystatin c을 단일 방정식으로 결합하면 더 정확한 eGFR를 제공할 수 있다.   × min         × max            × min              × max              ×     ×   if   ×   if   [if female, k=0.7, α = -0.248, if male, k=0.9, α=-0.207] min = The minimum of SCr/k or 1, the minimum of se ale, k=0.7, α = -0.248, if male, k=0.9, α=-0.207] min = The minimum of SCr/k or 1, the minimum of serum systatin C/0.8 or 1 max = The maximun of SCr/k or 1, the maximum of serum systatin C/0.8 or 1 8 1. Acute tubular necrosis 입원환자에서 가장 흔한 약물에 의한 신손상 원인이다. 1) Aminoglycoside (AG) ①proximal tubular damage에 의한 lumen obstruction 기전으로 신손상이 일어난다. ②위험 요소: 용량 관련성이 있다. 총 용량이 많을 경우, 투여 지속 기간이 길수록, trough 농도 2mg/L 초과할 경우, 최근 AG투약력이 있을 경우 ③예방 및 중재 가. 고위험 환자에서 AG 사용 지양 나. 가능한 경우 충분히 hydration 유지 다. 최종 축적 농도 2mg/L 초과할 경우, 최근 AG투약력이 있을 경우 ③예방 및 중재 가. 고위험 환자에서 AG 사용 지양 나. 가능한 경우 충분히 hydration 유지 다. 최종 축적 용량 제한 라. 신독성 약물 병용 지양 마. once-daily dosing 방법 고려 2) Cisplatin ①direct tubular toxin에 의한 신손상 ②위험요소: cisplatin 투여횟수, 고령, 탈수, 신독성 약물 병용, 알코올 남용 등 ③예방 및 중재 가. 신독성 약물 병용 지양 나. 사용 가능한 최소 용량 및 횟수로 투여 다. 고용량 cisplatin 투여시 24시간 내로 aggressive intravenous hydration시행: 1-4L 라. Amifostine : cisplatin-chelating agent 고려 마. 신독성 고위험 환자의 경우 다른 platinum analogs (e.g., carboplatin or oxalipaltin) 고려 신기능에 따른 약물 모니터링 agent 고려 마. 신독성 고위험 환자의 경우 다른 platinum analogs (e.g., carboplatin or oxalipaltin) 고려 신기능에 따른 약물 모니터링 및 중재 1 9 3) Amphotericin B ①direct proximal and distal tubular toxicity, arterial vasoconstriction ②위험요소: 기저 신부전, 고용량, 이뇨제 사용, volume depletion, 신독성 약물 병용시, 빠른 주입시 ③예방 및 중재 가. 신독성 약물 피하기 (특히 cyclosporine), 총 누적용량 제한 나. 투여전 hydration (0.9% sodium chloride 1L/day) 다. 고위험 환자에서 liposomal product 제형으로 투여 2. 기능적 신손상 (functional or hemodynamically mediated AKI) Afferent arteriole vasoconstriction or 로 투여 2. 기능적 신손상 (functional or hemodynamically mediated AKI) Afferent arteriole vasoconstriction or efferent arteriole vasodilation에 의한 intraglomerular pressure 감소에 의한 신손상 1) ACEI and ARBs ①efferent arteriole vasodilation ②위험 요소: bilateral renal artery stenosis, effective kidney flow 감소, 기저 신기능 저하, 볼륨 부족 상태 ③예방 및 중재 가. 저용량으로 시작하여 점진적으로 증량 나. tolerance 확립 후 long-acting agents로 변경 다. 입원환자: 매일 신기능, SCr 농도 모니터링 실시, 외래 환자: 주1회 모니터링 실시 라. 치료 시작시점에서는 가능할 경우 이뇨제 사용을 피한다. 마. NSAIDs 사용 지양 2) NSIAD 신기능, SCr 농도 모니터링 실시, 외래 환자: 주1회 모니터링 실시 라. 치료 시작시점에서는 가능할 경우 이뇨제 사용을 피한다. 마. NSAIDs 사용 지양 2) NSIADs ①vasodilatory prostaglandin은 afferent arteriolar dilation에 의하여 glomerular hydrostatic pressure 유지에 도움을 주게 된다. 그런데 신혈류량 감소시 NSAIDs 투여될 경우 prostaglandin의 생성 감소로 afferent vasoconstriction에 의해 glomerular blood flow 감소가 초래된다. 10 ②위험요소 : 기저신기능 저하, systemic lupus erythematosus, high plasma renin activity, 이뇨 제 사용, atherosclerotic disease, 고령 ③예방 및 중재 가. 가능할 경우NSAIDs 외 다른 계열 약제 투여 고려 나. NSAID-유발 급성 vity, 이뇨 제 사용, atherosclerotic disease, 고령 ③예방 및 중재 가. 가능할 경우NSAIDs 외 다른 계열 약제 투여 고려 나. NSAID-유발 급성신손상이 의심될 경우 약물을 중단하고 보조적 요법(supportive care)을 실시한다 다. renin-angiotensin-aldosterone system 에 영향을 끼치는 약물을 병용하지 않는다 라. 보통 회복 속도는 빠르다 3) Cyclosporine and tacrolimus ①용량-관련 혈역학적 메커니즘에 의한 신기능 저하 초래된다. 또한 용량 무관하게Calcineurin inhibitors는 chronic interstitial nephritis를 일으킬 수 있다. ②위험요소 : 고령, 초기 고용량 사용, kidney graft rejection, 저혈압, 감염, 신독성 약물 병용 ③예방 및 중재 가. 혈액내 cyclosporine, tacrolimus 농도를 면밀히 모니터링 한다 나. 신 ey graft rejection, 저혈압, 감염, 신독성 약물 병용 ③예방 및 중재 가. 혈액내 cyclosporine, tacrolimus 농도를 면밀히 모니터링 한다 나. 신장 독성이 없는 면역억제제(e.g., steroids, mycophenolate mofetil)과 병용하면서 저용량 사용 3. Tubulointerstitial disease 1) acute allergic interstitial nephritis ①AKI 3% 차지: 신장의 간질에 영향을 미치는 알레르기 과민 반응 ②β-lactams, NSAIDs 원인 약제 2) Chronic interstitial nephritis ①급격히 진행하기도 하며 비가역적이다. ②Lithium: 장기간 사용(10년 이상) 후 항이뇨 호르몬에 대한 반응으로 지속 시간과 관련된 독성으로 나타난다. ③cyclosprine, tacrolimus: hemodynamically mediated toxicity 보다 6-12개월 반응으로 지속 시간과 관련된 독성으로 나타난다. ③cyclosprine, tacrolimus: hemodynamically mediated toxicity 보다 6-12개월 후 나타나는 부작용 11 1. 신독성을 예방하기 위해 약물투여시 용량 조절이 필요하다. 약물 용량 조절은 신대체 요법 시 행 여부에 따라 달라질 수 있으며 신대체 요법의 종류에 따라서도 조절되는 용량이 다를 수 있 다. 약물 용량 조절시 e GFR 이나 e CrCl 을 사용하도록 권고된다.* 1) 2. 약물 용량 설정시 고려할 약동학적 원칙 1) 흡수, 분포, 대사, 배설에 영향을 줄 수 있는 인자를 고려한다. 2) 일반적인 권고사항 ①환자력과임상 상태 파악 및 현재의 검사 수치 고려 ②적응증을 확인한다 ③CrCl을 계산한다(Jelliffe or Brater equation in AKI; Cockcroft-Gault or MDRD study equation in stable kidney function elliffe or Brater equation in AKI; Cockcroft-Gault or MDRD study equation in stable kidney function) ④약물 용량 조절이 필요한 약물을 확인한다 (테이블 참고) ⑤환자 개별 맞춤으로 용량을 조절한다 ⑥근거에 기반한 약물 용량 설정하며, 문헌을 통해 근거를 확인한다 ⑦환자 상태 (신기능, 임상 지표 등) 및 약물의 농도 (필요한 경우)를 모니터한다 ⑧환자 상태에 따라 용량을 재검토 한다 1) Thenationalkidneydiseaseeducationprogramofthenationalinstitutesofhealth/nationalinstituteof diabetesanddigestivekidneydisease 신기능에 따른 약물 모니터링 및 중재 2 12 Drug class Agents requiring dose adjustments Antibiotics 대부분 eydisease 신기능에 따른 약물 모니터링 및 중재 2 12 Drug class Agents requiring dose adjustments Antibiotics 대부분 항생제는 신장으로 배설될 경우 약물 조절이 필요(예외: ceftriaxone, clindamycin, linezolid, metronidazole, macrolides, naficillin) Anticoagulants Enoxaparin, fondaparinux, apixaban, rivaroxaban, edoxaban, dabigatran Cardiac medications Atenolol, ACEI, digoxin, nadolol, sotalol. Crcl < 30 mL/min/1.73m2 일 경우 potassium-sparing diuretics 사용을 피한다 Lipid-lowering therapy Fenofibrate, statins (특히 rosuvastatin) Narcotics sparing diuretics 사용을 피한다 Lipid-lowering therapy Fenofibrate, statins (특히 rosuvastatin) Narcotics Codeine, meperidine, morphine 투여 시 주의 Antiphsychotics and antiepileptic agents Chloral hydrate, gabapentin, lacosamide, levetiracetam, lithium, paroxetine, primidone, topiramate, trazodone, vigabatrin Hypoglycemia agents Acarbose, dapagliflozin, exenatide, glyburide, glipizide, insulins, liraglutide, metformin, saxagliptin, sitagliptin Antiretrovirals Individualize therapy: monitor CD4+ raglutide, metformin, saxagliptin, sitagliptin Antiretrovirals Individualize therapy: monitor CD4+ counts viral load, and adverse effects (용량 조절이 필요한 약제 : lamivudine, adefovir, emtricitabine, didanosine, stavudine, tenofovir, zidovudine) 표 4. 신기능 저하시 용량 조절을 고려할 약물의 예시 3) 약물 용량 중재 방법 약물 설정 기본 ①약물의 적응증을 확인한다 ②Crcl 기준으로 용량 조절 하는 약제를 파악한다 ③용량 감소하는 경우, 투여시간 간격을 늘이는 경우 등에 대해 문헌을 참고하고 확인하도록 한다 1. 항생제 1) Meropenem 1g q 8h (Crcl > 50 mL/min) → meropenem 0.5g q12h (Crcl 20 ml/min)) 2) ciprofloxac 항생제 1) Meropenem 1g q 8h (Crcl > 50 mL/min) → meropenem 0.5g q12h (Crcl 20 ml/min)) 2) ciprofloxacin 400 mg IV q 8h (Crcl 50 ­ 130 ml/min) → 400 mg q q12~ 24h (Crcl < 30 ml/min) , ciprofloxacin 500mg PO q12h (Crcl 50 ­ 130 ml/min) → 500mg PO q24h (Crcl < 30 ml/min) 13 약사 Point Ÿ급성 신손상, 만성 신손상에 대해 이해한다 Ÿ신기능을 평가하고 신기능을 계산할 수 있다 Ÿ신기능에 따른 용량 조절약물에 대해 적응증, 신기능 약물 용량, 부작용 등 모니터링할 수 있다 Ÿ약물농도를 확인할 수 있는 약물은 약물 농도를 확인하도록 한다 Ÿ근거기반한 약처방을 확인하고 중재할 수 있다 2. 항응고제 1) enoxaparin 40mg q24h (DVT 예방) (Crcl 수 있는 약물은 약물 농도를 확인하도록 한다 Ÿ근거기반한 약처방을 확인하고 중재할 수 있다 2. 항응고제 1) enoxaparin 40mg q24h (DVT 예방) (Crcl > 50 ml/min ) → enoxaparin 30mg q24h (Crcl < 30 ml/min ) 2) apixaban 5mg q12h (nonvalvular atrial fibrillation) → age ≥ 80 years and body weight ≤ 60kg 일 경우 또는 Scr ≥ 1.5 mg/dL and either age ≥ 80 years or body weight ≤ 60kg 일 경우 2.5mg q12h로 감량 3) rivaroxaban 20mg q24h (Crcl > 50 mL/min) → rivaroxaban 15mg q24h (Crcl 15~50 mL/min) 3. 혈당 강하제 1) metformin: GFR 30 ~45 mL/min/1.73m2 : 처음 시작은 권고 aroxaban 15mg q24h (Crcl 15~50 mL/min) 3. 혈당 강하제 1) metformin: GFR 30 ~45 mL/min/1.73m2 : 처음 시작은 권고되지 않음, 투여중 신기능 저하시 감량된 용량을 최대 500mg q12h 로 유지후 신기능 모니터링 권고됨. Lactic acidosis 위험 증가 주 의 2) dapagliflozin: 5mg q24 h (e GFR ≥ 45 mL/min/1.73 m2), e GFR < 25 mL/min/1.73 m2 : 투여 권고되지 않음 4. 기타 1) famotidine 20mg q12h ( Crcl ≥ 60 mL/min) → famotidine 20mg q24h or 40mg q 48h (Crcl 30 ­ 60 mL/min) 2) PPI : 용량 감량 필요하지 않음 14 1.Hug BL, Witkowski DJ, Sox CM et al. Occurrence of adverse, often preventabl PI : 용량 감량 필요하지 않음 14 1.Hug BL, Witkowski DJ, Sox CM et al. Occurrence of adverse, often preventable, events in com munity hospitals involving nephrotoxic drugs or those excreted by the kidney. Kidney Int. 2009; 76(11):1192-8. 2.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) acute kidney injury work group (2012) KD IGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int 2012;2(Suppl):1-138 3.Kellum JA, Bellomo R, Ronco C. Classification of acute kidney injury using RIFLE: What’s l):1-138 3.Kellum JA, Bellomo R, Ronco C. Classification of acute kidney injury using RIFLE: What’s the pu rpose? Crit Care Med 2007;35;1983-1984. 4.Bellomo R, Ronco C. Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P: Acute dialysis quality initiative workgroup. Acute renal failure-definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology ne eds: the Second international consensus conference of the acute dialysis quality initiative (ADQI) grou p. Crit Care 2004:8:R204-R212. 5.Palev ference of the acute dialysis quality initiative (ADQI) grou p. Crit Care 2004:8:R204-R212. 5.Palevksy PM, Liu KD, Brophy PD et al. KDOQI U.S. commentary on the 2012 KDIGO clinical pr actice guidelines for acute kidney injury. Am J Kidney Dis. 2013;61:649-72. 6.Nolin TD, Perazell MA. Drug-induced kidney disease. In: DiPiro JT, Yee GC, Posey L, et al., eds. Pharmacotherpy: A pathophysiologic approach, 11th ed. New York: McGraw-Hill, 2020:697-714. 7.일차 의료용 근거기반 만성콩팥병 권고 요약 정보, 2022년 2월 28일 발행. 대 oach, 11th ed. New York: McGraw-Hill, 2020:697-714. 7.일차 의료용 근거기반 만성콩팥병 권고 요약 정보, 2022년 2월 28일 발행. 대한의학회 질병관리청 참고문헌 본 문서의 내용은 집필자의 개인적인 의견으로 (재)약학정보원의 공식적인 견해와는 무관함을 알려드립니다. 본 문서는 학술적인 목적으로 제작되었으며, 문서 내용의 도용·상업적 이용은 원칙적으로 금지하고 있습니다(마케팅 목적 활용 금지, 내용 변경 금지, 출처 표시). === [Visual Analysis: AI Vision 추출 내용] === [Page Image Analysis]: 이 문서 페이지에는 **표**가 하나 있습니다. **표 1. 알부민뇨 및 단백뇨의 범주** 이 표는 신장 기능 평가를 위한 알부민뇨(Albuminuria) 및 단백뇨(Proteinuria) 검사 결과의 범주를 정상·경도 증가, 중증도 증가, 고도 증가의 세 가지 단계로 분류하여 보여줍니다. 각 위한 알부민뇨(Albuminuria) 및 단백뇨(Proteinuria) 검사 결과의 범주를 정상·경도 증가, 중증도 증가, 고도 증가의 세 가지 단계로 분류하여 보여줍니다. 각 검사 항목별 수치와 그 의미는 다음과 같습니다. 1. **ACR (알부민/크레아티닌 비) (mg/g):** * **정상·경도 증가:** 30 mg/g 미만일 경우, 알부민뇨가 없거나 경미하게 증가한 상태를 나타냅니다. * **중증도 증가:** 30 mg/g 이상 300 mg/g 이하일 경우, 중등도의 알부민뇨 증가를 의미합니다. * **고도 증가:** 300 mg/g 초과일 경우, 고도의 알부민뇨 증가를 의미하며, 이는 신장 손상의 심각한 지표일 수 있습니다. 2. **PCR (단백/크레아티닌 비) (mg/g):** * **정상·경도 증가:** 150 mg/g 미만일 경우, 단백뇨가 없거나 경미하게 증가한 상태를 나타냅니다. * **중증도 증가:* 비) (mg/g):** * **정상·경도 증가:** 150 mg/g 미만일 경우, 단백뇨가 없거나 경미하게 증가한 상태를 나타냅니다. * **중증도 증가:** 150 mg/g 이상 500 mg/g 이하일 경우, 중등도의 단백뇨 증가를 의미합니다. * **고도 증가:** 500 mg/g 초과일 경우, 고도의 단백뇨 증가를 의미하며, 이는 신장 손상의 심각한 지표일 수 있습니다. 3. **요 시험지봉 검사 (dipstick test):** * **정상·경도 증가:** 음성(negative)부터 약양성(trace, ±)까지의 결과는 단백뇨가 없거나 경미하게 증가한 상태를 시사합니다. * **중증도 증가:** 약양성(trace, ±) 결과는 중등도의 단백뇨 증가를 나타낼 수 있습니다. 이 경우, 정량적인 ACR 또는 PCR 검사를 통해 정확한 정도를 파악하는 것이 중요합니다. * **고도 증가:** 1+ 초과의 결과는 고 증가를 나타낼 수 있습니다. 이 경우, 정량적인 ACR 또는 PCR 검사를 통해 정확한 정도를 파악하는 것이 중요합니다. * **고도 증가:** 1+ 초과의 결과는 고도의 단백뇨 증가를 의미하며, 이는 상당한 신장 손상을 시사합니다. 이 표는 신장 질환의 진단과 관리에 있어 알부민뇨 및 단백뇨의 정도를 평가하는 데 사용되는 주요 검사 방법들의 기준을 제시하고 있습니다. [Page Image Analysis]: 이 문서 페이지에는 **표(Table)**가 하나 있습니다. 이 표는 '표 2. 만성신장질환자에서 투여 시 주의를 요하는 대표적인 신장 독성 약제'라는 제목으로, 만성 신장 질환 환자에게 투여할 때 신장 독성 때문에 특별한 주의가 필요한 약제들을 분류하고 구체적인 약제들을 제시하고 있습니다. 표의 내용은 다음과 같습니다. * **진통해열제:** NSAIDs와 고용량의 아스피린이 포함됩니다. 이들은 통증 완화 및 해열에 사용되지만, 신장 기능이 저하된 환자에 다. 표의 내용은 다음과 같습니다. * **진통해열제:** NSAIDs와 고용량의 아스피린이 포함됩니다. 이들은 통증 완화 및 해열에 사용되지만, 신장 기능이 저하된 환자에게는 신장 독성을 유발할 수 있어 주의가 필요합니다. * **항생제:** 아미노글리코사이드(Aminoglycosides), 암포테리신 B(amphotericin B), 세팔로스포린(cephalosporins), 페니실린(penicillins), 베타-락타마제 억제제(beta-lactamase inhibitors), 퀴놀론(quinolones), 리팜핀(rifampin), 설폰아미드(sulfoneamides), 반코마이신(vancomycin) 등이 제시되어 있습니다. 다양한 종류의 항생제들이 신장 기능에 영향을 줄 수 있음을 보여줍니다. * **항바이러스제:** 아시클로버(Acyclovir), 아데포비르(adefovir), 간시클로비르(ganciclovir), 아타자나비르(atatazanavir), 인 줍니다. * **항바이러스제:** 아시클로버(Acyclovir), 아데포비르(adefovir), 간시클로비르(ganciclovir), 아타자나비르(atatazanavir), 인디나비르(indinavir), 테노포비르(tenofovir)가 포함됩니다. 바이러스 감염 치료에 사용되지만, 신장 독성 가능성이 있어 주의가 요구됩니다. * **비스포스포네이트(Bisphosphonates):** 파미드로네이트(Pamidronate), 졸레드로닉산(zoledronic acid)이 있습니다. 주로 골다공증 치료에 사용되는 약물입니다. * **칼시뉴린 억제제(Calcineurin 억제제):** 사이클로스포린(Cyclosporine), 타크로리무스(tacrolimus)가 여기에 해당합니다. 주로 장기이식 후 면역 억제제로 사용됩니다. * **항암제:** 알킬화제(Alkylating agents), 시스플라틴(cisplatin), 메토트렉세이트(methotrexate), 미토마이신(mit 억제제로 사용됩니다. * **항암제:** 알킬화제(Alkylating agents), 시스플라틴(cisplatin), 메토트렉세이트(methotrexate), 미토마이신(mitomycin), 인터페론-알파(interferon-alpha), 프로테아좀 억제제(proteasome inhibitors), 혈관내피성장인자(VEGF) 억제제, 면역관문억제제(checkpoint inhibitors) 등이 언급되어 있습니다. 여러 종류의 항암제들이 신장 독성을 가질 수 있음을 나타냅니다. * **CT 및 혈관촬영 시 사용되는 요오드화 조영제:** CT 조영제(iodine contrast agent)가 유일하게 제시되어 있습니다. 영상 검사에 필수적이지만, 신장 기능이 좋지 않은 환자에게는 급성 신손상을 유발할 위험이 있어 주의해야 합니다. * **이뇨제:** 루프 이뇨제(Loop diuretic), 티아지드(thiazides), 트리아므테렌(triamterene)이 포함됩니다. 체내 험이 있어 주의해야 합니다. * **이뇨제:** 루프 이뇨제(Loop diuretic), 티아지드(thiazides), 트리아므테렌(triamterene)이 포함됩니다. 체내 수분 조절에 사용되지만, 신장 기능에 영향을 줄 수 있습니다. * **양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitor):** 덱스란소프라졸(Dexlansoprazole), 에스오메프라졸(esomeprazole), 란소프라졸(lansoprazole), 오메프라졸(omeprazole), 판토프라졸(pantoprazole), 라베프라졸(rabeprazole) 등 위산 분비 억제제가 포함됩니다. * **기타:** 알로푸리놀(Allopurinol)과 리튬(lithium)이 이 범주에 속합니다. 알로푸리놀은 통풍 치료에, 리튬은 기분 안정제 등으로 사용됩니다. 이 표의 내용은 만성 신장 질환 환자를 진료하는 의료진이 약물 선택 및 투여 시 신장 기능에 미칠 수 있는 영향을 고려하여 안전한 치료를 제 튬은 기분 안정제 등으로 사용됩니다. 이 표의 내용은 만성 신장 질환 환자를 진료하는 의료진이 약물 선택 및 투여 시 신장 기능에 미칠 수 있는 영향을 고려하여 안전한 치료를 제공하기 위한 중요한 지침으로 활용될 수 있습니다. (출처: 일차 의료용 근거기반 만성콩팥병 권고 요약 정보. 2022년 2월 28일 발행. 대한의학회 질병관리청) -------------------------------------------------------------------------------- [File 2] Filename: 신장병의 모든 것(1).pdf (Uploaded: 2025-12-19T04:27:40.313Z) -------------------------------------------------------------------------------- 저자김성철 영남대학교임상약학대학원겸임교수 약학정보원학술자문위원 정상신장의해부학적위치및구조 고 염증이~~ 만성신장병은 한국 국내 35세 이상 성인 7명 중 1명이 앓을 정도로 흔하나(대한신장학회자료), 치료를 제대로 받거나 병에 대해 정확히 아는 환자가 적은 대표적인 질환이다. 한국 국내 여러 조사 결과를 종합 하면 이 병을 앓는 환자 중 병을 제대로 아는 사람은 1.3~6.3%에 불과했다고 밝혀졌다. 이는 당뇨병, 고혈압 환자의 병 인지도(각각 69%, 45%) 보다 크게 낮다. 본호에서는 신장과 신장병에 대하여 알아본다. 개요 유전성, 후 신장의 기능, 신장병의 종류, 만성신장염, 혈당조절과 신장의 역할, 비타민D 키워드 서론 신장병의모든것(1) 1. 신장의 위치 및 구조 신장은 좌, 우에 하나씩 두 개(각각 약 100~130g 정도)가 있으며 피질과 수질로 구성되어있고, 등쪽 갈비 뼈의 가장 밑부분에 싸여서 척추의 양 옆 1. 신장의 위치 및 구조 신장은 좌, 우에 하나씩 두 개(각각 약 100~130g 정도)가 있으며 피질과 수질로 구성되어있고, 등쪽 갈비 뼈의 가장 밑부분에 싸여서 척추의 양 옆으로 위치한다. 자주색의 신장(콩팥)은 이름이 알려 주는 대로 강낭콩 모양을 하고 있으며, 크기는 자기 주먹만 하다. 신장의 기본 단위는 신원(nephron)이라하며, 한 쪽 신장에 약 100만개의 네프론이 들어있으며, 네프론은 사구체와 보먼주머니로 구성된 신소체로 되어있다. 세뇨관(근위 세뇨관, 헨레고리, 원위세뇨관, 집합관)으로 구성되어 있다. 신장의 기본적으로 하는 일은 소변을 만드는 것이다. 소변에는 우리 몸에 필요하지 않는 물과 노폐물로 이루어져 있다. 소변은 양쪽 신장에서 만들어져서 빨대와 같이 생긴 요관을 따라 방광으로 내려간다. 방광은 소변을 저장하고 있다가, 어느 양 이상이 되면(대개 300-500cc) 변을 하고 싶은 느낌을 자극하고 배뇨를 하게 된다. 2. 신장의 기능 각 신장은 광으로 내려간다. 방광은 소변을 저장하고 있다가, 어느 양 이상이 되면(대개 300-500cc) 변을 하고 싶은 느낌을 자극하고 배뇨를 하게 된다. 2. 신장의 기능 각 신장은 약 100만 개의 신원(nephron)이라는 기본구조로 이루어지며 하나의 신원은 사구체라고 불리는 미세한 모세혈관 덩어리와 신세뇨관으로 구성이 되어 여과와 흡수의 기능을 한다. 혈액이 흘러 사구체로 들어 가게 되면 여과가 되고 이 여과된 수액은 세뇨관을 통하여, 여기서 여러 화학물질들과 수분이 체내의 필요 에 의해 첨가되거나 제거된 후 소변으로 배설되는 것이다. 이렇게 하여 신장은 24시간 잠시도 쉬지 않고 하루에만도 약 200리터의 수분을 거른다. 이 양을 ‘사구체 여과율(GFR : Glomerular Filteration Rate)’이라고 하며, 신장 기능의 척도가 된다. 걸러진 원뇨는 세뇨관을 따라 흐르면서, 99% 이상의 수분과 소금이 다시 흡수되고, 평균 약 2 리터 정도가 소변으로 배설된 Rate)’이라고 하며, 신장 기능의 척도가 된다. 걸러진 원뇨는 세뇨관을 따라 흐르면서, 99% 이상의 수분과 소금이 다시 흡수되고, 평균 약 2 리터 정도가 소변으로 배설된다. 신장의 무게는 양쪽을 합하여 300g으로 작은 장기이지만, 신장으로 가는 혈액의 양은 1분에 약 1리터로 심장에서 나오는 혈액의 20-25%로 대단히 많다. 신장의 주요 기능 · 노폐물 (요소, 요산, 크레아티닌 등)을 소변으로 내보낸다. · 독성 물질이나 약물, 그리고 대사산물의 독을 없앤 뒤 내보낸다. · 몸 속의 물(체액)의 양과 이온 농도를 적절하게 조절한다. 이런 균형이 깨지면 고혈압이 생기고, 심하면 몸이 붓고 심장, 근육, 뼈, 신경 등의 기능에 이상을 초래한다. · 적혈구를 만드는데 관여한다. 즉, 조혈 기능은 가진 호르몬을 만든다. · 뼈를 튼튼하게 유지하는 데 필요한 비타민D 등을 활성화 시킨다. · 인슐린, 글루카곤, 부갑상선 호르몬, 칼시토닌 등 여러 호르몬을 분해하거나 대사시 은 가진 호르몬을 만든다. · 뼈를 튼튼하게 유지하는 데 필요한 비타민D 등을 활성화 시킨다. · 인슐린, 글루카곤, 부갑상선 호르몬, 칼시토닌 등 여러 호르몬을 분해하거나 대사시킨다. 신장이 정상적인 포도당 항상성(glucose homeostasis)에 미치는 영향 신장은 세 가지의 각기 다른 방식으로 혈액 속 포도당 농도를 일정하게 유지하는 데 기여하게 된다. 그 신장병의모든것(1) 2/10 세 가지 기전은 포도당을 생합성하여 혈액 속으로 내 보내고(gluconeogenesis), 혈액 속 포도당을 신장에서 에너지로 이용(glucose utilization)하며, 사구체에서 여과된 포도당을 재흡수(glucose reabsorption) 하는 것이다. 1) 신장의 포도당 생성(renal gluconeogenesis) 약 14-16시간 동안 공복 상태가 지속되면 인체에서 필요한 포도당 양의 절반은 간에서 glycogen을 분해 해서 생성되고 나머지 반은 간과 신장에서 새로운 neogenesis) 약 14-16시간 동안 공복 상태가 지속되면 인체에서 필요한 포도당 양의 절반은 간에서 glycogen을 분해 해서 생성되고 나머지 반은 간과 신장에서 새로운 포도당 생성 즉 gluconeogenesis를 통해 충당된다. 식사 후에는 우리 몸에서 새롭게 생성하는 포도당의 양은 급격하게 줄어들게 되어 간에서 혈액 속으로 유리되는 포도당은 거의 없게 된다. 그러나 신장에서는 식후에 오히려 포도당 신생작용이 2배로 증가하게 되는데 이 것은 아마도 간에서 글리코겐 저장을 효과적으로 하게 하기 위함일 것으로 설명되고 있다. 호르몬의 영향을 살펴보면 인슐린은 간과 신장 모두에서 포도당 생성을 억제시키지만 글루카곤은 간에서만 포도당 유리를 증가 시킨다. 카테콜아민이 신장의 포도당 생성에 직접적인 역할을 하고 코티졸, 성장호르몬과 갑상선호르몬이 신장 포도당 생성에 미치는 영향은 사람에게서는 아직 확실하지 않다. 2) 신장의 포도당 이용(renal glucose util 인 역할을 하고 코티졸, 성장호르몬과 갑상선호르몬이 신장 포도당 생성에 미치는 영향은 사람에게서는 아직 확실하지 않다. 2) 신장의 포도당 이용(renal glucose utilization) 공복 상태에서 신장은 우리 몸의 포도당 중 대략 10%를 사용하게 된다. 식후에는 그 이용률이 3배로 증가 하게 되는데 전체적으로는 포도당 이용에 있어서 신장의 역할은 그리 크지 않습니다. 3) 신장의 포도당 재흡수(renal glucose reabsorption) 정상적으로 신장에서는 하루에 약 180 g 정도의 포도당이 사구체를 통해 여과된다. 정상인에서는 여과된 거의 모든 포도당이 재흡수되어 소변에서는 포도당이 검출되지 않는다. 포도당항상성에서는 재흡수에 관여하는 신장의 이 기능이 가장 중요하다. 재흡수는 근위세뇨관에 있는 sodium-glucose co-transporters(SGLT1과 SGLT2)가 주로 담당한다. SGLT는 여섯 종류가 현재까지 알려져 있고 여러 가지 장기에 근위세뇨관에 있는 sodium-glucose co-transporters(SGLT1과 SGLT2)가 주로 담당한다. SGLT는 여섯 종류가 현재까지 알려져 있고 여러 가지 장기에 분포하고 있지만 아직 그 기능은 다 알려지지는 않았다. 근위 세뇨관에서의 포도당 흡수는 신장에만 주로 발현되는 SGLT2가 90%를 담당하고 장관과 신장에 같이 발현되는 SGLT1이 10%를 담당한다고 알려져 있다. SGLT2나 SGLT1을 통해 재흡수된 포도당은 basolateral membrane에 있는 glucose transporters(GLUTs)를 통해 혈액 속으로 이동된다. 사구체를 통해 여과되는 포도당은 혈액 속 포도당 농도에 비례하여 늘어난다. 여과된 포도당의 재흡수는 정상인의 경우 혈액 속 포도당 농도가 약 200 mg/dL가 될 때까지 늘어나다가 그 이상이 되면 재흡수는 감소 하고 소변에서 포도당이 검출되기 시작한다. 신장병의모든것(1) 3/10 신장병의종류 기간에 따라 약 200 mg/dL가 될 때까지 늘어나다가 그 이상이 되면 재흡수는 감소 하고 소변에서 포도당이 검출되기 시작한다. 신장병의모든것(1) 3/10 신장병의종류 기간에 따라 급성 신부전과 만성 신부전으로 대별되며, 급성 신부전은 신장의 기능이 일시적으로 급격히 나빠지는 것을 말하며 다시 정상으로 돌아올 가능성이 있으나 만성 신부전은 신장이 서서히 나빠지면서 신장 기능을 거의 상실하게 되고 결국 투석치료를 받게 되는 상태에 이르게 된다. 급성 신부전에서 만성 신부전으로 진행할 수 있으므로 급성 신부전이라고 전부 치료 이후에 정상 신장으로 돌아오지는 않는다. 신장이 나빠지는 가장 많은 원인은 당뇨에 의한 합병증, 고혈압 그리고 만성 사구체 신염 에 의한 것이 가장 많다. 1. 급성 신부전, 급성 진행성 신부전 이것은 신장의 기능이 수일 혹은 수주 내에 급격히 나빠지는 것으로 흔한 원인으로는 감염에 의한 경우 탈수 또는 저혈압 등으로 인해 신장으로 가는 혈류량이 감소되어 일어 성 신부전 이것은 신장의 기능이 수일 혹은 수주 내에 급격히 나빠지는 것으로 흔한 원인으로는 감염에 의한 경우 탈수 또는 저혈압 등으로 인해 신장으로 가는 혈류량이 감소되어 일어나는 경우, 신장이 독성물질이나 약물 등으로 파괴되어 생기는 경우, 소변이 체외로 배출되는 통로가 막혀서 생기는 경우 등이 있다. 증상으로는 모두 핍뇨(乏尿), 무뇨(無尿) 등을 동반할 수 있으며, 체내의 노폐물이 많이 쌓이고 전해질의 이상, 산-염기 불균형을 초래한다. 적절한 치료를 해서 원인을 제거해 주면 많은 경우에서 원래의 신기능을 회복할 수 있다. 검사상 소변에 혈뇨, 단백뇨, 농뇨 등이 나오며 핍뇨, 무뇨 및 전신부종과 고혈압 등이 동반될 수 있다. 2. 급성 신장염 이것은 사구체와 세뇨관에 급성염증이 일어나는 것이다. 신장은 몸을 구성하는 다른 기관에 비해 크기는 작으나 심박출량의 25%에 해당하는 혈류가 흐르며 구조상 사구체에서 혈액을 거르는 체의 역할을 하므로 혈액 내의 각종 면역물 다. 신장은 몸을 구성하는 다른 기관에 비해 크기는 작으나 심박출량의 25%에 해당하는 혈류가 흐르며 구조상 사구체에서 혈액을 거르는 체의 역할을 하므로 혈액 내의 각종 면역물질이나 항원이 붙게 되고 이로 인한 면역반응이 활발하기가 쉽다. 병변이 생기면 사구 체에서 혈액 여과속도가 감소하게 되고 체내에 수분이 축척 되어 부종과 고혈압이 생길 수 있다. 소변검사 상 혈뇨와 단백뇨, 세뇨관을 덮고 있는 세포 등이 많이 보이게 되며 혈액검사 상에도 각종 면 역계와 보체의 활성화, 자가항체들이 발견된다. 원인으로는 급성 감염, 종양, 자가 면역질환 등이 있다. 3. 당뇨병성 신부전 당뇨에 의한 만성 신부전은 당뇨를 진단 받은 후 10~15년 정도 지나게 되면 신장기능이 나빠지게 되고 신장기능이 계속 감소하게 되면 말기 신부전으로 이행되어 투석치료를 받게 된다. 4. 사구체 신염 사구체 신염은 신장의 여과 부위인 사구체에 염증반응이 생겨 발생하는 신질환을 총칭하는 말로 줄여서 신장염 되면 말기 신부전으로 이행되어 투석치료를 받게 된다. 4. 사구체 신염 사구체 신염은 신장의 여과 부위인 사구체에 염증반응이 생겨 발생하는 신질환을 총칭하는 말로 줄여서 신장염 혹은 신염이라 불리기도 한다. 사구체 신염에는 급성으로 진행되는 것과 만성으로 서서히 심해지는 것이 있고, 급성 진행성 사구체 신염 신장병의모든것(1) 4/10 이라는 특이한 유형도 있다. 어린이들의 신장병에는 급성 사구체 신염이 많고, 만성 사구체 신염은 드문 것으로 알려져 있다. 늦은 가을부터 이른 봄에 걸쳐 많이 발생되는 질병으로 감기나 편도염 다음에 발병하는 경우가 많다. 만성 사구체 신염은 1년 이상 장기간 진행되어 나타나는 것을 말하며 신조직의 점진적인 손상이 진행되어 만성 신부전이 초래되는데 만성 신부전의 가장 흔한 원인 중 하나이다. 만성 사구체 신염의 원인으로 급성 사구체 신염이 수년 후에 만성 사구체 신염으로 발현될 수도 있고, 치료에 반응하지 않는 신증후군에서 신 손상이 가장 흔한 원인 중 하나이다. 만성 사구체 신염의 원인으로 급성 사구체 신염이 수년 후에 만성 사구체 신염으로 발현될 수도 있고, 치료에 반응하지 않는 신증후군에서 신 손상이 진행되어 발생될 수 있으며, 미세 변화형을 제외한 각종 사 구체 질환이 만성 사구체 신염의 원인이 될 수 있다. 만성 사구체 신염의 초기에는 혈뇨, 농뇨, 단백뇨 등의 소변 검사상의 이상만 보이다가, 신기능이 감소함 에 따라 부종과 고혈압이 발생하게 된다. 5. 만성 신부전 만성 신부전은 어떤 원인에서든지 지속적이고 불가역적으로 신원(腎元)이 기능이 파괴되는 것이다. 신장염이나 당뇨, 고혈압이 흔한 원인이며 신장의 전반적인 기능이 감소하므로 체내에 쌓이는 노폐물로 인한 각종 증세(무력감, 오심, 구토) 및 몸의 전해질 불균형, 빈혈, 뼈의 약화, 고혈압, 전신 부종 등을 동반할 수 있다. 만성 신부전이 더욱 진행하여 신장의 기능이 90%까지 파괴되면 말기 신부전이라고 하며, 이때에는 신장의 기능을 대신 혈, 뼈의 약화, 고혈압, 전신 부종 등을 동반할 수 있다. 만성 신부전이 더욱 진행하여 신장의 기능이 90%까지 파괴되면 말기 신부전이라고 하며, 이때에는 신장의 기능을 대신해 줄 수 있는 ‘투석’이라는 치료를 시행하거나 신장이식을 받게 된다. 6. 신증후군 신증후군이란 심한 단백뇨의 지속적인 배설, 저알부민혈증, 고지혈증, 전신부종 등의 4대 증상 및 증후가 복합된 증후군을 말한다. 흔히 포말뇨와 전신부종을 동반하며 혈뇨는 드물게 동반된다. 많은 경우에는 신증 후군과 사구체 신염을 명확하게 구별하기 어려우나 상기와 같은 증후군을 나타낼 때 일괄적으로 신증후군이라 부른다. 주요 원인으로는 당뇨, 신장염, 악성종양 등이 있다. 7. 신우신염 급성 신우신염은 신장의 세균감염으로 인하여 발생한 요로 감염증이다. 요로 감염증은 인체 내의 감염 중 에서 그 빈도가 호흡기 감염 다음으로 많은 것으로 보고되고 있고, 근래에 항생제의 오ᆞ남용으로 각종 항 생제의 내성균 빈도의 증가와 인체 증이다. 요로 감염증은 인체 내의 감염 중 에서 그 빈도가 호흡기 감염 다음으로 많은 것으로 보고되고 있고, 근래에 항생제의 오ᆞ남용으로 각종 항 생제의 내성균 빈도의 증가와 인체 저항력의 감소 및 병원 감염의 증가로 이에 대한 적극적 예방과 치료가 요구되고 있다. 반복적인 신우신염은 신장 손상을 초래할 수 있으며 만성 신우신염이 지속되면 반흔조직으로 대치되므로 신단위가 감소되어 만성 신부전으로 진행할 수 있다. 신장병의모든것(1) 5/10 8. 다낭성 신증 다낭성 신질환은 신장을 침범하는 가장 흔한 낭성 유전질환이다. 신장에 다수의 물 주머니 모양의 낭종이 형성되어 신장기능이 감소되며, 많은 경우에서 가족력이 있다. 초기 증상은 소변을 농축시키는 능력이 감소되고 낭종이 커지면서 복통 및 옆구리 통증을 호소하게 된다. 급성 요통과 옆구리 통증은 낭 출혈, 감염, 낭 파열 등에 의해서도 생길 수 있다. 다낭성 신질환은 고혈압을 흔히 동반하며 결국에는 신부전으로 진행하 리 통증을 호소하게 된다. 급성 요통과 옆구리 통증은 낭 출혈, 감염, 낭 파열 등에 의해서도 생길 수 있다. 다낭성 신질환은 고혈압을 흔히 동반하며 결국에는 신부전으로 진행하게 된다. 다낭성 신질환은 신장 외에 간, 췌장, 비장 및 드물게 식도, 난소, 자궁, 폐, 뇌 등에도 낭이 생길 수 있 으나 대부분 증상이 없다. 간낭은 환자의 50%에서 생기는데 연령이 증가할수록 그 빈도가 증가하여 80세가 되면 75%에서 생기게 된다. 또한 중증 합병증으로 뇌동맥류를 동반할 수 있으며 출혈이 생기게 되면 사망률 이 높다. 다낭성 신질환에서 낭의 성장 및 형성을 방지하는 치료는 아직 없으며, 증상, 징후, 합병증에 대해 대증적 치료를 한다. 9. 무증상성 뇨이상 이것은 환자 자신이 특별히 경험하는 증세는 없으나 소변검사 상 혈뇨와 소량의 단백뇨, 농뇨 등을 동반 하는 경우를 말한다. 단독 혈뇨는 단백뇨, 농뇨없이 소변 내에 적혈구만 나오는 것으로 결석, 신장감염, 종양 또는 경미 없으나 소변검사 상 혈뇨와 소량의 단백뇨, 농뇨 등을 동반 하는 경우를 말한다. 단독 혈뇨는 단백뇨, 농뇨없이 소변 내에 적혈구만 나오는 것으로 결석, 신장감염, 종양 또는 경미한 신 염이 있을 때 관찰된다. 단독 단백뇨는 혈뇨나 농뇨없이 단백질만 검출되는 것으로 경미한 신장염, 중금속 중독이 원인이 되며 단 백뇨의 양이 증가하면 신증후군으로 될 수 있다. 농뇨의 가장 흔한 원인은 세균성 요로감염이며 그 외 임신, 약물(스테로이드), 전립선염, 신장결핵 등에서 는 보일 수 있다. 10. 요로감염 이것은 소변에서 세균이나 결핵, 곰팡이 등 감염을 일으킬 수 있는 균이 증명된 경우를 말한다. 배뇨통, 잔뇨감, 빈뇨 등이 흔히 동반되는 증상이다. 여성이 경우 요도의 길이가 굵고 짧기 때문에 또한 질이나 항문 근처의 세균으로 인해 요로감염이 남자 보다 훨씬 더 잘 발생한다. 가장 흔한 균은 대장균이다. 11. 신세뇨관 결핍 이는 신우를 구성하는 사구체와 세뇨관 중 세뇨관에 병변이 있는 근처의 세균으로 인해 요로감염이 남자 보다 훨씬 더 잘 발생한다. 가장 흔한 균은 대장균이다. 11. 신세뇨관 결핍 이는 신우를 구성하는 사구체와 세뇨관 중 세뇨관에 병변이 있는 경우로서 세뇨관은 소변을 농축하거나 희석하기도 하며, 소변 내로 각종 전해질을 배출하여 혈액 내에 항상 일정한 산도(酸度)와 전해질이 유지되 게 하는 역할을 한다. 그러므로 세뇨관 결핍 시에는 소변 장애로 인한 다뇨와 혈액 내의 전해질 및 산도의 장애 등이 생긴다. 신장병의모든것(1) 6/10 원인은 유전적인 것을 비롯해 세뇨관 기능에 영향을 주는 약물, 종양, 감염 등이 있다. 12. 고혈압성 신장병 고혈압은 신장병의 원인이 되기도 하는 동시에 신장병의 결과이기도 하다. 즉 고혈압이 오래되면 신장병 을 유발시키기도 하며, 또한 신장병이 있으면 고혈압을 발생시키기도 한다. 나이에 따라 차이는 있으나 대개 140/90mmHg 이상일 경우 고혈압이라고 하며, 혈압을 높으면 신장 내 에서 사구체가 손상되고 또한 신장병이 있으면 고혈압을 발생시키기도 한다. 나이에 따라 차이는 있으나 대개 140/90mmHg 이상일 경우 고혈압이라고 하며, 혈압을 높으면 신장 내 에서 사구체가 손상되고 경화가 오게 되는 악순환을 거듭하여 신기능의 감소를 초래한다. 한편, 신장으로 가 는 동맥의 수축으로 인해 신장 내에서는 혈압을 조절하는 ‘레닌’이라는 호르몬이 과잉생산 되어 고혈압을 유 발하게 되는데 이를 신혈관성 고혈압이라고 한다. 13. 신결석증 이것은 신장, 요로, 방광에 돌이 생기는 것으로 갑자기 한쪽 옆구리에 심한 동통과 사타구니 쪽으로 방사 (放射)되는 특징적인 통증이 있으며 혈뇨가 나올 수 있다. 요로결석은 간혹 저절로 소변을 통해 돌이 빠져 나올 수 있다. X-ray나 초음파 등에서 대부분 결석을 찾아낼 수 있으나 돌의 구성 성분에 따라서는 전혀 보이지 않을 때도 있다. 돌의 크기가 작을 경우에는 먼저 내과적인 치료를 시행해 보며, 제거되지 않는 돌은 반복적인 요로감염, 동통, 신기능 나 돌의 구성 성분에 따라서는 전혀 보이지 않을 때도 있다. 돌의 크기가 작을 경우에는 먼저 내과적인 치료를 시행해 보며, 제거되지 않는 돌은 반복적인 요로감염, 동통, 신기능장애의 원인이 되므로 수술이나 초음파 쇄석술로 제거할 수 있다. 14. 요도폐색 이것은 어떠한 이유에서든지 소변이 나오는 통로가 막혀서 소변 양의 갑작스러운 변화, 소변줄기의 약화, 옆구리 압통 등이 동반되는 것을 말한다. 폐색의 원인을 제거해 주지 않을 경우 요로의 확장이 일어나 신장이 손상되므로 검사를 통해 원인을 진단 후 즉각 치료해 주어야 한다. 소변 검사상 혈뇨, 농뇨 등이 나올 수 있으며 요도폐색의 원인으로는 종양, 요로협착, 요로결석, 전립선 비대 등이 있다. 유병률 미국 질병통제예방센터(CDC)에 의하면 미국 성인의 10%에서 3기 이상의 만성신부전이 있으며 2013년 통계로 2천만명의 환자들이 있다고 보고되어 있다. 한국의 대한신장학회에서 조사한 바로는 2005년 전국 39개 종합 성인의 10%에서 3기 이상의 만성신부전이 있으며 2013년 통계로 2천만명의 환자들이 있다고 보고되어 있다. 한국의 대한신장학회에서 조사한 바로는 2005년 전국 39개 종합병원 건강검진센터에서 건강검진을 받은 18세 이상 일반성인 32만 9천명을 분석한 결과 만성 신장병으로 진단된 경우가 전체 수진자의 7.7%에 달했다고 밝혀져 있다. 이 같은 수치는 당뇨병 유병률 (4.2%)과 빈혈 유병률 (3.5%)보다도 높은 빈도이다. 이 조사에서 3기 이상의 만성 신부전 환자가 18~24세 0.1%, 40~44세 신장병의모든것(1) 7/10 1.2%, 55~59세 2.4% 등으로 점진적인 증가세를 보이다가 60~64세에 접어들면서 13.7%로 급증했고 65~69세 17.8%, 70세 이상 22.6%로 증가하는 것으로 보고되어 있다. (자료:EBS) 만성신장병의 가장 큰 원인인 고혈압과 당뇨병 환자가 증가하면서 만성신장병 환자가 급격히 증가 하는 것으로 보이며, 20 %로 증가하는 것으로 보고되어 있다. (자료:EBS) 만성신장병의 가장 큰 원인인 고혈압과 당뇨병 환자가 증가하면서 만성신장병 환자가 급격히 증가 하는 것으로 보이며, 2010년 당시 통계로 “3명 중 1명이 신장기능이 망가져 치료가 쉽지 않은 3기 이후가 돼서야 발견된다는 점은 만성신장병의 조기 진단이 얼마나 중요한 지를 증명해 주는 것”이라고 지적했다.(연합뉴스 2007.02.27) 그리고 최근에 2013년 한국 건강보험심사평가원과 국민건강보험공단이 발표한 ‘2013년 건강보험 통계연보’ 에 따르면 단일 상병기준으로 가장 많은 진료비가 지출된 질병은 일차성 고혈압이고(2조 1639억원), 이에 이어 만성 신장질환이 1조 3419억원으로 두번째로 진료비가 많이 지출된 질병이다. 2006년부터 2010년까지의 통계자료에 의하면 65세 이상의 남성에서는 84.7%, 여성에서는 68.2%의 증가율을 보이며 질병의 심각성과 폭발적인 증가를 보여주고 있다. 여기 한국자료에서 2010년까지의 통계자료에 의하면 65세 이상의 남성에서는 84.7%, 여성에서는 68.2%의 증가율을 보이며 질병의 심각성과 폭발적인 증가를 보여주고 있다. 여기 한국자료에서 발표한 만성신부전증의 통계는 거의 말기신부전에 가까운 진단만 포함하였으므로 3기 이상의 신부전증은 매우 많을 것으로 예상된다. 진단 신기능검사는 혈액검사로 크리아티닌 수치와 GFR 수치를 말하게 되는데, 이것은 신장의 기능을 나타낸다. 혈액검사로 나온 남아있는 신장의 기능과 남아있는 신장의 세포 수를 비교해보면 초기나 중기의 신부전증이 얼마나 심각한지를 알 수 있다. 세포수가 50% 망가져도 혈액검사로 아는 신장기능은 90-100%를 나타내므 로, 혈액검사에서 신장의 기능이 50%라고 할 때는 신장에 남은 세포수는 훨씬 더 적다는 것을 의미한다. 신장병의모든것(1) 8/10 주요증상 신장질환을 상당히 진행될 때까지 뚜렷한 증상이 없는 경우가 대부분이다. 그러나 신장기능이 떨어지면서 피로감을 적다는 것을 의미한다. 신장병의모든것(1) 8/10 주요증상 신장질환을 상당히 진행될 때까지 뚜렷한 증상이 없는 경우가 대부분이다. 그러나 신장기능이 떨어지면서 피로감을 잘 느끼고 기운이 없다거나 집중력이 떨어지고 식욕이 감퇴하거나 밤에 쥐가 잘 나고 발과 발목이 붓거나 아침에 눈이 푸석푸석하고 피부가 건조하고 가렵거나 소변을 자주 보고 밤에 자다가도 소변 때문에 일어나야 한다. 소변을 눌 때 통증을 느끼거나 잦은 소변, 소변을 참지 못하는 것, 자면서 누는 것, 소변이 늦게 나오거나 소변을 눈 후에도 시원하지 않는 것, 소변 줄기의 이상, 소변량이 지나치게 많거나 적은 증상, 고혈압이 생기거나 고혈압이 조절이 잘 안될 수도 있다. 신장질환의 원인마다 각각의 증상들이 약간 다를 수 있다. 간혹 몸에 두드러기가 나거나 혈뇨가 동반되는 신장질환도 있다. 하지만 신장 기능이 60% 이상이면 자각 증상이 전혀 없고, 30%~60%이면 몸이 피로하면 가끔 손발이 약간 부 간혹 몸에 두드러기가 나거나 혈뇨가 동반되는 신장질환도 있다. 하지만 신장 기능이 60% 이상이면 자각 증상이 전혀 없고, 30%~60%이면 몸이 피로하면 가끔 손발이 약간 부어오는 정도이며, 15~30%이면 간혹 무기력하거나 식욕이 떨어지는 정도에 그친다. 투석이나 이식이 필요한 15% 미만이 되어야 손발, 얼굴 등이 심하게 붓고, 호흡곤란 등이 일어날 수 있다. 따라서 투석이나 이식이 필요한 말기 신부전이 되어 증상이 나타나서야 처음으로 병원을 찾는 환자들이 신장 질환의 환자 10 명중 1명이 된다. 예방의중요성 2011년 미국 내과학회지에 나온 통계에 의하면 11,734명의 환자에서 신장기능 60% 미만일때부터 신장 내과 전문의의 치료를 했을 때 환자의 사망률이 45% 감소했다고 밝혀져 있다. 한국 국내 임상결과에서도 신장기능이 60% 미만 때부터 치료, 관리를 시작해 꾸준히 지속하면 대부분의 병의 진행을 막을 수 있다고 보고 되어있다. 또한 신장병을 조기 발견해 치 한국 국내 임상결과에서도 신장기능이 60% 미만 때부터 치료, 관리를 시작해 꾸준히 지속하면 대부분의 병의 진행을 막을 수 있다고 보고 되어있다. 또한 신장병을 조기 발견해 치료하면 대표적인 합병증인 심혈관 질환의 사망 위험을 크게 줄일 수 있다. 한국 신장내과 전문의들은 “신장 기능이 75~90% 이면서 미세단백뇨를 동반한 환자의 심혈관 질환 사망률 은 정상인의 2배, 15%인 환자는 6배, 단백질이 소변으로 더 많이 나오는 단백뇨 환자는 심혈관 질환 사망 률이 최대 8배에 달했다”고 한다. 미국 신장병 정보관리센터(USRDS: US Renal Data System)에 따르면 말기신부전으로 투석의 치료를 한 다고 하더라고 말기신부전의 5년 생존율은 36%밖에 되지 않는다. 다시 말해서 말기신부전 환자의 100명중 64명이 5년안에 사망을 하여 36명만 생존해있다는 것이다. 이것은 한국인에게 위암진단 후 5년 생존율은 70.1%인 것을 비교하면 매우 낮은 수준이다. 즉 모든 의 100명중 64명이 5년안에 사망을 하여 36명만 생존해있다는 것이다. 이것은 한국인에게 위암진단 후 5년 생존율은 70.1%인 것을 비교하면 매우 낮은 수준이다. 즉 모든 암을 통틀어서 암 진단 후 생존율이 57.6%이다. 즉 모든 암의 생존율이 투석을 하는 신부전환자의 예후보다 더 좋다는 것이다. 신장병의모든것(1) 9/10 염증이~~ 1. J Korean Med Assoc 2012 April; 55(4): 381-389 (임춘수:서울대학교 의과대학 내과학교실) http://dx.doi.org/10.5124/jkma.2012.55.4.381 2. 삼성의료원 신장내과 교실 3. 식품의약품안전처 : 환자와 가족을 위한 지침서(만성 신부전) 4. 만성신장병 : 질병관리본부 5. 신장병 환자의 식사요법 : 연세의료원 영양학과 6. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guide-lines for chronic 의 식사요법 : 연세의료원 영양학과 6. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guide-lines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39(2 Suppl 1):S1-S266. 7. James MT, Hemmelgarn BR, Tonelli M. Early recognition and prevention of chronic kidney disease. Lancet 2010;375:1296- 1309. 8. Meguid El Nahas A, Bello AK. Chronic kidney disease: the global challenge. Lancet 2005;365:331-340. 9. Levey AS, Coresh J. Chronic kidney disease. Lance he global challenge. Lancet 2005;365:331-340. 9. Levey AS, Coresh J. Chronic kidney disease. Lancet 2012; 379:165-180. 10. 대한내과학회지: 제 87 권 제 1 호 2014(인제의대 김미경 외) 11. Gerich JE. Physiology of glucose homeostasis. Diabetes Obes Metab 2000;2:345-350. 12. Meyer C, Dostou JM, Welle SL, Gerich JE. Role of human liver, kidney, and skeletal muscle in postprandial glucose homeostasis. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;282: E419-427. 참고문헌 고 염증이~~ 1. 신장의 해부와 기능에 대하여 확실히 숙지하여야 한다. 2. 신장의 당 항상성(glucohom rinol Metab 2002;282: E419-427. 참고문헌 고 염증이~~ 1. 신장의 해부와 기능에 대하여 확실히 숙지하여야 한다. 2. 신장의 당 항상성(glucohomeostasis) 관리 기능에 대하여 알아야 한다. 약사Point 10/10 신장병의모든것(1) -------------------------------------------------------------------------------- [File 3] Filename: 신장병의 모든 것(2).pdf (Uploaded: 2025-12-19T04:28:28.947Z) -------------------------------------------------------------------------------- 저자김성철 영남대학교임상약학대학원겸임교수 약학정보원학술자문위원 만성신부전증 1. 용어의 재정립 만성 신부전(chronic renal failure)이라는 용어 대신에 2000년대 들어서는 만성 신질환 혹은 만성 신장병 (chronic kidney disease, CKD)이라는 용어가 널리 사용되고 있다. 미국신장재단에서 사용하기 시작한 CKD 라는 용어는 병리학적, 검사실 결과에서 단백뇨와 같은 신장 손상의 증거가 있거나 신기능이 저하되어 있는 상태를 지칭하는 것으로, 다양한 원인에 의한 신질환을 모두 포함한다. 정의상으로는 아직 신기능이 정상인 환자도 이에 속한다. 이러한 용어를 사용하게 된 이유 중의 하나가 일반인의 신장 질환에 대한 인식을 높여 질병을 조기에 발견하고 이를 통하여 신질환의 진행을 예방하는 것이다. 이에 비해 이전에 사용하였던 만성 신부전은 그 정의상 정상 신기능으로의 회복이 불가능한 비가역적인 신기능의 저하 상태를 발견하고 이를 통하여 신질환의 진행을 예방하는 것이다. 이에 비해 이전에 사용하였던 만성 신부전은 그 정의상 정상 신기능으로의 회복이 불가능한 비가역적인 신기능의 저하 상태를 의미하는데, 원발성 혹은 전신성 질환에 속발하여 신장에 비가역적인 변화가 유발되고 진행하여 결국 말기 신부전으로 진행하는 상태를 일컫는다. 즉, 단백뇨나 혈뇨와 같은 신장병의 증거가 있지 고 염증이~~ 만성신장병은 한국 국내 35세 이상 성인 7명 중 1명이 앓을 정도로 흔하나(대한신장학회자료), 치료를 제대로 받거나 병에 대해 정확히 아는 환자가 적은 대표적인 질환이다. 한국 국내 여러 조사 결과를 종합 하면 이 병을 앓는 환자 중 병을 제대로 아는 사람은 1.3~6.3%에 불과했다고 밝혀졌다. 이는 당뇨병, 고혈압 환자의 병 인지도(각각 69%, 45%) 보다 크게 낮다. 본호에서는 신장과 신장병에 대하여 알아본다. 개요 유전성, 후 신장의 기능, 신장병의 종류, 만성신장염, 혈당조절과 신장의 역 병 인지도(각각 69%, 45%) 보다 크게 낮다. 본호에서는 신장과 신장병에 대하여 알아본다. 개요 유전성, 후 신장의 기능, 신장병의 종류, 만성신장염, 혈당조절과 신장의 역할, 비타민D 키워드 서론 신장병의모든것(2) 만 신기능이 정상인 경우는 만성 신부전에 해당하지 않으며 CKD의 초기 단계에 해당한다. 2. 만성 신질환의 원인과 진단 CKD의 원인으로 전 세계적으로 당뇨병성 신증이 가장 흔하며 고혈압성 신경화증과 만성 사구체신염이 2, 3위로 흔한 원인 질환이다. 상염색체우성 다낭신종을 포함하는 낭성 신질환, 루푸스신염, 그리고 간질성 신염 등이 뒤를 잇고 있다. CKD의 치료 목표는 조기에 발견하여 정상으로 회복시키거나 가급적 신기능을 정상으로 오래 유지시키거나 혹은 신기능 상실의 속도를 늦추어 말기 신부전에 이르는 시기를 연장하며, 합 병증의 발생을 예방하고 치료하는 데 있다. CKD는 첫째, 3개월 이상 지속되는 신손상의 증거가 있거나, 둘째, 3개월 이상 를 늦추어 말기 신부전에 이르는 시기를 연장하며, 합 병증의 발생을 예방하고 치료하는 데 있다. CKD는 첫째, 3개월 이상 지속되는 신손상의 증거가 있거나, 둘째, 3개월 이상 사구체 여과율이 60 mL/min/1.73 m² 미만으로 지속될 때 확진할 수 있다. 병리학적인 이상이 있거나, 혈액, 소변, 방사선학적인 검사에서 손상의 지표가 있는 경우에 신손상의 증거가 있다. CKD의 병기는 다음의 표와 같다. 최근에는 CKD의 병기가 환자의 예후를 적절하게 반영하지 못한다는 단점이 지적되어 사구체 여과율과 더불어 단백 뇨의 정도를 감안하여 병기를 정하자는 논의가 활발하게 진행되고 있으며 너무 범위가 넓은 제 3기를 3a기 (사구체여과율 45-59 mL/min/1.73 m²)와 3b기(30-44 mL/min/1.73 m²)로 세분하자고 주장하고 있다. 원 발성 신질환에 의한 것과 다른 원인에 의하여 이차적으로 발생하는 신질환을 감별하는 것이 중요하다. 원발성 신질환은 신생검으 min/1.73 m²)로 세분하자고 주장하고 있다. 원 발성 신질환에 의한 것과 다른 원인에 의하여 이차적으로 발생하는 신질환을 감별하는 것이 중요하다. 원발성 신질환은 신생검으로 확진할 수 있지만 이미 많이 진행한 상태에서는 원발질환을 감별하기 힘든 경우도 있다. 가장 흔한 이차성 원발 질환인 당뇨병성 신증과 고혈압성 신경화증은 병력과 다른 합병 증 검색(예, 당뇨병 성 망막증, 고혈압성 망막증)으로 추정 진단할 수 있으며, 루푸스나 유전성 신질환은 혈청학적 검사, 방사선 학적 검사 등으로 진단할 수 있으나, 그 원인을 밝히지 못하는 경우도 많다. (표1.만성신질환(CKD)의단계별특성) 3. 만성 신장병의 치료 목표 만성 신부전의 치료는 신부전의 원인을 밝히는 것이 중요하며, 원인의 규명으로 인한 그 원인의 제거와 원인에 맞는 치료를 하는 것과, 신부전으로 인해 2차적으로 발병되는 병들의 치료, 요독 증상에 대한 치료와 식이요법으로 구분된다. 2/9 신장병의모든 인한 그 원인의 제거와 원인에 맞는 치료를 하는 것과, 신부전으로 인해 2차적으로 발병되는 병들의 치료, 요독 증상에 대한 치료와 식이요법으로 구분된다. 2/9 신장병의모든것(2) 대부분의 환자의 경우 원인규명이 없이 만성신부전의 진단을 받아 제대로 된 치료를 받지 못하는 경우가 많다. 특히 단백뇨와 혈뇨가 동반될 때는 적극적인 원인규명의 작업이 이루어져야 하고 그 원인이 밝혀졌을 때 맞는 치료를 할 수가 있게 된다. 그러므로 CKD의 치료 목표는 지속적인 신기능 악화를 유발하는 신질환을 예방하거나(1차 예방), 만성적인 신기능 악화가 일단 시작된 이후에는 그 진행 속도를 정지시키거나 뚜렷이 감소시킴으로써(2차 예방) 말기 신부전의 발생률을 낮추는 것이다. 궁극적인 목적은 단순히 신대체 요법을 연기하는 것뿐만 아니라 가능한 한 많은 환자가 말기 신부전에 도 달하지 않게 예방하는 것이다. 이미 신기능이 상당히 저하 된 환자에서는 발생이 예상되는 여러 가지 합병증을 을 연기하는 것뿐만 아니라 가능한 한 많은 환자가 말기 신부전에 도 달하지 않게 예방하는 것이다. 이미 신기능이 상당히 저하 된 환자에서는 발생이 예상되는 여러 가지 합병증을 예방하거나 이를 치료하는 것도 중요하다. CKD의 진행을 늦추기 위한 치료와 더불어, 기존의 신기능 저하를 지닌 환자들이 더 이상의 신독성 손상 을 입지 않도록 하면서 보존적 치료를 철저하게 시행하는 것이 중요하다. 4. 약물 요법 1) 고혈압 국제보건기구에서 권장하는 저염식이(하루 식염 5-6 g 이하)를 지키는 것이 매우 중요하다. 특히 부종이 동반된 환자에서는 더욱 중요하다. 항고혈압제로 적극적으로 치료하여 혈압을 130/80 mmHg 미만으로 조절 하는 것이 원칙이다. ① Angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) 당뇨병성 및 비당뇨병성 신증을 포함하여 단백뇨가 동반 된 다양한 신질환의 진행을 늦추는 신기능 보호 효과가 있다. 따라서 CKD 환자의 항고 yme inhibitor (ACEI) 당뇨병성 및 비당뇨병성 신증을 포함하여 단백뇨가 동반 된 다양한 신질환의 진행을 늦추는 신기능 보호 효과가 있다. 따라서 CKD 환자의 항고혈압제로 우선적으로 선택된다. 사용 시에 고칼륨혈증, 마른 기침이나 혈관 신경성 부종과 같은 부작용이 발생할 수 있으며, 특히 양측성 신혈관성 고혈압 환자에서는 이 약제의 사용으로 급성 신손상이 유발될 수 있으므로 특히 사용 초기에는 혈청 크레아티닌과 혈중 전해질에 대한 검사 가 필요하다. 대부분의 약물이 신장으로 배설되므로 신기능이 현저히 저하되어 있는 환자에서는 통상 용량의 반으로 줄여서 시작한다. 여기에 속하는 약제로는 captopril, enalapril, lisinopril, perindopril, ramipril, fosinopril, benazepril, alacepril, imidapril, moexipril 등이 있다. 초기에 개발된 오래된 약제들은 하루 2-3회 사용하지만 나중에 fosinopril, benazepril, alacepril, imidapril, moexipril 등이 있다. 초기에 개발된 오래된 약제들은 하루 2-3회 사용하지만 나중에 개발된 약제들은 하루 1회 복용이 원칙이다. ② Angiotensin II receptor blocker (ARBs) ACEI와 동등한 신기능 보호 효과가 있는 것으로 보이며, 역시 단백뇨가 동반된 여러 CKD 환자에서 도움 이 된다. ACEI의 흔한 부작용인 마른 기침의 발현 빈도가 낮은 것이 장점이다. 대부분 간에서 대사되므로 신기능 저하 환자에서도 통상 용량을 사용합니다. 부작용으로 고칼륨혈증이 발생할 수 있으며, ACEI보다 빈도는 적지만 마른 기침도 나타날 수 있다. 여기에 속하는 약제로는 losartan, irbesartan, valsartan, candesartan, eprosartan, olmesartan, telmisartan 등이 있으며, 하루 1회 복용이 원칙이다. 3/9 신장 sartan, valsartan, candesartan, eprosartan, olmesartan, telmisartan 등이 있으며, 하루 1회 복용이 원칙이다. 3/9 신장병의모든것(2) ③ 칼슘 통로 차단제 Nondihydropyridine 계열의 약물이 신기능 보호 효과를 보인다고 알려져 있지만, dihydropyridine 계열 의 약물은 신기능 보호 효과가 있는지는 아직까지 증명되어 있지 않다. 그러나 L- type 뿐만 아니라 T-type, N-type 칼슘 통로에도 작용하는 dihydropyridine 계열의 약제(cilnidipine, efonidipine 등)는 단백뇨를 줄이는 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 칼슘 통로 차단제(calcium channel blocker, CCB)는 CKD 환자의 혈압 조절에 효과적이다. 심장 전도장애가 있는 환자에서는 가급적 nondihydropyridine 계열의 약제 (diltiazem, verapamil)는 CB)는 CKD 환자의 혈압 조절에 효과적이다. 심장 전도장애가 있는 환자에서는 가급적 nondihydropyridine 계열의 약제 (diltiazem, verapamil)는 피하는 것이 좋다. 두통과 하지 부종, 안면 홍조와 같은 부작용이 있다. 대부분 간 으로 배설 되므로 통상의 용량을 사용한다. Dihydropyridine 계열의 약제로 nifedipine, nicardipine, amlodipine, felodipine, lacidipine, lercanidipine, cilnidipine, efonidipine, barnidipine 등이 있으며 대부분 하루1회 복용한다. 원칙이나 혈압 조절이 힘든 경우에는 하루 2회 복용한다. ④ 이뇨제 CKD 환자에서는 체내 수분량이 증가되어 있는 경우가 흔하므로, 고혈압의 조절이 힘들고 체액의 저류로 인해 폐 울혈 및 하지 부종이 발생한다. 따라서 적절한 이뇨제의 사용은 증상의 개선과 고혈압의 조절에 있어 유용한 경우가 경우가 흔하므로, 고혈압의 조절이 힘들고 체액의 저류로 인해 폐 울혈 및 하지 부종이 발생한다. 따라서 적절한 이뇨제의 사용은 증상의 개선과 고혈압의 조절에 있어 유용한 경우가 많다. 신기능이 저하된 환자에서는 원위요세관 및 집합관에 작용하는 이뇨제(thiazide 계열과 칼륨보존 이뇨제)는 이뇨 효과가 적거나 고칼륨혈증을 유발하는 부작용이 있으므로 가급적 피하고 헨레 고리에 작용하는 이뇨제를 사용한다. 부작용으로는 전해질 및 무기질 대사 장애에 유의해야 한다. Furosemide를 장기간 고용량 사용할 때에는 이독성으로 인하여 청력을 상실할 수 있다. 헨레 고리에 작용하는 이뇨제로는 furosemide와 torasemide가 있다. Thiazide 계열이지만 metolazone은 중등도의 신기능 저하 환자에서도 효과 가 있다. 보통 하루 1-2회 분복한다. ⑤ 기타 CKD 환자에서는 혈압 조절이 용이하지 않은 경우가 많다. 이런 경우에는 위에서 언급한 약물 외에도 α 저하 환자에서도 효과 가 있다. 보통 하루 1-2회 분복한다. ⑤ 기타 CKD 환자에서는 혈압 조절이 용이하지 않은 경우가 많다. 이런 경우에는 위에서 언급한 약물 외에도 α -차단제(prazosin, doxazosin, terazosin 등), β-차단제(atenolol, bisoprolol, metoprolol, betaxolol, nebivolol 등), α, β-혼합 차단제(labetalol, carvedilol 등), 혈관 확장제(hydralazine, minoxidil 등) 등도 적절 하게 병합하여 사용하여야 한다. 환자의 복약 순응도를 위하여 ARB와 이뇨제 복합제나 ARB와 CCB 복합제와 같은 약제의 사용도 고려하여야 한다. 2) 빈혈 CKD 환자에서는 요세관 세포에서의 erythropoietin의 생산 감소와 철분과 같은 영양소의 결핍 등으로 인하여 빈혈이 흔히 동반된다. 특히 사구체여과율이 30 mL/min/m² 미만으로 감소된 진행된 CKD 환자에 hropoietin의 생산 감소와 철분과 같은 영양소의 결핍 등으로 인하여 빈혈이 흔히 동반된다. 특히 사구체여과율이 30 mL/min/m² 미만으로 감소된 진행된 CKD 환자에서는 많은 경우에 빈혈이 나타난다. 유전공학적으로 생산하는 조혈호르몬(erythropoietin, 최근에는 erythropoiesis stimulating agents [ESA]로 통칭)이 신성 빈혈에 가장 효과적인 약물이다. 최근에는 신대체요법을 받지 않는 환자에서도 사구체여과율이 4/9 신장병의모든것(2) 30 mL/ min/1.73m² 미만인 경우에는 보험 급여가 되기 시작하여 이전보다 훨씬 빈번하게 사용된다. Epokine, espogen, eporon, aropotin이나 recormon과 같이 작용 시간이 짧은 약제는 대개 2,000-4,000 IU 를 일주일에 2-3회 피하 주사하며 혈색소치를 추적하며 용량과 빈도를 조절한다. Aranesp나 mircera와 같이 작용시간이 긴 짧은 약제는 대개 2,000-4,000 IU 를 일주일에 2-3회 피하 주사하며 혈색소치를 추적하며 용량과 빈도를 조절한다. Aranesp나 mircera와 같이 작용시간이 긴 약제는 1-4주에 1회씩 주사한다. 목표 혈색소치는 11-12 g/dL이며, 피하나 경정맥으로 주사 하지만 혈액투석을 하지 않는 환자에서는 통상 피하주사로 투여한다. 부작용으로 고혈압이 악화되거나 혈전 증이 유발될 수 있다. ESA에 대한 반응이 좋지 않는 경우에는 신성 빈혈이 아닐 수 있으므로, 용량이나 투여 빈도를 조절하기보다는 만성적인 염증, 철분 부족 등과 같은 원인을 먼저 찾아보고 교정하는 것이 원칙 이다. CKD 환자에서는 영양 결핍 및 실혈 등으로 철분이나 비타민 부족이 동반되어 있을 가능성이 있는데, 이 것이 빈혈을 악화시키거나 ESA에 대한 반응을 나쁘게 할 수 있다. ESA를 사용하는 경우에는 철분 요구량이 높아지므로 경구나 혹은 경정맥으로 철분을 보충하여 주는 것이 필요하다. 경구 을 악화시키거나 ESA에 대한 반응을 나쁘게 할 수 있다. ESA를 사용하는 경우에는 철분 요구량이 높아지므로 경구나 혹은 경정맥으로 철분을 보충하여 주는 것이 필요하다. 경구 철분제는 간혹 위장 장애로 복용이 어려운 경우에는 햄철제제나 트랜스페린제제가 도움이 된다. 3) 만성 신질환의 무기질과 골질환 신기능이 저하되기 시작하면 신장에서의 인산 배설에 장애가 발생하고 무기질 대사를 조절하는 호르몬인 비타민 D와 fibroblast growth factor-23, parathyroid hormone 등에 이상이 나타나며, 이는 결국 무기질과 골대사에 이상을 초래한다. 이러한 대사 이상은 CKD 환자의 예후에도 영향을 미치는 것으로 보이므로 CKD 환자에서 신기능이 저하되기 시작하면 이의 예방을 고려하여야 한다. ① 인의 조절 하루 600-800 mg으로 식이 인 섭취를 제한하면 인의 축적을 피할 수 있다. 주로 육류와 유제품의 섭취 를 제한하여야 한다. 하지만 신기능이 려하여야 한다. ① 인의 조절 하루 600-800 mg으로 식이 인 섭취를 제한하면 인의 축적을 피할 수 있다. 주로 육류와 유제품의 섭취 를 제한하여야 한다. 하지만 신기능이 어느 정도 이하로 저하되면 대부분의 환자에서 식이 제한만으로는 인 의 축적을 피할 수 없으므로 인 결합제를 사용하여야 한다. 인 결합제로는 알루미늄이 함유된 약제보다는 칼슘을 포함하는 약제(탄산 칼슘 혹은 초산칼슘), 혹은 칼슘과 인이 모두 높은 경우에는 칼슘과 알루미늄이 모두 포함되어 있지 않은 sevelamer(renagel, renvela)나 lanthanum(fosrenol)을 사용하여 식이에 들어 있는 인의 장에서의 흡수를 억제하여야 한다. 이는 식사 중에 혹은 직후에 복용하여야 하며, lanthanum은 반드시 분쇄하여 섭취하여야 한다. Sevelamer와 lanthanum은 투석 치료중인 환자에서만 보험 적용이 된다. 알루미늄 이 들어있는 제산제는 한달 이상 사용하지 않아야 한다. ② 분쇄하여 섭취하여야 한다. Sevelamer와 lanthanum은 투석 치료중인 환자에서만 보험 적용이 된다. 알루미늄 이 들어있는 제산제는 한달 이상 사용하지 않아야 한다. ② 비타민 D (calcitriol)와 그 analogs 2003년도 Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) 진료 지침에 따르면 CKD의 병기에 따라 적정 intact parathyroid hormone (iPTH) 농도가 다르게 설정되어 있다. 제3기에서는 iPTH가 35-70 pg/mL 보다 높으면 비타민 D 농도를 측정하며, 비타민 D 농도가 낮으면(<30 ng/mL) 비타민 D (ergocholecalciferol, cholecalciferol) 를 보충하고, 비타민 D가 부족하지 않을 경우에는 활성화 비타민 D 5/9 신장병의모든것(2) (calcitriol, alfacalcidol, paricalcitol, doxercalcifero D가 부족하지 않을 경우에는 활성화 비타민 D 5/9 신장병의모든것(2) (calcitriol, alfacalcidol, paricalcitol, doxercalciferol 등)를 사용하여 iPTH 농도를 정상화시키며, 칼슘과 인의 농도를 측정하여, 높으면, 비타민 D를 중단하여야 한다. 제4기에서는 적정 iPTH 농도가 70-110 pg/mL 보다 높으면 제3기에서와 동일하게 치료한다. 제5기에서는 iPTH가 300 pg/ mL을 넘으면 활성화 비타민 D를 처방 하여 iPTH 농도를 150-300 pg/mL 범위로 조절하여야 한다. 경구 calcitriol은 하루에 0.25-0.5 μg 투여하며 1-2개월 간격으로 0.25 μg 씩 증량한다. iPTH 농도를 추적하여 적정 농도를 유지하도록 용량을 조절하여야 합니다. 과도하게 iPTH를 억제하는 것은 오히려 골대사에 좋지 않은 영향을 미치며, 부작용으로 고칼슘혈 증과 고인산혈증이 발생할 수 있다. 이차성 부갑상선기능 용량을 조절하여야 합니다. 과도하게 iPTH를 억제하는 것은 오히려 골대사에 좋지 않은 영향을 미치며, 부작용으로 고칼슘혈 증과 고인산혈증이 발생할 수 있다. 이차성 부갑상선기능항진증이 calcitriol로 조절이 되지 않거나 고칼슘혈 증이 동반된 경우에는 paricalcitol과 같은 비타민 D analog를 사용하여 조절하여야 한다. Cinacalcet과 같은 calcium-mimetics도 통상적인 치료에 반응하지 않는 이차성 부갑상선기능항진증의 조절에 있어 기대가 되는 약물인데 저칼슘혈증의 발생에 주의하여야 한다. 2009년도에 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)에서 새로 만든 진료 지침에서는 CKD 제3-5기 환자에서 적정 iPTH 농도를 설정하는 것이 어려우며 정상 수치에 가깝게 유지하기 위해 노력 해야 한다고 제시하였다. 또한 투석 환자에서도 정상 상한치의 2-9배 정도(130-580 pg/mL)로 유지하는 를 설정하는 것이 어려우며 정상 수치에 가깝게 유지하기 위해 노력 해야 한다고 제시하였다. 또한 투석 환자에서도 정상 상한치의 2-9배 정도(130-580 pg/mL)로 유지하는 것 이 좋겠다고 그 범위를 넓게 설정하였다. 아직까지 CKD의 무기질과 골질환의 관계는 향후 연구하여야 할 과제이다. 4) 이상지질혈증 이상지질혈증도 CKD의 진행에 관여하는 인자로 알려져 있으며 CKD 환자에서 심혈관계 합병증이 흔히 동반되므로 이를 예방하기 위해서도 이상지질혈증을 반드시 조절하여야 한다. Hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase 억제제 일명 statin 계열 약물인 pravastatin, fluvastatin, simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, pitavastatin, vytorin [simvastatin과 ezetimibe 복합제] 등이 총콜레스테롤 및 low-density lipoprotein(LD vastatin, pitavastatin, vytorin [simvastatin과 ezetimibe 복합제] 등이 총콜레스테롤 및 low-density lipoprotein(LDL) -콜레스테롤 조절에 효과적이며 널리 사용되고 있다. 중성지방이 높은 경우에는 fibrate 계열 약물 즉 fenofibrate, gemfibrozil 등을 사용하여 조절한다. 5) 고칼륨혈증 및 대사성 산증 사구체여과율이 현저히 감소하면 고칼륨혈증이 나타난다. 우선 칼륨이 많이 함유된 음식물의 섭취를 제한 하고, 변비가 있는 경우 이를 교정하며 고칼륨혈증을 유발할 수 있는 약제의 사용을 제한하여야 한다. 그래도 고칼륨혈증이 지속되면 양 이온 교환 수지인 polystyrene sulfonate calcium(kalimate, argamate, casuit)을 처방한다. 최근 들어 알칼리 보충으로 대사성 산증을 교정하는 것이 CKD의 진행을 늦출 수 있다는 연구 결과 들이 보고된 바 있다. 하지만 e, argamate, casuit)을 처방한다. 최근 들어 알칼리 보충으로 대사성 산증을 교정하는 것이 CKD의 진행을 늦출 수 있다는 연구 결과 들이 보고된 바 있다. 하지만 혈청 bicarbonate가 22 mEq/L보다 낮을 경우에 sodium bicarbonate를 보충 하는 것을 고려해 볼 수 있다. 6/9 신장병의모든것(2) 6) 심혈관계 합병증 협심증, 심근 경색, 부정맥, 심부전, 뇌졸중 및 말초혈관질 환은 CKD가 진행함에 따라 흔히 동반되는 질환 이다. 이의 예방 및 진행을 막기 위해서는 심혈관계 질환에 대하여 잘 알려진 위험 인자 및 CKD에 특이한 위험인자에 대한 교정이 필요하다. 규칙적인 운동과 금연을 시행하고, 당뇨병 환자에서는 적절하게 혈당치를 유지해야 하며 혈압도 목표에 맞추어 조절하여야 한다. LDL -콜레스테롤치를 70-100 mg/dL 미만으로 낮추고, 빈혈이 있는 경우에는 ESA 등의 사용으로 혈색소치를 11-12 g/dL로 유 도 목표에 맞추어 조절하여야 한다. LDL -콜레스테롤치를 70-100 mg/dL 미만으로 낮추고, 빈혈이 있는 경우에는 ESA 등의 사용으로 혈색소치를 11-12 g/dL로 유지하여야 한다. 식이 인 제한, 인결합제의 사용 및 적절한 비타민 D 또는 analog의 사용으로 CKD의 무기질과 골질환의 예방 및 치료를 시행하여야 한다. 신부전으로 인하여 심장기능의 이상, 좌심실 비대증(left ventricular hypertrophy)을 야기하며, 더 나아가 울혈성 심부전(congestive heart failure)을 야기하므로, 심장의 모니터링과 전해질, 수분, 신장으로 인한 호르몬 불균형의 조절은 물론 CRP, sTNFrii 와 항염제를 사용하여 신기능향상과 심혈관계 질병의 악화를 개선하는 치료를 하게 된다. 5. 식이요법 신증후군은 약물 요법 못지않게 식이 요법도 매우 중요하다. 식이요법의 목표는 ① 단백뇨를 최소화한다. ② 부종을 감소시킨다. ③ 식욕부진으로 인 치료를 하게 된다. 5. 식이요법 신증후군은 약물 요법 못지않게 식이 요법도 매우 중요하다. 식이요법의 목표는 ① 단백뇨를 최소화한다. ② 부종을 감소시킨다. ③ 식욕부진으로 인한 영양불량을 최 소화한다. ④ 근육이화를 방지한다. ⑤ 신부전으로의 진행을 예방 또는 지연시킨다. ⑥ 칼륨, 칼슘, 아연 등 무기질의 결핍을 예방한다. 이다. 신증후군의 식이 요법은 다음과 같다. 만성 신부전의 식이요법의 목표는 다음과 같다. 단백질, 나트륨, 칼륨, 인, 수분의 대사에 중점을 두고, 충 분한 비단백 열량 공급, 단백질 분해 막고, 요독증 최소화, 탈수 또는 부종 방지, 산증(acidosis) 방지, 전해 질 균형 유지, 적절한 영양상태 유지, 식욕을 유지하고 정신적으로 기분 좋은 상태 유지 도움, 합병증 예방, 신부전의 진행 지연시켜 투석 필요시기를 늦출 수 있다. 만성 식이요법은 다음과 같다. 7/9 신장병의모든것(2) 결론 신장 질환은 진행할수록 치료가 어려우며 조기에 , 신부전의 진행 지연시켜 투석 필요시기를 늦출 수 있다. 만성 식이요법은 다음과 같다. 7/9 신장병의모든것(2) 결론 신장 질환은 진행할수록 치료가 어려우며 조기에 발견되었을 때 치료가 가능한 경우가 많다. 비록 완치는 시키지 못할지라도 신장 기능 악화 속도를 줄이는 것은 중요하다. 만약 25세에 발병한 환자가 치료를 잘 해서 1년에 1%정도 신장 기능이 악화된다면 비록 신장기능은 감소하더라도 75세에도 약 50%정도 기능이 남기 때문에 100세 이상 살더라도 투석하는 일은 없을 것이지만, 1년에 2%씩 감소하면 70세에, 3% 감소하면 55세 에, 5% 감소하면 45세에 투석을 받을 만큼 신장 기능이 악화될 것이다. 그러므로 투석을 피하려면 신장 기능 악화 속도를 조금이라도 줄이는 것이 대단히 중요하다. 신장 기능검사는 간단한 혈액검사로 정확하게 기능수치를 알 수가 있다. 신장 질환은 특별한 증상이 없 으므로, 주기적인 건강검진을 했다면 그 건강검진 혈액 것이 대단히 중요하다. 신장 기능검사는 간단한 혈액검사로 정확하게 기능수치를 알 수가 있다. 신장 질환은 특별한 증상이 없 으므로, 주기적인 건강검진을 했다면 그 건강검진 혈액검사에 신장기능 검사가 포함했을 가능성이 높다. Creatinine(Cr)이 1.0 이상이면, 신부전증을 의심을 해볼 수 있고, 정확한 신장 기능의 수치(GFR, 또는 eGFR) 표기되어 있으며, 이는 남은 신장기능의 퍼센트라고 생각하면 된다. 이때 60 미만은 3기 이상의 신 부전증이므로, 적극적인 진단과 치료가 필요하다. 8/9 신장병의모든것(2) 염증이~~ 1. J Korean Med Assoc 2012 April; 55(4): 381-389 (임춘수:서울대학교 의과대학 내과학교실) http://dx.doi.org/10.5124/jkma.2012.55.4.381 2. 삼성의료원 신장내과 교실 3. 식품의약품안전처 : 환자와 가족을 위한 지침서(만성 신부전) 4. 만성신장병 : 질병관리본부 /10.5124/jkma.2012.55.4.381 2. 삼성의료원 신장내과 교실 3. 식품의약품안전처 : 환자와 가족을 위한 지침서(만성 신부전) 4. 만성신장병 : 질병관리본부 5. 신장병 환자의 식사요법 : 연세의료원 영양학과 6. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guide-lines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39(2 Suppl 1):S1-S266. 7. James MT, Hemmelgarn BR, Tonelli M. Early recognition and prevention of chronic kidney disease. Lancet 2010;375:1296- 1309. 8. Meguid El Nahas A, Bello AK. Chronic kidney onic kidney disease. Lancet 2010;375:1296- 1309. 8. Meguid El Nahas A, Bello AK. Chronic kidney disease: the global challenge. Lancet 2005;365:331-340. 9. Levey AS, Coresh J. Chronic kidney disease. Lancet 2012; 379:165-180. 10. 대한내과학회지: 제 87 권 제 1 호 2014(인제의대 김미경 외) 11. Gerich JE. Physiology of glucose homeostasis. Diabetes Obes Metab 2000;2:345-350. 12. Meyer C, Dostou JM, Welle SL, Gerich JE. Role of human liver, kidney, and skeletal muscle in postprandial glucose homeostasis. Am J Phy JE. Role of human liver, kidney, and skeletal muscle in postprandial glucose homeostasis. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;282: E419-427. 참고문헌 고 염증이~~ 1. 신장의 해부와 기능에 대하여 확실히 숙지하여야 한다. 2. 신장의 당 항정성(glucohomeostasis)관리 기능에 대하여 알아야 한다. 3. 만성신부전의 이해가 매우 중요하다. 4. 만성 신부전환자의 식이 요법에 대하여 숙지하여야 한다. 5. 신부전 치료 약물에 대하여 자세히 알아야 한다. 약사Point 9/9 신장병의모든것(2) === [Visual Analysis: AI Vision 추출 내용] === [Page Image Analysis]: 이 문서 페이지에는 하나의 **표**가 있습니다. **표 1. 만성 신질환(CKD)의 단계별 특성** 이 표는 만성 신질환(Chronic K ge Image Analysis]: 이 문서 페이지에는 하나의 **표**가 있습니다. **표 1. 만성 신질환(CKD)의 단계별 특성** 이 표는 만성 신질환(Chronic Kidney Disease, CKD)의 각 단계별 특징을 사구체 여과율(GFR, Glomerular Filtration Rate) 수치를 기준으로 설명하고 있습니다. GFR은 신장이 혈액을 얼마나 잘 여과하는지를 나타내는 지표로, mL/min/1.73m² 단위로 표시됩니다. 표의 내용은 다음과 같습니다: * **Stage 1 (1단계):** * **Description (설명):** 정상 또는 증가된 GFR을 동반한 신장 손상 (Kidney damage with normal or increased GFR) * **GFR 수치:** ≥90 (90 이상) * **의미:** 신장에 손상은 있지만, 사구체 여과율은 정상 범위(90 이상)이거나 오히려 증가한 상태입니다. 신장 질 **GFR 수치:** ≥90 (90 이상) * **의미:** 신장에 손상은 있지만, 사구체 여과율은 정상 범위(90 이상)이거나 오히려 증가한 상태입니다. 신장 질환의 가장 초기 단계로, 기능 자체는 아직 잘 유지되고 있습니다. * **Stage 2 (2단계):** * **Description (설명):** 경미하게 감소된 GFR을 동반한 신장 손상 (Kidney damage with mild decreased GFR) * **GFR 수치:** 60-89 * **의미:** 신장 손상이 있고, 사구체 여과율이 경미하게 감소(60에서 89 사이)한 상태입니다. 신장 기능이 서서히 저하되기 시작하는 단계입니다. * **Stage 3 (3단계):** * **Description (설명):** 중등도로 감소된 GFR (Moderate decreased GFR) * **GFR 수치:** 30-59 * * * **Description (설명):** 중등도로 감소된 GFR (Moderate decreased GFR) * **GFR 수치:** 30-59 * **의미:** 사구체 여과율이 중등도로 감소(30에서 59 사이)한 상태입니다. 이 단계부터는 신장 기능 저하가 뚜렷해지며, 합병증 발생 위험이 증가합니다. 표 상단 텍스트에 따르면, 최근에는 이 3단계가 3a기(GFR 45-59 mL/min/1.73 m²)와 3b기(GFR 30-44 mL/min/1.73 m²)로 세분화하여 진단을 내리기도 합니다. * **Stage 4 (4단계):** * **Description (설명):** 심하게 감소된 GFR (Severe decreased GFR) * **GFR 수치:** 15-29 * **의미:** 사구체 여과율이 심하게 감소(15에서 29 사이)한 상태입니다. 신부전으로 진행되기 직전의 단계로, 말기 신부전으로의 진행을 늦추기 치:** 15-29 * **의미:** 사구체 여과율이 심하게 감소(15에서 29 사이)한 상태입니다. 신부전으로 진행되기 직전의 단계로, 말기 신부전으로의 진행을 늦추기 위한 적극적인 관리가 필요합니다. * **Stage 5 (5단계):** * **Description (설명):** 신부전 (Kidney failure) * **GFR 수치:** <15 (or dialysis) (15 미만 또는 투석) * **의미:** 사구체 여과율이 15 미만으로 극도로 낮은 상태로, 말기 신부전에 해당합니다. 이 단계에서는 신장 기능이 거의 상실되어 생명 유지를 위해 투석이나 신장 이식 등의 신장 대체 요법이 반드시 필요합니다. -------------------------------------------------------------------------------- [File 4] Filename: 약국경영_김성철_심부전(1).pdf (Uploaded: 2025-12-19T04:29:39.351Z) -------------------------------------------------------------------------------- 1 약국경영 심부전(HeartFailure)과약국경영(1) 저자김성철 약학박사 영남대임상약학대학원겸임교수 약학정보원학술자문위원 개요 대표적인순환기질환중중요한것은심부전(heartfailure)과관부전(coronaryInsufficiency)입니다.약 국임상에서이해하기힘든심부전과약국경영에대하여알아봅니다. 키워드 심부전,심부전의이해도,디기탈리스,산사자,CoQ10 1.정의및역학 심부전(heartfailure)또는울혈성심부전(congestiveheartfailure)은심장이몸이필요로하는만큼의 충분한피를펌프질로공급하지못하는현상,혹은이와같은여러증상을말한다.심부전은우리나라에서는 정확한통계가없지만영국의경우전인구의2-3%정도,70-80세노인환자의20-30%정도로추정하고있 고,65세이상노인의경우심부전환자는장기간입원치료를요하므로의료비가상승하는원인중 전인구의2-3%정도,70-80세노인환자의20-30%정도로추정하고있 고,65세이상노인의경우심부전환자는장기간입원치료를요하므로의료비가상승하는원인중하나이 다.세계질병관리본부에따르면평균수명의연장과더불어고혈압,당뇨병,지질이상혈증,비만등과같은 대사증후군의증가및심근경색,심판막질환및부정맥의치료법개선에따른생존율의증가에따라전세 계에서2천만명이상이심부전으로고통을겪고있는것으로보고되는데미국의경우65세이상의노인에 서가장흔한질환중하나이다.40세이상의나이에서5명중1명은심부전으로고통을받으며,이중과 반수에서심부전으로진단을받은후5년이내사망하는증례가증가하고있다.본질환은고혈압과당뇨병 이합병된경우더욱치명적인질병으로간주되고있다. 국내에서도심부전환자는꾸준히늘어나고있다.건강보험심사평가원에따르면전체환자수가2006년 1 압과당뇨병 이합병된경우더욱치명적인질병으로간주되고있다. 국내에서도심부전환자는꾸준히늘어나고있다.건강보험심사평가원에따르면전체환자수가2006년 10만5768명에서2012년11만4975명으로늘었고,입원환자수는같은기간1만3090명에서1만8383명 으로많아졌다.서울아산병원심장내과김재중교수는"평균수명이길어지고,급성심근경색·협심증등이생 겨도사망하지않고치료할수있게된바가심부전환자가늘어난이유"라며"앞으로도심부전환자수는 계속증가할것으로보인다"고말했다.당뇨병,고혈압등만성질환이있어도심장기능이떨어져심부전이 오기쉽다. 2 심부전환자의1년평균사망률은10%정도다.심부전의정도가심하면그위험은30~50%로높아진다. 심부전이있으면폐에체액이쌓이기때문에호흡곤란을가장흔하게겪는다.빈맥,피로감,기침,쌕쌕거림, 부종,소화불량,식욕부진등신체 험은30~50%로높아진다. 심부전이있으면폐에체액이쌓이기때문에호흡곤란을가장흔하게겪는다.빈맥,피로감,기침,쌕쌕거림, 부종,소화불량,식욕부진등신체어느곳에서든증상이생길수있다.(헬스조선:2014.9.17) 2.분류 미국심장학회(AHA)의분류에의하면심부전은다음과같이4가지로분류된다. ClassI:일상활동에제한이없음(Nolimitationofphysicalactivity) ClassII:일상활동에최소한의지장이있음(Slightlimitationofactivity) 계단을빨리올라가는등의통상의활동에호흡곤란및피곤을호소하는경우(Dyspneaand fatiguewithmoderatephysicalactivity:e.g.walkingupstairsquickly) ClassIII:일상생활에현저히제한을받음(Markedlimitation) 천천히걷 alactivity:e.g.walkingupstairsquickly) ClassIII:일상생활에현저히제한을받음(Markedlimitation) 천천히걷는등의최소한의신체활동에서도호흡곤란이나타나는경우(Dyspneawithminimal activity:e.g.slowlywalkingup) ClassIV:신체활동이극도로제한을받음(Severelimitation) 휴식중에도증상이나타나는경우(Symptomsevenatrest) 3.원인 과거의심근경색(심정지),고혈압,방실조동,심판막질환,알코올중독,각종감염및원인불명의심질환 등을포함한관상동맥질환의이력이심부전의가장흔한원인이다.이러한원인질환은심장의형태적,기능 적변화를초래하기때문이다. 1)Impairedsystolic(contractile)function:Ischemicdamageordysfuncti 형태적,기능 적변화를초래하기때문이다. 1)Impairedsystolic(contractile)function:Ischemicdamageordysfunction Chronicpressureoverloading Chronicvolumeoverloading Non-ischemicdilatedcardiomyopathy 2)Diastolicfunction(restrictedfilling,increasedstiffness):Pathologicmyocardialhypertrophy Aging ocardialhypertrophy Aging Ischemicfibrosis Restrictedcardiomyopathy 3)Mechanicalabnormality:Intracardiacabnormality Extracardiacabnormality 4)Disordersofrateandrhythm:Bradyarrhythmia Tachyarrhythmia 5)Pulmonaryheartdisease:Corpulmonale mia Tachyarrhythmia 5)Pulmonaryheartdisease:Corpulmonale Pulmonaryvasculardisorder 6)Highoutputstate:Metabolicdisorder Excessivebloodflowrequirement 4.심부전악화원인(PrecipitatingFactors) 심부전을악화시킬수있는원인은다음과같다. 3 1)감염(infections):폐울혈로인해심부전환자는폐렴에걸릴위험성이많다.대부분의감염도발열,빈 맥,저산소증,대사요구량의증대로이미보상기전으로과부하상태인심부전을악화시킬수있다. 2)부정맥(arrhythmia):빈맥(tachyarrhythmia),서맥(bradyarr 대사요구량의증대로이미보상기전으로과부하상태인심부전을악화시킬수있다. 2)부정맥(arrhythmia):빈맥(tachyarrhythmia),서맥(bradyarrhythmia),방실내전도지연(intraventricular conductiondelay),방실분리(AVdissociation)등 3)육체적과활동,식이,과잉수분섭취,환경적또는정서적흥분:소금의과다섭취,약물의부적절한중 단,수혈,약제(e.g.NSAIDs,beta-blocker),갑작스러운활동량의증가등 4)심근경색(myocardialinfarction) 5)폐색전(pulmonaryembolism) 6)빈혈(anemia) 7)갑상선중독증및임신(thyrotoxicosisandpregnancy) 8)고혈압의급성증악(AggravationofHypertension) 9)심근염(myocarditis) 10)감염성심내막염(inf cosisandpregnancy) 8)고혈압의급성증악(AggravationofHypertension) 9)심근염(myocarditis) 10)감염성심내막염(infectiveendocarditis) 5.심부전의분류 1)고심박출심부전과저심박출심부전 고심박출심부전이란심박출량이증가된상태의심부전으로갑상선기능항진증,빈혈,임신,세동정맥단 락,beriberiheartdisease등이있다. 저심박출심부전이란심박출량이감소된상태의심부전으로대부분의심부전이이에해당되며,허혈성심장 질환,고혈압,심장판막증,심외막염,심근병증등이원인이다. 2)급성심부전과만성심부전 급성심부전은급성심근경색이나감염성심내막염에의한판막손상등에서와같이광범위한심근괴사또 는판막파열에의해급격히심부전이발생한경우로저혈압과폐부종이주증상으로나타난다. 만성심부전은확장성심근병증이나심장판막증환자들 에서와같이광범위한심근괴사또 는판막파열에의해급격히심부전이발생한경우로저혈압과폐부종이주증상으로나타난다. 만성심부전은확장성심근병증이나심장판막증환자들에서흔한형태로호흡곤란,전신부종등심부전의 증상은확실하지만혈압등혈역학적상태는비교적안정적이다. 3)우측vs좌측심부전 좌측심부전은대동맥판막증,허혈성심장질환등좌심실기능부전이심부전의원인인경우로폐울혈이 4 전신울혈보다앞선다. 우측심부전은폐동맥색전증,폐동맥판막증등이우심실기능부전의원인인경우로전신부종,울혈성간 종대등은심하지만폐울혈에의한호흡곤란은잘나타나지않는다. 4)수축성vs확장성심부전 수축성심부전은확장성심근병증이나심근경색에서와같이심실의수축기능저하로인한심부전이다.확장 성심부전은비후성심근병증이나제한성심근병증에서와같이심실의수축기능은정상이나심실의이완및 확장기능저하로인해심실 이심실의수축기능저하로인한심부전이다.확장 성심부전은비후성심근병증이나제한성심근병증에서와같이심실의수축기능은정상이나심실의이완및 확장기능저하로인해심실내의혈액유입에장애를주어호흡곤란등심부전증상을초래한다. (헬스조선:2014.9.17.) 5 약사Point 1.심부전은심근의수축력이약화됨으로써나타나는여러가지임상증상을확실히숙지하여각종증상에 맞는적절한치료약물의추천은매우중요합니다. 2.심부전의임상적특징및<그림3>의심부전이해도를완전히이해하여야합니다. 3.심장수축력을증가시키는작용을하는산사자,엘카르니틴및CoQ10의약리작용에대하여숙지하 여야합니다. ◘ 참고문헌◘ 1."ChronicHeartFailure:NationalClinicalGuidelineforDiagnosisandManagementinPrimaryand SecondaryCare: rtFailure:NationalClinicalGuidelineforDiagnosisandManagementinPrimaryand SecondaryCare:PartialUpdate".NationalClinicalGuidelineCentre:19–24.Aug2010.. 2.McDonagh,TheresaA.(2011).OxfordtextbookofHeartFailure:OxfordUniversityPress.p.3.. 3.McMurrayJJ,PfefferMA(2005)."Heartfailure".Lancet365(9474):1877–89. 4.FonarowGC,AbrahamWT,AlbertNMetal.(April2008)."FactorsIdentifiedasPrecipitatingHospital AdmissionsforHeartFailureandClinical ril2008)."FactorsIdentifiedasPrecipitatingHospital AdmissionsforHeartFailureandClinicalOutcomes:FindingsFromOPTIMIZE-HF".Arch.Intern.Med.168(8): 847–854. 5.Bui,AL;Horwich,TB;Fonarow,GC(January2011)."Epidemiologyandriskprofileofheartfailure.". NatureReviewsCardiology8(1):30–41. 6.MannDL,ChakinalaM(2012).Harrison'sprinciplesofinternalmedicine:Chapter234.HeartFailureand CorPulmonale.(18thed.).NewYork:McGraw-Hill. 7.Goldman,Lee(20 apter234.HeartFailureand CorPulmonale.(18thed.).NewYork:McGraw-Hill. 7.Goldman,Lee(2011).Goldman'sCecilMedicine:HeartFailure(Ch58,59)(24thed.).Philadelphia: ElsevierSaunders.pp.295–317. 8.노인심부전원인:김우식,경희의대교수,경희대병원순환기내과 9.심부전치료제:헬스조선:2014.9.17 9.심부전의이해와약국경영:김성철강의자료(2012) 10.심부전의이해:김성철강의자료(2010) 11.WikipediaEncyclopedia === [Visual Analysis: AI Vision 추출 내용] === [Page Image Analysis]: 이 문서 페이지에는 '심부전 환자와 건강한 사람의 심장 기능 비교'라는 제목의 **그림 차트(다 s: AI Vision 추출 내용] === [Page Image Analysis]: 이 문서 페이지에는 '심부전 환자와 건강한 사람의 심장 기능 비교'라는 제목의 **그림 차트(다이어그램)**가 있습니다. 이 차트는 건강한 사람의 심장과 심부전 환자의 심장 기능을 이완기(혈액이 심장으로 들어올 때)와 수축기(혈액이 심장에서 빠져나갈 때)로 나누어 비교하고 있으며, 주요 수치는 다음과 같습니다. --- **심부전 환자와 건강한 사람의 심장 기능 비교** **1. 혈액이 심장으로 들어올 때 (이완기):** * **건강한 사람:** 심실이 혈액을 정상적으로 받아들입니다. (그림 상 심실이 충분히 이완되어 혈액을 채우는 모습을 보입니다.) * **이완 기능 장애 심부전 환자:** 심실이 뻣뻣해져서 잘 늘어나지 않아 **정상보다 적은 양의 혈액**을 받아들입니다. (그림 상 심실이 충분히 이완되지 못하고 혈액을 적게 채우는 모습을 보입니다.) **2. 혈액이 빠져나갈 때 (수 늘어나지 않아 **정상보다 적은 양의 혈액**을 받아들입니다. (그림 상 심실이 충분히 이완되지 못하고 혈액을 적게 채우는 모습을 보입니다.) **2. 혈액이 빠져나갈 때 (수축기):** * **건강한 사람:** 심실이 혈액의 **60% 정도**를 내보냅니다. (그림 상 심실이 힘껏 수축하여 혈액을 효율적으로 내보내는 모습을 보입니다.) * **수축 기능 장애 심부전 환자:** 심실의 힘이 약해서 제대로 수축하지 않아 **40~50% 이하의 혈액만** 내보냅니다. (그림 상 심실의 수축력이 약해 보여 혈액을 충분히 내보내지 못하는 모습을 보입니다.) --- **의미:** 이 차트는 심부전이 이완기 기능 장애와 수축기 기능 장애로 나뉘어 건강한 심장과 어떻게 다른지 시각적으로 명확하게 보여줍니다. 건강한 심장은 혈액을 충분히 받아들이고 효율적으로 60% 가량을 펌프질하는 반면, 심부전 환자는 심실이 뻣뻣해져 혈액을 적게 받아들이거나, 심실의 힘이 약해져 혈액을 40~5 다. 건강한 심장은 혈액을 충분히 받아들이고 효율적으로 60% 가량을 펌프질하는 반면, 심부전 환자는 심실이 뻣뻣해져 혈액을 적게 받아들이거나, 심실의 힘이 약해져 혈액을 40~50% 이하로만 내보내는 문제점을 가지고 있음을 설명합니다. 이는 심부전의 주요 두 가지 유형과 그 병태생리를 이해하는 데 도움을 줍니다. -------------------------------------------------------------------------------- [File 5] Filename: 약국경영_김성철_심부전(2).pdf (Uploaded: 2025-12-19T04:30:24.569Z) -------------------------------------------------------------------------------- 1 약국경영 심부전(HeartFailure)과약국경영(2) 저자김성철 약학박사 영남대임상약학대학원겸임교수 약학정보원학술자문위원 개요 대표적인순환기질환중중요한것은심부전(heartfailure)과관부전(coronaryinsufficiency)입니다.약 국임상에서이해하기힘든심부전과약국경영에대하여알아봅니다. 키워드 심부전,심부전의이해도,디기탈리스,산사자,CoQ10 6.심부전의증상및이해도 심부전은크게좌심실부전과우심실부전으로대별되며,각각의특이한증상을나타낸다.왼쪽기인성심 부전과오른쪽기인성심부전에는매우특징적인증상이수반되는데오른쪽기인성심부전의중요원인은왼 쪽심부전에있다. 1)좌심실부전시증상 좌심실은폐로부터공급받은산소가풍부한혈액을전신과뇌로공급한다.좌심실의수축력이떨어지면우 선폐에존재하는혈액이심장으로들어오지못하고폐에저류(폐울혈)된다.따라서충분 폐로부터공급받은산소가풍부한혈액을전신과뇌로공급한다.좌심실의수축력이떨어지면우 선폐에존재하는혈액이심장으로들어오지못하고폐에저류(폐울혈)된다.따라서충분한산소공급이이루 어지지못하므로만성피로증과더불어호흡기증상(호흡수의증가와라음)이나타난다.악화시산소공급량 은더욱감소되어청색증(cyanosis)이나타난다.더욱심해지면심장잡음이확연하게들리고혈액회귀가더 욱악화되면휴식중에도숨참(shortnessofbreath,dyspnea)이수반된다.심장성천식(cardiacasthma)과 천명(wheezing)이나타나고이와동시에어지럼증과혼돈(confusion)이나타나며,사지냉감도수반된다. 2)우심실부전시증상 2 우심실부전시에는정맥회귀(venousreturn)가어려워져말초의부종,간성복수(ascites),간비대,경정 맥압의상승등이특징적으로나타난다. 야간 우심실부전시에는정맥회귀(venousreturn)가어려워져말초의부종,간성복수(ascites),간비대,경정 맥압의상승등이특징적으로나타난다. 야간다뇨와특히복숭아뼈부위의부종이특징이고뇌로의산소부족은불면,악몽,만성피로,기억력의 감소등을초래한다. [그림1.심부전시나타나는하지부종][그림2.심부전시나타나는경정맥압상승] [그림3.심부전이해도] 3 7.진단 심부전증은임상증상,신체검사와간단한검사(심전도,흉부X선촬영)를종합하여진단할수있다.심부 전증이발생하면심박출량의감소를보충하기위하여맥박수가빨라지게되고(분당100회이상),심장부위를 청진해보면말이달리때나는소리와같은분마음(gallopsound)이들린다.또한목의경정맥압이올라가 있으며,흉부타진에서심장이커져있고 이상),심장부위를 청진해보면말이달리때나는소리와같은분마음(gallopsound)이들린다.또한목의경정맥압이올라가 있으며,흉부타진에서심장이커져있고,다리에서부종을관찰할수있다. 심부전증을확진하고치료계획을세우기위해서는심장초음파검사를시행해야한다.심장초음파검사로심부 전증을확진하는것은물론이고많은경우에있어서원인질환까지찾아낼수있다.좌심실은온몸으로혈액 을순환시키는역할을하므로심장에서가장중요한부위이다.따라서심장기능은좌심실박출계수로나타내 는데좌심실박출계수가55%이상이면정상이고이보다떨어져있으면비정상으로간주한다.일반적으로좌 심실박출계수가40-45%이하로떨어져있으면심부전증증상이없더라도치료가필요하고,35%이하이면 중증심부전증으로진단하게된다. 1)일반적으로시행되는검사들 (1)심전도 심전도는심장의전기를기록하는것으로고통이전혀없고검사하는 필요하고,35%이하이면 중증심부전증으로진단하게된다. 1)일반적으로시행되는검사들 (1)심전도 심전도는심장의전기를기록하는것으로고통이전혀없고검사하는데1~2분밖에소요되지않지만심장 전기의발생과전달의이상,심장의구조적또는생리적이상을알수있어서모든심장병환자에서간편하 게항상시행되는기본적인검사이다. (2)흉부방사선촬영 방사선을이용하여가슴을촬영하는방법으로심장이커지거나폐에피가고인폐울혈등을관찰할수있 다. (3)혈액검사 피속에얼마나많은기름기가있는지알아볼수있고나트륨,칼륨,알부민,요산수치등우리몸에중 요한물질들을측정해볼수있는검사이다. (4)심장초음파검사 심장초음파검사는인체에무해한초음파를이용하여심장과대동맥을모든방향에서절단된단면을볼 수있게하여,심장과혈관의내부구조및기능을정확하게파악할수있게하는검사로서 사는인체에무해한초음파를이용하여심장과대동맥을모든방향에서절단된단면을볼 수있게하여,심장과혈관의내부구조및기능을정확하게파악할수있게하는검사로서심장병진단에 가장중요한검사이다. 2)기타검사들 (1)관상동맥조영술 심장혈관을촬영하는방법으로혈관이잘보이도록해주는약물(조영제)을가느다란관(심도자)을통하여 심장혈관으로넣어방사선촬영하는검사로서심장혈관의막힌정도와부위를밝혀주는검사이다. (2)운동부하심전도검사 운동을하면서심장의활동력을측정하는방법으로가슴에심전도를붙이고팔에는혈압계를달고벨트위 를달리는검사이다. 4 8.노인성심부전 1)고령심부전환자의특징 고령심부전환자의첫번째특징은임상증상이전형적이지않을수있다는점이다.고령환자의경우에 는식욕부진,활동력저하,의식변화등이심부전의증상일수있어진단이어려운경우가많다. 　 두번 상증상이전형적이지않을수있다는점이다.고령환자의경우에 는식욕부진,활동력저하,의식변화등이심부전의증상일수있어진단이어려운경우가많다. 　 두번째특징은다른질환이동반될가능성이많다는점이다.고혈압,당뇨병,관상동맥질환,심근경색,폐 질환등동반질환에주의해야하고알코올중독에대해서도관심을가져야한다.또한빈혈이나감염증과 같은심부전악화인자에대해간과하지않아야한다. 　 세번째특징으로는심부전의원인으로심근허혈이많다.노인에서는심근허혈이있어도흉통이동반되 지않는경우가있어심근허혈이간과되는경우가많은데노인에게서발생하는급성심부전의경우,원인이 확실치않으면심근허혈을원인으로생각해야한다.실제로노인심부전의가장큰원인질환은42%에서 나타난허혈성심장질환이었다. 마지막으로좌심실박출률(ejectionfraction)이정상소견인경우에도심부전이발생 노인심부전의가장큰원인질환은42%에서 나타난허혈성심장질환이었다. 마지막으로좌심실박출률(ejectionfraction)이정상소견인경우에도심부전이발생할수있는데이경우 특히이완기기능이중요한역할을한다.노인에서는이완기기능의감소로페동맥쐐기압(pulmonary capillarywedgepressure)이증가되나심장이외의원인을의심하는경우가많다. 　 2)노인성심부전환자의예후 고령심부전환자의예후는좋지않은것으로알려져있는데,고혈압,당뇨병,고콜레스테롤혈증등의위험 인자가있는노인이많고,관상동맥질환,뇌졸중,부정맥등의순환기질환이있는노인환자가증가하고있 기때문이다.여자의경우에는65세부터암보다심혈관질환이중요한사망원인이고,남자도70세이후부터 는심혈관질환이암과거의비슷하거나보다중요한사망원인이다.노인의심부전예후는고령일수록,좌심 실박출률이 혈관질환이중요한사망원인이고,남자도70세이후부터 는심혈관질환이암과거의비슷하거나보다중요한사망원인이다.노인의심부전예후는고령일수록,좌심 실박출률이낮을수록,환자의기능분류가낮을수록,당뇨가있거나과거력상심부전병력이있을수록좋지 않다.(김우식경희의대교수/경희대병원순환기내과) 5 약사Point 1.심부전은심근의수축력이약화됨으로써나타나는여러가지임상증상을확실히숙지하여각종증상에 맞는적절한치료약물의추천은매우중요합니다. 2.심부전의임상적특징및<그림3>의심부전이해도를완전히이해하여야합니다. 3.심장수축력을증가시키는작용을하는산사자,엘카르니틴및CoQ10의약리작용에대하여숙지하 여야합니다. ◘ 참고문헌◘ 1."ChronicHeartFailure:NationalClinicalGuidelineforDiagnosisandManagementinPrim ◘ 참고문헌◘ 1."ChronicHeartFailure:NationalClinicalGuidelineforDiagnosisandManagementinPrimaryand SecondaryCare:PartialUpdate".NationalClinicalGuidelineCentre:19–24.Aug2010.. 2.McDonagh,TheresaA.(2011).OxfordtextbookofHeartFailure:OxfordUniversityPress.p.3.. 3.McMurrayJJ,PfefferMA(2005)."Heartfailure".Lancet365(9474):1877–89. 4.FonarowGC,AbrahamWT,AlbertNMetal.(April2008)."FactorsIdentifiedasPrecipitatingHospital AdmissionsforHea WT,AlbertNMetal.(April2008)."FactorsIdentifiedasPrecipitatingHospital AdmissionsforHeartFailureandClinicalOutcomes:FindingsFromOPTIMIZE-HF".Arch.Intern.Med.168(8): 847–854. 5.Bui,AL;Horwich,TB;Fonarow,GC(January2011)."Epidemiologyandriskprofileofheartfailure.". NatureReviewsCardiology8(1):30–41. 6.MannDL,ChakinalaM(2012).Harrison'sprinciplesofinternalmedicine:Chapter234.HeartFailureand CorPulmonale.(18thed.).NewYork:McGraw-Hi ofinternalmedicine:Chapter234.HeartFailureand CorPulmonale.(18thed.).NewYork:McGraw-Hill. 7.Goldman,Lee(2011).Goldman'sCecilMedicine:HeartFailure(Ch58,59)(24thed.).Philadelphia: ElsevierSaunders.pp.295–317. 8.노인심부전원인:김우식,경희의대교수,경희대병원순환기내과 9.심부전치료제:헬스조선:2014.9.17 9.심부전의이해와약국경영:김성철강의자료(2012) 10.심부전의이해:김성철강의자료(2010) 11.WikipediaEncyclopedia === [Visual Analysis: AI Vision 추출 내용] === [Page Image Analysis]: 이 문서 페이지에는 **차트(그래프)**나 **표(T dia === [Visual Analysis: AI Vision 추출 내용] === [Page Image Analysis]: 이 문서 페이지에는 **차트(그래프)**나 **표(Table)** 형태의 수치 데이터는 없습니다. 대신, 심부전의 증상과 병태생리를 설명하는 **텍스트**와 **세 개의 그림**이 있습니다. 주요 내용을 그림을 포함하여 자세히 설명하면 다음과 같습니다: 1. **상단 텍스트 설명:** * **우심실 부전** 시에는 정맥 회귀(venous return)가 어려워져 **말초의 부종, 간성 복수(ascites), 간비대, 경정맥압 상승** 등이 특징적으로 나타난다고 설명합니다. * 또한, **야간 다뇨**와 특히 **복숭아뼈 부위의 부종**이 특징이며, **뇌의 산소 부족**은 불면, 악몽, 만성 피로, 기억력 감소 등을 초래한다고 합니다. 2. **그림 1. 심부전 시 나타나는 하지 부종:** * 이 그림은 심부전 환자의 산소 부족**은 불면, 악몽, 만성 피로, 기억력 감소 등을 초래한다고 합니다. 2. **그림 1. 심부전 시 나타나는 하지 부종:** * 이 그림은 심부전 환자의 부종 증상을 보여주는 **사진**입니다. 두 개의 발과 다리 사진에서 발목과 정강이 부분이 심하게 부어 있는 모습(부종)을 확인할 수 있습니다. 3. **그림 2. 심부전 시 나타나는 경정맥압 상승:** * 이 그림은 심부전 환자의 경정맥압 상승 증상을 보여주는 **사진**입니다. 목 부위에 튜브가 삽입된 환자의 사진으로, 목에 있는 정맥이 부풀어 올라있는 모습(경정맥 확장)을 확인할 수 있습니다. 4. **그림 3. 심부전 이해도:** * 이 그림은 심부전의 복잡한 **병태생리(pathophysiology)를 나타내는 흐름도(flowchart)**입니다. 심부전이 발생하는 원인과 그로 인해 몸에 나타나는 다양한 증상 및 생리적 변화 간의 인과관계를 설명하고 있습니다. 주요 경 ogy)를 나타내는 흐름도(flowchart)**입니다. 심부전이 발생하는 원인과 그로 인해 몸에 나타나는 다양한 증상 및 생리적 변화 간의 인과관계를 설명하고 있습니다. 주요 경로는 다음과 같습니다: * **심근 수축력 약화 (Weakened myocardial contractility)**: 심장 근육의 수축력이 약해지는 것이 심부전의 시작점 중 하나입니다. * 이는 **심박출량 감소 (Decreased cardiac output)**로 이어집니다. * 심박출량 감소는 다시 **전신 혈류량 감소 (Decreased systemic blood flow)**를 유발합니다. * 전신 혈류량 감소는 **신혈류 감소 (Decreased renal blood flow)**를 초래하고, 이는 **신세뇨관의 수분 및 Na+ 재흡수 증가**로 이어져 **혈관 내 Volume 증가** 및 **부종 (Edema)**, 최종적으로 ** blood flow)**를 초래하고, 이는 **신세뇨관의 수분 및 Na+ 재흡수 증가**로 이어져 **혈관 내 Volume 증가** 및 **부종 (Edema)**, 최종적으로 **체중 증가 (Weight gain)**로 나타납니다. * 또한, 전신 혈류량 감소는 **BF 기능 저하** (혈류 공급 기능 저하) 및 **근육 피로**, **피로 권태** 같은 전신 증상을 유발합니다. * 심박출량 감소는 **교감신경 작용 증가**를 일으켜 **빈맥 (Tachycardia)**을 유발하기도 합니다. * 심박출량 감소는 또한 **G. 염증 공급 부족** (G. inflammation supply, 혹은 산소 공급 부족을 의미할 수 있음) 및 **수분 처리 저하**로도 이어집니다. * **심장 비대 (Cardiomegaly) 및 수축기/이완기 기능부전 (Systolic/Diastolic dysfunction)**: 심장이 커지고 로도 이어집니다. * **심장 비대 (Cardiomegaly) 및 수축기/이완기 기능부전 (Systolic/Diastolic dysfunction)**: 심장이 커지고 수축 및 이완 기능에 문제가 생기는 것도 심박출량 감소의 원인이 됩니다. * 이는 **폐정맥압 상승 (Elevated pulmonary venous pressure)**으로 이어져 **폐울혈 (Pulmonary congestion)**, **기관지 협착 (Bronchial constriction)**, 그리고 **호흡 곤란 (Dyspnea)**을 유발합니다. * 또한, **전신 부종 (Generalized edema)** 및 **경정맥 확대 (Jugular vein distension)**와도 관련이 깊습니다. * **기타 증상 및 합병증:** * **식욕 부진, 오심, 구토 (Anorexia, nausea, vomiting)** 관련이 깊습니다. * **기타 증상 및 합병증:** * **식욕 부진, 오심, 구토 (Anorexia, nausea, vomiting)** * **간 비대 (Hepatomegaly)** 및 **복수 (Ascites)** * **저혈압증 (Hypotension)** * **심인성 쇼크 (Cardiogenic shock)** * **신부전 (Renal failure)** * **에너지 대사 부전 (Energy metabolism dysfunction)** * **뇌에 산소 부족 (Cerebral oxygen deficiency)**: 이는 불면, 악몽, 만성 피로, 기억력 감소와 같은 신경학적 증상으로 나타납니다. 이 흐름도는 심부전이 심장에서 시작하여 전신에 걸쳐 다양한 장기 시스템에 영향을 미치며 복합적인 증상을 유발하는 과정을 시각적으로 보여줍 소와 같은 신경학적 증상으로 나타납니다. 이 흐름도는 심부전이 심장에서 시작하여 전신에 걸쳐 다양한 장기 시스템에 영향을 미치며 복합적인 증상을 유발하는 과정을 시각적으로 보여줍니다. 각 단계나 증상에 대한 구체적인 수치 데이터는 제시되어 있지 않습니다. -------------------------------------------------------------------------------- [File 6] Filename: 약국경영_김성철_심부전(3).pdf (Uploaded: 2025-12-19T04:31:13.262Z) -------------------------------------------------------------------------------- 1 약국경영 심부전(CardiacInsufficiency/Failure)과약국경영(3) 저자김성철 약학박사 영남대임상약학대학원겸임교수 약학정보원학술자문위원 개요 대표적인순환기질환중중요한것은심부전(CardiacInsufficiency)과관부전(CoronaryInsufficiency) 입니다.약국임상에서이해하기힘든심부전과약국경영에대하여알아봅니다. 키워드 심부전,심부전의이해도,디기탈리스,산사자,CoQ10 9.심부전의치료 1)ACC/AHA/유럽심장학회우리나라심장학회의치료가이드라인 ACC/AHA는1995년심부전의평가와치료에대한치료지침을처음으로발표하였으며,심부전의병태 생리에대한이해와치료방법들의발전으로인해2001년과2005년에개정된치료지침을발표하였다. 　 유럽심장학회도2005년에심부전에대한치료지침을발표하였다.최근제시된심부전의치료지침의특징 은단순한 2001년과2005년에개정된치료지침을발표하였다. 　 유럽심장학회도2005년에심부전에대한치료지침을발표하였다.최근제시된심부전의치료지침의특징 은단순한증상의경중에따른분류가아니라병의진행단계에따라심부전증을4단계(A~D)로분류하였으 며,각단계별로질환의치료뿐만아니라진행의예방적치료방침을기술함으로써예방의중요성을강조하고 있다. 2 [표1.상태에따른치료가이드라인(유럽심장학회:2005)] AHA/ACC와우리나라심장학회에서제시한만성심부전환자의병기와그에따른추천치료는[표1] 과같다.[표1]에서보는바와같이심실기능의장애나심장의구조적이상은없으나,심부전의발생가능 성이높은환자군을stageA로분류하였고,이시기부터만성심부전의적극적인치료대상에포함할것을제 안하고있다.StageA군에는고혈압,관상동맥질환,당뇨병등을앓고있는환자들이속하 geA로분류하였고,이시기부터만성심부전의적극적인치료대상에포함할것을제 안하고있다.StageA군에는고혈압,관상동맥질환,당뇨병등을앓고있는환자들이속하고,심독성약물이 나알코올중독,류마티스열의병력,심근증의가족력이있는사람들을포함한다.이와같은접근은심부전의 치료를보다적극적이면서조기치료혹은예방을강조하고자하는면이강조되었다고할수있다. 　 또한심부전이발생할가능성이매우높은,심근손상이있거나심장의구조적인이상이있지만심부전에 의한증상을경험하지않았던환자를stageB로분류하였다.심근의비후나섬유화소견을보이는환자,어 떠한원인에의해서건좌심실이확장되거나심근수축력이약화된환자,증상이없는판막질환환자,이전에 심근경색증을앓았지만현재는심부전의증상을전혀보이지않는환자들이여기에속한다. 　 또한좌심실부전에의한호흡곤란,피로감,운동능력저하등의 환자,이전에 심근경색증을앓았지만현재는심부전의증상을전혀보이지않는환자들이여기에속한다. 　 또한좌심실부전에의한호흡곤란,피로감,운동능력저하등의증상을현재보이거나지금은증상이없지 만이전에이런증상을경험하여치료를받고있는환자들은stageC로분류하였다. 　 StageD는가장진행된단계이며최대한의약물요법을시행하고있음에도불구하고심한증상이남아있 거나심근수축촉진제또는좌심실의기계적보조요법과같은특별한치료를필요로하는경우가포함된다. 심장이식대기환자들도여기에포함되며대개빈번한입원과함께퇴원할때에도매우불안정한상태에서 퇴원을하게된다. 2)울혈성심부전에사용하는약물 울혈성심부전에사용하는대표적약물로는강심제,혈관확장제,이뇨제가있다. 3 [표2.심부전에사용하는대표적약물] (1)강심제 디기탈리스제제는대표적인강심제이다.본제제는심부전 대표적약물로는강심제,혈관확장제,이뇨제가있다. 3 [표2.심부전에사용하는대표적약물] (1)강심제 디기탈리스제제는대표적인강심제이다.본제제는심부전시심근수축력을증가시킨다.일회박출량 (strokevolume)을증가시킴과동시에심실확장말기압및용량(end-diastolicpr.volume)은감소시킨다. 디기탈리스의수축력증가의기전은Na-K-ATPase를억제하여Ca이온의심근내유입을증가시키고수축촉 진효과를나타낸다.또한원심성미주신경활성을증가시켜방실결절에서전도속도를감소시키고불응기를 증가시키며반사성교감신경의활성증가를감소,정지막전위(restingpotential)를감소,활동전위기간 (actionpotentialduration)을감소,자동능(automaticity)을증가시켜Phase4탈분극경사도(slope)를증 가시켜지연성후탈분극(delayedafterdep tialduration)을감소,자동능(automaticity)을증가시켜Phase4탈분극경사도(slope)를증 가시켜지연성후탈분극(delayedafterdepolarization)을야기시킨다. [표3.디곡신과디기톡신의비교] 4 (2)서양산사자 조선왕조실록에산사열매는산사자라하여해열제로쓰인기록이있다.일본에서는육류를소화시키는약 재로널리사용되었다.산사자의주요성분은; Cyanogenicglycoside(청산배당체):amygdalin Flavonoid:quercetin,pinnatifinosideA~D,3-O-β-D-glucopyranosylquercetin,kaempferol,vitexin, vitexin-2"-rhamnoside,3"-O-acetylvitexin,hyperoside,rutin, Triterpenoid:crataegolicacid,ursolicacid,uvaol,cor ide,3"-O-acetylvitexin,hyperoside,rutin, Triterpenoid:crataegolicacid,ursolicacid,uvaol,corosolicacid,chlorogenicacid,tartaricacid, protocatechuicacid,gallicacid등이다. (1)소화액분비촉진작용 •crataegolicacid등은위액및췌장액의분비를촉진한다. (2)순환계에대한작용 •혈관확장에의한혈압강하작용 •관상동맥기능부전과같은심장질환에유효하여노년성심장쇠약,경증의고혈압,좌심장확대등의증상에 디기탈리스제제가효과가없을때,산사제제가유효할때가있다.산사에함유되어있는배당체가강심작용을 나타내고에스테르류가혈관확장작용을나타내며,플라보노이드류가흥분작용을나타내는것으로보고되어있 다. (3)CoQ10 CoQ10은에너지생성에필수적인보효소다.심장기능 에스테르류가혈관확장작용을나타내며,플라보노이드류가흥분작용을나타내는것으로보고되어있 다. (3)CoQ10 CoQ10은에너지생성에필수적인보효소다.심장기능이저하되었을때활동성을증가시켜주는물질이 다.또한CoQ10은과다한유해산소로부터세포손상을방어해주는강력한항산화제로서심근보호작용을 나타낸다. ※CoQ10의심장강화작용 ·CoQ10은심장근육의활동성을높인다. ·CoQ10은심박출량을증가시킨다. ·CoQ10은호흡곤란,부종,피로등의증상을경감시킨다. ·CoQ10은지질의과산화를예방한다. ·하루100mg의CoQ10을복용하게되면심장개선효과가살아날뿐만아니라,혈압이높은분들의혈압을 낮추는데도도움이된다. 4)비약물치료 일단환자가심부전으로진단되면원인질환이나악화인자를찾고이에대한치료가선행되어야한다.또 한비약물치료의중요성에대해서도이해해야하는데 . 4)비약물치료 일단환자가심부전으로진단되면원인질환이나악화인자를찾고이에대한치료가선행되어야한다.또 한비약물치료의중요성에대해서도이해해야하는데,저염식이,울혈위험이있는환자들에서수분섭취의 제한,절대금연,알코올섭취의절제,체중,심장재활및규칙적인운동등에대한평가,교육그리고조절 과같은비약물적치료를지속해야한다. 10.심부전예방법 5 심부전의예방은심부전이처음부터생기지않도록하는1차예방과일단심부전이발생한경우더이상 진행하지않도록하는2차예방이있다.심부전의1차예방은심부전의발생원인을차단하는것으로현재까 지알려진심부전관련질환은고혈압과관동맥질환이다.따라서고혈압을철저히치료하고금연,콜레스테 롤을낮추는노력,철저한당뇨조절등을통해심근경색을예방한다.일단심부전이발생한경우에는철저한 식이요법및약물요법과함께관동맥질환의위험인자 하고금연,콜레스테 롤을낮추는노력,철저한당뇨조절등을통해심근경색을예방한다.일단심부전이발생한경우에는철저한 식이요법및약물요법과함께관동맥질환의위험인자를교정하고고혈압의치료를통해심근경색의재발을 방지한다.최근일부약물은장기간사용하면심부전의진행을억제할수있다는효과를증명하기도하였다. 11.결론 국민영양상태의호전과치료법의발달에힘입어인간수명이연장됨에따라과거와는다르게노인성질환 의진단율이다소높아지고이에따라울혈성심부전환자도증가되고있다.그러나많은의료비를지출하게 하는질환임에도불구하고심부전에대한몰이해와치료제의개발이거의없는실정이다.몇십년동안사 용되어오는디기탈리스제제가가장중요한치료제이고요즘은임상에서혈관확장제가복합적으로사용되고 있다.그렇지만심장수축력의저하로초래되는울혈성심부전에산사자,CoQ10,엘카르니틴등의일반의약 품도임상효과 고요즘은임상에서혈관확장제가복합적으로사용되고 있다.그렇지만심장수축력의저하로초래되는울혈성심부전에산사자,CoQ10,엘카르니틴등의일반의약 품도임상효과가밝혀지고있으므로약국임상에서적극적으로심부전질환에접근하여야하겠다. 약사Point 1.심부전은심근의수축력이약화됨으로써나타나는여러가지임상증상을확실히숙지하여각종증상에 맞는적절한치료약물의추천은매우중요합니다. 2.심부전의임상적특징및<그림3>의심부전이해도를완전히이해하여야합니다. 3.심장수축력을증가시키는작용을하는산사자,엘카르니틴및CoQ10의약리작용에대하여숙지하 여야합니다. ◘ 참고문헌◘ 1."ChronicHeartFailure:NationalClinicalGuidelineforDiagnosisandManagementinPrimaryand SecondaryCare:PartialUpdate" onalClinicalGuidelineforDiagnosisandManagementinPrimaryand SecondaryCare:PartialUpdate".NationalClinicalGuidelineCentre:19–24.Aug2010.. 2.McDonagh,TheresaA.(2011).OxfordtextbookofHeartFailure:OxfordUniversityPress.p.3.. 3.McMurrayJJ,PfefferMA(2005)."Heartfailure".Lancet365(9474):1877–89. 4.FonarowGC,AbrahamWT,AlbertNMetal.(April2008)."FactorsIdentifiedasPrecipitatingHospital AdmissionsforHeartFailureandClinicalOutcomes:Findin orsIdentifiedasPrecipitatingHospital AdmissionsforHeartFailureandClinicalOutcomes:FindingsFromOPTIMIZE-HF".Arch.Intern.Med.168(8): 847–854. 5.Bui,AL;Horwich,TB;Fonarow,GC(January2011)."Epidemiologyandriskprofileofheartfailure.". NatureReviewsCardiology8(1):30–41. 6.MannDL,ChakinalaM(2012).Harrison'sprinciplesofinternalmedicine:Chapter234.HeartFailureand CorPulmonale.(18thed.).NewYork:McGraw-Hill. 7.Goldman,Lee(2011).Goldman'sC Failureand CorPulmonale.(18thed.).NewYork:McGraw-Hill. 7.Goldman,Lee(2011).Goldman'sCecilMedicine:HeartFailure(Ch58,59)(24thed.).Philadelphia: ElsevierSaunders.pp.295–317. 8.노인심부전원인:김우식,경희의대교수,경희대병원순환기내과 9.심부전치료제:헬스조선:2014.9.17 9.심부전의이해와약국경영:김성철강의자료(2012) 10.심부전의이해:김성철강의자료(2010) 11.WikipediaEncyclopedia === [Visual Analysis: AI Vision 추출 내용] === [Page Image Analysis]: 이 문서 페이지에는 **표(Table)**가 있습니다. **표 1. 상태에 따른 치료 가이드라인 (유럽 심장학회 : 200 내용] === [Page Image Analysis]: 이 문서 페이지에는 **표(Table)**가 있습니다. **표 1. 상태에 따른 치료 가이드라인 (유럽 심장학회 : 2005)** 이 표는 심부전(Heart Failure, HF)의 진행 단계에 따라 권장되는 치료 목표, 약물, 그리고 기기 치료를 자세히 설명하고 있습니다. 심부전은 총 4단계(Stage A, B, C, D)로 분류됩니다. --- **1. Stage A: 심부전 고위험군 (High risk for heart failure (HF) without disease)** * **설명:** 심부전 발생 위험은 높으나, 아직 심장 질환이나 심부전 증상이 없는 단계입니다. * **치료 목표:** * 고혈압 치료 * 금연 * 이상지질혈증 조절 * 규칙적인 운동 * 음주 및 약물 절제 * 대사증후군 조절 * **약물 (일상적 사용):** 적절한 환 금연 * 이상지질혈증 조절 * 규칙적인 운동 * 음주 및 약물 절제 * 대사증후군 조절 * **약물 (일상적 사용):** 적절한 환자에게 ACE 억제제(ACEI) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 사용합니다. --- **2. Stage B: 구조적 심장 질환이 있으나 심부전 증상이 없는 단계 (Structural heart disease without HF signs or symptoms)** * **설명:** 심장의 구조적 이상은 있지만, 아직 심부전의 징후나 증상은 나타나지 않는 단계입니다. * **치료 목표:** Stage A의 모든 목표를 포함합니다. * **약물 (일상적 사용):** 적절한 환자에게 ACE 억제제(ACEI) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 사용하며, 적절한 환자에게 β-차단제를 추가합니다. --- **3. Stage C: 구조적 심장 질환과 함께 심부전 증상이 있거나 있었던 단 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 사용하며, 적절한 환자에게 β-차단제를 추가합니다. --- **3. Stage C: 구조적 심장 질환과 함께 심부전 증상이 있거나 있었던 단계 (Structural heart disease with prior or concurrent signs, symptoms of HF)** * **설명:** 심장의 구조적 이상과 함께 과거 또는 현재 심부전의 징후나 증상이 있는 단계입니다. * **치료 목표:** Stage A의 모든 목표를 포함하며, 추가적으로 식이 염분 제한을 권장합니다. * **약물 (일상적 사용):** 체액 저류를 위한 이뇨제, ACE 억제제(ACEI), β-차단제를 사용합니다. * **약물 (선택적 사용):** 알도스테론 길항제, ARB, 디곡신, 히드랄라진/질산염을 환자 상황에 따라 선택적으로 사용합니다. * **기기 (선택적 사용):** 양심실 박동 조율(Biventricular pacing) 및 이식형 제세동 곡신, 히드랄라진/질산염을 환자 상황에 따라 선택적으로 사용합니다. * **기기 (선택적 사용):** 양심실 박동 조율(Biventricular pacing) 및 이식형 제세동기(Implantable defibrillator)를 환자 상황에 따라 선택적으로 고려합니다. --- **4. Stage D: 불응성 심부전으로 특수 치료가 필요한 단계 (Refractory HF requiring specialized treatment)** * **설명:** 표준 치료에도 반응하지 않는 불응성 심부전으로, 전문적인 치료가 필요한 말기 단계입니다. * **치료 목표:** Stage A의 모든 목표를 포함하며, 추가적으로 식이 염분 제한을 권장합니다. * **약물 (일상적 사용):** 체액 저류를 위한 이뇨제, ACE 억제제(ACEI), β-차단제를 사용합니다. * **약물 (선택적 사용):** 알도스테론 길항제, ARB, 디곡신, 히드랄라진/질산염을 환자 상황에 따라 선택적 이뇨제, ACE 억제제(ACEI), β-차단제를 사용합니다. * **약물 (선택적 사용):** 알도스테론 길항제, ARB, 디곡신, 히드랄라진/질산염을 환자 상황에 따라 선택적으로 사용합니다. * **기기 (선택적 사용):** 양심실 박동 조율(Biventricular pacing) 및 이식형 제세동기(Implantable defibrillator)를 환자 상황에 따라 선택적으로 고려합니다. --- **표의 의미:** 이 표는 심부전의 진행 단계별로 환자의 상태를 정의하고, 각 단계에서 최적의 치료 전략을 제시하여 질병의 진행을 늦추고 환자의 삶의 질을 향상시키는 것을 목표로 합니다. 특히, 심부전의 초기 단계(A, B)에서는 위험 인자 관리와 구조적 손상에 대한 예방적 약물 치료가 강조되며, 증상이 발현된 중기(C)부터는 증상 완화를 위한 약물과 함께 기기 치료가 추가될 수 있음을 보여줍니다. 말기 단계(D)에서는 불응성 심부전에 대한 전문적인 치료의 필요성을 명시하고 상이 발현된 중기(C)부터는 증상 완화를 위한 약물과 함께 기기 치료가 추가될 수 있음을 보여줍니다. 말기 단계(D)에서는 불응성 심부전에 대한 전문적인 치료의 필요성을 명시하고 있습니다. [Page Image Analysis]: 이 문서 페이지에는 두 개의 표가 있습니다. 차트는 없습니다. **표 1: [표 2. 심부전에 사용하는 대표적 약물]** 이 표는 심부전 치료에 사용되는 대표적인 약물들을 분류, 기전, 그리고 실제 약물 이름으로 구분하여 보여줍니다. * **강심제:** * **기전:** 심근 수축력을 증가시킵니다. * **약물:** Cardiac glycosides (Digoxin, Digitoxin), β-효현제 (Dobutamine), Phosphodiesterase 억제제 (Amrinone, Milrinone)가 있습니다. * **혈관확장제:** * **기전:** 심장의 부하를 감소시킵니다. * **약물:** A se 억제제 (Amrinone, Milrinone)가 있습니다. * **혈관확장제:** * **기전:** 심장의 부하를 감소시킵니다. * **약물:** Angiotensin 전환 효소 억제제 (Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Quinapril), Hydralazine, Isosorbide, Minoxidil, Sodium Nitroprusside가 있습니다. * **Ca++ 통로봉쇄제:** * **기전:** (표에 직접적인 기전은 명시되어 있지 않으나, 혈관확장 또는 심근 수축력 감소 등의 효과를 가집니다.) * **약물:** Verapamil, Diltiazem이 있습니다. * **이뇨제:** * **기전:** 세포외액을 감소시켜 부종을 해소합니다. * **약물:** Furosemide, Bumetanide, Torcemide, Hydrochlorothiaz **기전:** 세포외액을 감소시켜 부종을 해소합니다. * **약물:** Furosemide, Bumetanide, Torcemide, Hydrochlorothiazide, Spironolactone이 있습니다. **표 2: [표 3. 디곡신과 디기톡신의 비교]** 이 표는 두 가지 강심제인 디곡신(Digoxin)과 디기톡신(Digitoxin)의 약동학적 특성을 비교합니다. * **지용성:** * 디곡신: 지용성이 낮음을 나타내는 표시가 있습니다 ( `<` ). * 디기톡신: -OH 그룹을 가지고 있어 디곡신보다 지용성이 높음을 암시합니다. * **흡수율:** * 디곡신: 40-90% 흡수됩니다. * 디기톡신: 90-100% 흡수됩니다. * **혈장단백결합률:** * 디곡신: 25%가 혈장 단백질에 결합합니다. * 디기톡신: 95%가 혈장 단백질에 결합합니다. * **반감기(일):** * **혈장단백결합률:** * 디곡신: 25%가 혈장 단백질에 결합합니다. * 디기톡신: 95%가 혈장 단백질에 결합합니다. * **반감기(일):** * 디곡신: 반감기가 1.6일입니다. * 디기톡신: 반감기가 7일입니다. * **제거 경로:** * 디곡신: 주로 신장(Kidney)을 통해 제거됩니다. * 디기톡신: 주로 간(Liver)에서 대사되고 장간순환(enterohepatic circulation)을 통해 제거됩니다. * **치료적 혈장농도:** * 디곡신: 0.5-2 ng/ml 범위가 치료 농도입니다. * 디기톡신: 10-35 ng/ml 범위가 치료 농도입니다. * **투여방법, 용량:** 초기 부하 용량(digitalizing dose)과 1일 유지 용량에 대한 분류는 있지만, 구체적인 수치는 표에 제시되어 있지 않습니다. 부하 용량(digitalizing dose)과 1일 유지 용량에 대한 분류는 있지만, 구체적인 수치는 표에 제시되어 있지 않습니다. -------------------------------------------------------------------------------- [File 7] Filename: 저항성 고혈압.pdf (Uploaded: 2025-12-19T04:33:10.108Z) -------------------------------------------------------------------------------- 저자 곽혜선 이화여자대학교약학대학교수 약학정보원학술자문위원 저항성 고혈압은 이뇨제를 포함하여 작용기전이 다른 항고혈압제를 3가지 이상 최대용량으로 병용하여도 혈압이 140/90 mmHg 미만으로 조절되지 않는 경우를 말한다. 저항성 고혈압의 진단에 있어 먼저 가성 저 항성 고혈압(pseudo-resistant hypertension)을 배제한 순수 저항성 고혈압인지를 확인하는 것이 중요한데 가 성 저항성 고혈압의 경우에는 환자의 복약순응도 부족, 부정확한 혈압 측정 그리고 백의고혈압 등이 원인으 로 알려져 있다. 반면 저항성 고혈압의 원인으로는 비만, 과다한 염분섭취, 과도한 음주 등이 보고되었다. 따라서 저항성 고혈압으로 진단된 후에는 새로운 약물 선택에 앞서 지나친 음주나 비만, 고염분 식이와 같은 조절 가능한 원인에 대해 중재가 우선되어야 한다. 또한 혈압을 상승시키는 약물을 복용하고 있는지 여부를 확인하고 만 성 콩팥질환, 일차성 고알도스테론혈 비만, 고염분 식이와 같은 조절 가능한 원인에 대해 중재가 우선되어야 한다. 또한 혈압을 상승시키는 약물을 복용하고 있는지 여부를 확인하고 만 성 콩팥질환, 일차성 고알도스테론혈증, 폐쇄성 수면 무호흡증, 신동맥 협착과 같은 혈압 상승 관련 기저질 고 염증이~~ 저항성 고혈압은 3가지 이상의 약제를 최대용량으로 투여하여도 목표 혈압에 도달하지 않는 경우로 먼 저 가성 저항성 고혈압 여부를 확인하여 이를 배제한 후 원인이 될 수 있는 기저 질환이나 병용약물을 확 인하는 것이 필요하고 이를 보정한 후에 추가할 4번째 약제를 선택해야 한다. 최근 미국심장학회에서는 저항성 고혈압 치료에 대한 알고리듬을 발표한 바 있는데 여기에서는 장시간형 thiazide 계열 약물, mineralocorticoid, 베타차단제, 알파효능약, 직접적 혈관확장제 등을 단계별로 사용하도록 제시하고 있다. 개요 유전성, 후 저항성 고혈압, 가성 저항성 고혈압, 기저질환, 병용약물, 치료 알고리듬 키워드 서 제, 알파효능약, 직접적 혈관확장제 등을 단계별로 사용하도록 제시하고 있다. 개요 유전성, 후 저항성 고혈압, 가성 저항성 고혈압, 기저질환, 병용약물, 치료 알고리듬 키워드 서론 서론 저항성고혈압 환에 대한 검사도 필요하다. 저항성 고혈압을 야기할 수 있는 약물로는 먼저 만성 스테로이드 치료가 있다. 스테로이드는 나트륨의 배설을 억제하여 체액 저류로 이어지는 혈압상승의 원인 약물이므로 만성적 사용은 저항성 고혈압을 야기할 수 있다. 비스테로이드성 소염제나 COX-2 억제제들은 콩팥 혈류를 감소시켜 혈압을 상승시킬 수 있는 약 물들이고 면역억제제인 cyclosporine이나 tacrolimus의 대표적 부작용도 고혈압인 것으로 알려져 있어 이러 한 약물들은 저항성 고혈압의 원인이 될 수 있다. 일반의약품으로 널리 사용되는 충혈제거제들은 작용기전이 혈관수축에 의한 충혈제거이므로 특히 경구투 여와 같은 전신적용 시에는 혈압상승으로 나타날 수 있다. 또한 식욕억제제인 phen 일반의약품으로 널리 사용되는 충혈제거제들은 작용기전이 혈관수축에 의한 충혈제거이므로 특히 경구투 여와 같은 전신적용 시에는 혈압상승으로 나타날 수 있다. 또한 식욕억제제인 phentermine은 노르에피네프 린과 같은 신경전달물질을 증가시켜 포만감을 갖게 하는 약물이므로 혈압상승을 유발시킬 수 있다. 기타 경 구피임약, erythropoietin 등도 혈압을 상승시키는 부작용을 갖는 약물들이다. 저항성 고혈압의 원인 질병 및 약물을 <표 1>에 제시하였다. <표 1> 저항성 고혈압의 원인 질환 및 약물 질환약물 만성콩팥질환 만성스테로이드치료 및 쿠싱증후군 대동맥축착 혈관성질병 수면무호흡증 갑상선이나 부갑상선 질환 크롬친화성세포종 원발성알도스테론증 부신스테로이드 Phentermine 등 식욕억제제 코카인 등 불법마약 Cyclosporine 및 tacrolmus Erythropoietin 비스테로이드성소염진통제와 COX-2억제제 경구피임약 경구충혈제거제 건강보조식품 (예, ep 카인 등 불법마약 Cyclosporine 및 tacrolmus Erythropoietin 비스테로이드성소염진통제와 COX-2억제제 경구피임약 경구충혈제거제 건강보조식품 (예, ephedra, 마황) 저항성고혈압을야기하는약물 저항성고혈압 2/3 저항성 고혈압으로 진단되면 즉시 새로운 약물을 투여하는 것이 아니라 저항성 고혈압을 야기할 수 있는 기저질환이나 병용약제를 확인하는 것이 필요하고 이를 보정한 후에 추가할 4번째 약제를 선택한다. 2018년 미국 심장학회 가이드라인에 따르면 강도 높은 생활습관개선을 선행하고 그 이후 다음과 같은 단계별 약물 치료를 권장하고 있다. 1) 첫 단계로는 작용 시간이 긴 thiazide 계열 약물 사용이 포함되는데 여기에는 chlorthalidone이나 indapamide가 포함된다. 2) 장시간형 thiazide 계열 약물 사용에도 혈압이 조절되지 않으면 그다음 단계로 mineralocorticoid 수용 체 길항약물들(spiro dapamide가 포함된다. 2) 장시간형 thiazide 계열 약물 사용에도 혈압이 조절되지 않으면 그다음 단계로 mineralocorticoid 수용 체 길항약물들(spironolactone, eplerenone)을 추가, 사용하도록 권장한다. 3) 이상의 요법에도 혈압이 조절되지 않으면 혈압전문의와의 상담을 통해 베타차단제(예, metoprolol succinate, bisoprolol)나 알파차단효과도 갖는 베타차단제(예, labetalol, carvedilol)를 추가하되 만일 심박 수 가 분당 70회 미만이거나 베타차단제 금기인 환자의 경우에는 알파효능약(clonidine 패치나 guanfacine)을 사용하고 부작용 등으로 사용이 어려운 환자에게는 diltiazem 하루 한 번 요법이 추천될 수 있다. 4) 여전히 혈압이 조절되지 않으면 hydralazine을 추가할 수 있고 5) hydralazine 추가에도 효과가 없는 경우 minoxidil로 대체하여 사 천될 수 있다. 4) 여전히 혈압이 조절되지 않으면 hydralazine을 추가할 수 있고 5) hydralazine 추가에도 효과가 없는 경우 minoxidil로 대체하여 사용하도록 제시하고 있다. 1. Carey RM, et al. Resistant Hypertension: Detection, Evaluation, and Management. A Scientific Statement From the American Heart Association. Hypertension. 2018;72:e53-e90. 2. Saseen JJ. Essential Hypertension. In: Koda-Kimble MA, et al. Applied Therapeutics: The Clinical Use of Drugs. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2009;13-1 3. Mancia G, et al. 2013 ESH/ESC guide Drugs. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2009;13-1 3. Mancia G, et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2013;34:2159-2219 4. 대한의학회, 2014 고혈압 임상진료지침: 일차 의료용 근거기반 가이드라인. 2014. 참고문헌 저항성고혈압의약물치료 저항성고혈압 3/3 === [Visual Analysis: AI Vision 추출 내용] === [Page Image Analysis]: 이 문서 페이지에는 * 혈압의약물치료 저항성고혈압 3/3 === [Visual Analysis: AI Vision 추출 내용] === [Page Image Analysis]: 이 문서 페이지에는 **표**가 있습니다. **<표 1> 저항성 고혈압의 원인 질환 및 약물**이라는 제목의 표이며, 저항성 고혈압을 유발할 수 있는 요인들을 크게 '질환'과 '약물' 두 가지 범주로 나누어 자세히 제시하고 있습니다. **1. 질환 (Diseases) 항목:** 저항성 고혈압의 원인이 될 수 있는 질환들은 다음과 같습니다. * **만성콩팥질환:** 신장 기능 저하로 인해 혈압 조절이 어려워질 수 있습니다. * **만성스테로이드치료 및 쿠싱증후군:** 장기간 스테로이드 사용이나 쿠싱증후군으로 인해 체액 저류 및 혈관 수축 등의 기전으로 혈압이 상승할 수 있습니다. * **대동맥축착:** 대동맥의 일부가 좁아져 심장이 혈액을 더 강하게 뿜어내야 하므로 혈압이 높아집니다. * **혈관성질병:** 혈관 기전으로 혈압이 상승할 수 있습니다. * **대동맥축착:** 대동맥의 일부가 좁아져 심장이 혈액을 더 강하게 뿜어내야 하므로 혈압이 높아집니다. * **혈관성질병:** 혈관 자체의 문제로 인해 혈류 저항이 증가하여 고혈압을 유발합니다. * **수면무호흡증:** 수면 중 호흡이 일시적으로 멈추는 증상으로, 교감신경계 활성화 및 염증 반응 등으로 고혈압을 야기할 수 있습니다. * **갑상선이나 부갑상선 질환:** 갑상선 기능 항진증이나 부갑상선 기능 항진증과 같은 내분비 질환들이 혈압 상승에 영향을 줄 수 있습니다. * **크롬친화세포종:** 카테콜아민을 과다 분비하는 종양으로, 심한 혈압 상승을 일으킵니다. * **원발성알도스테론증:** 알도스테론 호르몬의 과다 분비로 인해 나트륨과 수분 저류를 유발하여 고혈압이 발생합니다. **2. 약물 (Drugs) 항목:** 저항성 고혈압의 원인이 될 수 있는 약물 또는 물질들은 다음과 같습니다. * **부신스테로이드: 저류를 유발하여 고혈압이 발생합니다. **2. 약물 (Drugs) 항목:** 저항성 고혈압의 원인이 될 수 있는 약물 또는 물질들은 다음과 같습니다. * **부신스테로이드:** 만성 스테로이드 치료와 유사하게 혈압을 상승시킬 수 있습니다. * **Phentermine 등 식욕억제제:** 교감신경계를 자극하여 혈압을 높일 수 있는 약물입니다. * **코카인 등 불법마약:** 강력한 혈관 수축 작용으로 인해 급격한 혈압 상승을 유발합니다. * **Cyclosporine 및 tacrolimus:** 면역억제제로 사용되며, 신장 기능에 영향을 미쳐 혈압을 상승시킬 수 있습니다. * **Erythropoietin:** 빈혈 치료제로 사용되나, 혈압 상승의 부작용이 있습니다. * **비스테로이드성소염진통제(NSAIDs)와 COX-2억제제:** 신장으로 가는 혈류를 감소시키고 나트륨 저류를 유발하여 혈압을 높일 수 있습니다. * **경구피임약:** 일부 여성에서 혈압 드성소염진통제(NSAIDs)와 COX-2억제제:** 신장으로 가는 혈류를 감소시키고 나트륨 저류를 유발하여 혈압을 높일 수 있습니다. * **경구피임약:** 일부 여성에서 혈압 상승을 유발할 수 있습니다. * **경구충혈제거제:** 혈관을 수축시키는 작용으로 비강 충혈을 완화하나, 전신 혈압을 상승시킬 수 있습니다. * **건강보조식품 (예, ephedra, 마황):** 교감신경을 자극하는 성분(에페드린 등)을 함유하여 혈압 상승을 유발할 수 있습니다. 이 표는 저항성 고혈압 환자를 진단하고 치료 계획을 세울 때, 기저 질환이나 복용 중인 약물들을 면밀히 검토해야 하는 중요한 정보를 제공합니다. -------------------------------------------------------------------------------- [File 8] Filename: Pharmacotherapy Today_노인 환자의 특성에 따른 약물사용.pdf (Uploaded: 2025-12-19T04:34:22.462Z) -------------------------------------------------------------------------------- 1 PharmacotherapyToday 노인환자의특성에따른약물사용 저자 박효정 삼성서울병원 약제부 약학정보원 학술위원 노화는 인체가 성장과 발달 후 쇠퇴하는 정상적인 삶의 과정이며, 장기 기능의 감소는 부상, 질병, 위험 한 환경에 대한 노출, 건강하지 못한 식생활이나 운동이 부족한 잘못된 생활방식 여부와 관계없이 시간이 개요 노인 인구가 증가하면서 대표적인 만성질환인 고혈압, 당뇨병, 심장질환, 대뇌혈관질환, 암, 간 질환, 정신 및 행동장애, 관절염, 호흡기결핵, 신경계질환, 만성 신부전증 등의 유병률이 늘고 있다. 노인 환자는 복합적인 질환 양상으로 다제약물 투여가 빈번하다. 이에 중복 처방 여부 검토, 약물 간 상호작용, 약물로 인한 부작용을 사전에 파악하여 약인성 질환을 예방하기 위해서 약사의 적극 적인 약처방 검토에 대한 시대적 요구가 커지고 있다. 본 원고에서는 노화로 인한 약동학적, 약리학적 변화의 특성을 이해하고, 노인에게 특히 주의가 필요한 하기 위해서 약사의 적극 적인 약처방 검토에 대한 시대적 요구가 커지고 있다. 본 원고에서는 노화로 인한 약동학적, 약리학적 변화의 특성을 이해하고, 노인에게 특히 주의가 필요한 약물들과 약물-약물 상호작용, 운동과 약물에 대해 알아보고 노인 환자의 특성에 따른 약물 사용을 임상에 적용하여 환자 안전에 기여하고자 한다. 키워드 노인 주의약물, 노화, 다제약물, 노인 특성, 약물 부작용 서론 2 흐름에 따라 피할 수 없이 나타난다. 노화 정도의 차이는 유전, 건강상태와 생활습관, 환경적 요인에 따라 나타난다. 따라서 노인 환자의 약처방 검토와 관련하여 개인마다 중요한 특징을 파악해야 한다. 국내 노인 인구는 급격히 증가하는 추세이며, 노인 환자에서 다제약물 사용 빈도가 높아 과잉 및 중복 처방 등 불필요한 약물복용에 노출될 위험이 높아진다. 이에 노인 환자의 특성을 이해하여 효과적인 약물 사용을 위해 검토해야 할 필수적인 기초내용을 살펴보고자 한다. 노화에 따른 생리학적 변화 필요한 약물복용에 노출될 위험이 높아진다. 이에 노인 환자의 특성을 이해하여 효과적인 약물 사용을 위해 검토해야 할 필수적인 기초내용을 살펴보고자 한다. 노화에 따른 생리학적 변화는 일반적이지만 유전, 생활방식, 환경 차이 등에 따라 다양한 양상으로 나 타날 수 있다. 많은 약물의 경우 노화에 따른 생리학적 변화에 영향을 받아 체내 대사와 배설이 감소하여 약물의 복용량이나 투여 간격 변경이 필요하다. 오랜 기간 투약해 온 약물도 노인 환자의 임상 상태 변화 로 배설이 감소하면 반감기의 5~6배 지난 시간 후 약효가 발현하여 약물복용 시점에서 많은 시간이 흐른 뒤에 약물 독성이 천천히 나타날 수도 있다. 예를 들어, diazepam, flurazepam, chlordiazepoxide와 같은 benzodiazepine의 경우 일부 활성 대사물이 노인 환자에서 약 4일 정도 반감기를 나타내어 약물의 부작용은 며칠 또는 몇 주가 지나서 나타날 수 있다. 1. 흡수 나이가 들어감에 iazepine의 경우 일부 활성 대사물이 노인 환자에서 약 4일 정도 반감기를 나타내어 약물의 부작용은 며칠 또는 몇 주가 지나서 나타날 수 있다. 1. 흡수 나이가 들어감에 따라, 소장의 표면적이나 위 배출 속도는 감소하고, 위의 산도 증가 등이 일어나지만 대부분의 약물은 나이와 무관하게 수동적 확산에 의해 체내 흡수되므로 노화에 따른 임상적으로 중요한 약물 흡수 변화는 적다. 그러나 예외적으로 흡수에 영향을 받을 수 있는 약물도 있다. 산성 환경에서 체내 흡수가 잘 되는 철분, 비타민 B 12 , 일부 항진균제와 같은 일부 약물은 위산 분비 감소로 인해 흡수가 감소할 수 있다. 위 배출이 느려지면서 위장 장애가 큰 aspirin, 비스테로이드성 항염 증제(NSAIDs), bisphosphonates, 염화칼륨 정제 복용 시 위궤양 발생 위험이 증가할 수 있다. 또한, 노화로 인한 위장 운동의 둔화나 항콜린 작용 약물사용은 위에서 소장으로 약물이 이동하는 시간 을 연장 ates, 염화칼륨 정제 복용 시 위궤양 발생 위험이 증가할 수 있다. 또한, 노화로 인한 위장 운동의 둔화나 항콜린 작용 약물사용은 위에서 소장으로 약물이 이동하는 시간 을 연장시킬 수 있다. 이로 인해 acetaminophen과 같이 상부 소장에서 흡수되는 약물은 위장 운동이 느 노화에 따른 약동학적 변화 3 려지면 약물의 흡수가 늦어져 약물의 작용 시작이 지연되고 약물의 혈액 내 최대 농도와 약리학적 효과가 감소할 수 있다. 경피용 제제의 경우, 흡수를 위한 약물 저장고로 피하 지방층이 필요한데, 마른 환자는 피하 지방층이 매우 적어 흡수 저하가 발생할 수 있으므로 체중이 감소한 노인 환자에서 주의 깊게 모니터링하면서 사용 해야 한다. 2. 분포 일반적으로 나이가 들수록 체지방은 증가하고 체내 수분량은 감소하는 경향이 있다. 체내 지방이 증가 하면 친지성 약물(lipophilic drug)은 체내 분포용적이 증가하고 반감기가 임상적으로 의미 있게 증가할 수 있다. 또한, 분량은 감소하는 경향이 있다. 체내 지방이 증가 하면 친지성 약물(lipophilic drug)은 체내 분포용적이 증가하고 반감기가 임상적으로 의미 있게 증가할 수 있다. 또한, 노화에 따라 혈액 내 알부민은 감소하고, alpha 1-acid glycoprotein은 증가하는데 약물의 특 성에 따라 결합하는 단백질이 다르므로 약물의 임상 효과도 다양하다. 급성 질환 또는 영양불량으로 혈액 내 알부민 농도가 급격하게 감소하면 알부민과 결합하지 않은 유리 약물농도가 증가하여 약물의 효과가 크게 증가할 수 있다. 대표적으로 phenytoin과 warfarin은 알부민 결합률이 높아 혈액 내 알부민 수치가 감소할 때 약물 독성의 발현위험이 더 커질 수 있다. 또한, 뇌를 포함한 여러 장기의 물질 유출 수송체인 P-glycoprotein이 노화와 함께 감소하여 장기 내 약물농도를 높일 수도 있다. 3. 대사 간의 cytochrome P-450 enzyme system을 통한 약물 대사 P-glycoprotein이 노화와 함께 감소하여 장기 내 약물농도를 높일 수도 있다. 3. 대사 간의 cytochrome P-450 enzyme system을 통한 약물 대사는 나이가 들수록 감소한다. 노인의 경 우 30~40% 정도 대사 능력이 감소하지만, 일괄적으로 감량하기보다는 사람마다 약물의 대사 속도가 매 우 다르므로 용량을 개인별로 조절해야 한다. 산화, 환원, 가수분해로 약물을 제거하는 phase I 반응은 노인에서 저하되어 약물의 반감기가 늘어날 수 있으나, conjugation과 glucuronidation의 phase II 반응은 크게 변화하지 않는다. 4 약물이 주로 간에서 대사되어 전신순환에 도달하기 전에 대사되는 초회통과 효과는 40세 이후 1년마다 1%씩 감소하는 것으로 알려져 있다. 초회통과 효과가 큰 nifedipine, morphine, nitrates, phenobarbital, propranolol은 노화로 인한 대사 기능 감소로 혈액내 알려져 있다. 초회통과 효과가 큰 nifedipine, morphine, nitrates, phenobarbital, propranolol은 노화로 인한 대사 기능 감소로 혈액내 농도가 상승할 수 있다. 4. 배설 사구체 여과율(glomerular filtration rate, GFR)은 40세 이후 10년마다, 8 mL/min/1.73 m 2 (0.1 mL/sec/m 2 )씩 감소하는 것으로 알려져 있다. 사구체 기능 감소와 함께 세뇨관(tubular) 기능도 감소하 지만 노화에 따른 신기능 저하의 정도는 개인마다 매우 다르다. 노인의 혈액 크레아티닌 수치(SCr)는 GFR의 감소에도 불구하고 정상 범위 내에 유지되는데, 이는 노 인들이 일반적으로 근육량이 적고 일반적으로 젊은 성인들보다 신체적 활동이 적기 때문이다. 노인에서는 정상 SCr 수치가 정상 신기능인 것으로 오해할 수 있으므로 주의해야 한다. 노인에서 약용량 조절을 위해 사용하는 여러 신기능 평가식 중에서 Cock 적기 때문이다. 노인에서는 정상 SCr 수치가 정상 신기능인 것으로 오해할 수 있으므로 주의해야 한다. 노인에서 약용량 조절을 위해 사용하는 여러 신기능 평가식 중에서 Cockcroft-Gault equation이 가 장 검증된 방법이다. 노인은 근육량 감소로 SCr이 낮아 과도하게 신기능이 좋은 것으로 계산될 수 있으므 로, 과학적으로 검증되지는 않았으나 SCr이 1 mg/dL보다 작을 경우 SCr 1 mg/dL로 가정하여 신기능 을 산출하기도 한다. 신기능이 저하되었을 때 신장으로 제거되는 약물은 용량을 감량하거나 복용 빈도를 줄여야 한다. 약물은 체내 흡수되어 수용체에 결합하면 화학적 상호작용이나 수용체의 작용에 의해 신체에 반응을 나 타내게 된다. 노인은 작용 부위 수용체의 약물에 대한 민감도가 젊은 사람보다 크거나 작아질 수 있다. 실 제 임상에서는 약력학적 변화와 약동학적 변화를 구분하는 것은 어려움이 있으므로 환자를 모니터링하여 약인성 부작용이 발생하는지 세밀하게 젊은 사람보다 크거나 작아질 수 있다. 실 제 임상에서는 약력학적 변화와 약동학적 변화를 구분하는 것은 어려움이 있으므로 환자를 모니터링하여 약인성 부작용이 발생하는지 세밀하게 관찰해야 한다. ∙ 노화로 약물의 효과가 증가되는 약물로는 benzodiazepine과 마약류가 있으며, 중추신경계(CNS) 효과가 증가한다. 항정신병약과 metoclopramide의 경우 추체외로계 효과와 지연발생 이상운동 노화에 따른 약력학적 변화 5 (tardive dyskinesia) 부작용 발생 빈도가 증가할 수 있다. ∙ 비타민 K-의존성 항응고인자의 생성 감소로 warfarin의 약효가 증가할 수 있으며 비스테로이드성 진통제의 부작용인 위장관 출혈이 증가할 수도 있다 ∙ 노화로 인하여 항콜린제에 대한 취약성이 증가된다. 삼환계 항우울제, 진정제, 항히스타민제, 비뇨기 계 작용하는 항무스카린제, 일부 항정신병 약물, 아트로핀과 유사한 활성을 가진 항파킨슨제, 약국 에서 살 수 있는 최면 증가된다. 삼환계 항우울제, 진정제, 항히스타민제, 비뇨기 계 작용하는 항무스카린제, 일부 항정신병 약물, 아트로핀과 유사한 활성을 가진 항파킨슨제, 약국 에서 살 수 있는 최면제와 감기약은 항콜린 작용을 나타낸다. 특히 인지 장애 노인은 약물의 CNS 부작용에 취약하고 더 혼란스럽고 졸릴 수 있다. 일반적으로 변비, (특히 양성 전립선 비대증 환자 에서 심한) 요저류, 시야 흐림, 기립성 저혈압, 구강 건조를 유발한다. 항콜린제는 저용량에서도, 땀이 나는 것을 억제하여 열사병의 위험을 증가시킬 수도 있으므로 노인에게 가능한 항콜린성 작용 이 있는 약을 피해야 한다. ∙ 노화로 β-수용체의 수가 감소하여 β-차단제나 효능제의 효과가 감소할 수 있다. 노인들에게 발생한 약물 부작용은 원인 질환과 구별하는 것이 어렵고 부작용 치료를 위해 약을 추가로 사 용하는 연속 처방이 발생하여 불필요한 약물복용이 있을 수 있으므로 약사의 전문가적 평가가 필요하다. ∙ 항정신병 약물은 파킨슨 하는 것이 어렵고 부작용 치료를 위해 약을 추가로 사 용하는 연속 처방이 발생하여 불필요한 약물복용이 있을 수 있으므로 약사의 전문가적 평가가 필요하다. ∙ 항정신병 약물은 파킨슨병과 유사한 증상을 일으킬 수 있다. 이러한 증상을 파킨슨병으로 진단할 수 있어 도파민성 약물이 추가로 사용될 수 있으며, 이러한 항파킨슨병 약물의 사용이 기립성 저혈압, 섬망, 환각, 메스꺼움 등의 부작용으로 이어질 수도 있다. ∙ 치매환자에게 처방되는 donepezil, rivastigmine, galantamine 등의 콜린에스테라아제 억제제는 설사나 요실금을 유발할 수 있다. 이 증상 치료를 위해 oxybutinin과 같은 항콜린성 약물을 처방 받을 경우 불필요한 약물이 추가되어 약물 부작용과 약물-약물 상호작용의 위험이 증가할 수 있다. 이러한 부작용이 발생하였을 경우 콜린에스테라아제 억제제의 용량을 줄이거나 다른 작용 기전을 을 가진 glutamatergic agent인 memantine 이 증가할 수 있다. 이러한 부작용이 발생하였을 경우 콜린에스테라아제 억제제의 용량을 줄이거나 다른 작용 기전을 을 가진 glutamatergic agent인 memantine으로 변경을 고려해야 한다. ∙ 고혈압 치료에 사용되는 amlodipine, nifedipine, felodipine과 같은 칼슘 채널 차단제(CCB)는 말초 부종을 일으킬 수 있다. Furosemide와 같은 이뇨제는 저칼륨혈증을 유발할 수 있다. 이러한 부작용이 발생할 경우 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB) 약물로 인한 부작용 발생 6 와 같은 약제로 변경하고, 칼슘 채널 차단제(CCB)를 감량하거나 중단한다. 다제약물을 복용 중이라면 약물-약물 상호작용이 발생할 가능성이 높다. 약사는 처방받은 약뿐 아니라, 약초, 비타민 보충제를 포함한 각종 건강식품도 구체적으로 확인하여 약물 간 상호작용을 확인해야 한다. ∙ 와파린과 은행나무 추출물의 병용사용은 . 약사는 처방받은 약뿐 아니라, 약초, 비타민 보충제를 포함한 각종 건강식품도 구체적으로 확인하여 약물 간 상호작용을 확인해야 한다. ∙ 와파린과 은행나무 추출물의 병용사용은 출혈 위험을 증가시킬 수 있으며, 세인트존스워트(Saint John's Wort)는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 함께 복용시 세로토닌 증후군의 위험을 증가시킬 수 있다. ∙ CYP450 대사 억제 약물은 CYP450에 의존하여 제거되는 약물의 부작용 발현위험을 증가시킨다. 노인들은 일반적으로 다제약물을 복용하기 때문에 예측하기 어려운 여러 CYP450 상호작용 발현위 험이 더 크며 예측하기가 어렵다. 노인에서 적절한 신체활동은 사망률을 감소시키며, 골격근 강도, 유산소 용량과 골밀도의 보존으로 이동 성과 독립성 향상에 기여한다. 또한, 비만 위험이 감소하고 혈관 질환, 당뇨병, 골다공증, 대장암, 기분장 애와 같은 정신질환을 예방하고 치료한다. 근력, 균형, 협응력, 관절 기능, 지구력 향상에 기여한다. 또한, 비만 위험이 감소하고 혈관 질환, 당뇨병, 골다공증, 대장암, 기분장 애와 같은 정신질환을 예방하고 치료한다. 근력, 균형, 협응력, 관절 기능, 지구력 향상으로 낙상과 낙상 관련 상해를 예방하고, 신체 기능성을 향상하며 사회적 상호작용의 기회가 향상되고 웰빙 감각이 향상되며 수면의 질이 향상될 수 있다. ∙ 당뇨병 환자는 운동 중 저혈당이 발생할 수 있어 이를 예방하기 위해 예상되는 운동량에 따라 인슐 린 및 경구용 저혈당제 투여량의 조절이 필요할 수 있다. ∙ 기립성 저혈압을 일으킬 수 있는 항우울제, 고혈압, 최면제, 항불안제, 이뇨제 등을 복용 중인 환자 는 운동 중에 체액 손실로 인하여 기립성 저혈압이 유발될 수 있으므로, 복용 약물의 용량 감량 여 부를 고려해야 있다. 이러한 약물을 복용하는 환자는 운동 중에 기립성 저혈압 부작용 발생을 줄이 약물-약물 상호작용 운동과 약물의 관계 7 려면 적절한 수분 섭취가 필수적이다. ∙ 근육과 신경을 . 이러한 약물을 복용하는 환자는 운동 중에 기립성 저혈압 부작용 발생을 줄이 약물-약물 상호작용 운동과 약물의 관계 7 려면 적절한 수분 섭취가 필수적이다. ∙ 근육과 신경을 억제하여 신체적 성능을 저하시킬 수 있는 일부 진정성 최면제와 항정신병 약물은 낙 상의 위험을 증가시키므로 주의가 필요하다. 1. 약물 처방 검토 약물을 투여한 후 약효보다는 부작용 발현위험이 크다면 약물 조정이 필요하다. 적응증을 고려하지 않 은 약물의 부적절한 선택, 잘못된 용량, 투여 횟수, 투여 기간, 치료의 중복, 약물 상호작용, 급성 질환의 약물치료가 종료되었음에도 불구하고 계속 반복 처방이 있는지 확인해야 한다. American Geriatrics Society Beers Criteria ® 에서 약물 종류별 노인에게 잠재적으로 부적절한 약물 을 확인할 수 있다. 각 환자에서 약물치료의 잠재적 이점과 위험성을 고려해야 하지만, 이 기준은 말기 환 자에게는 적용되지 않는다. 약사는 처방전 없이 잠재적으로 부적절한 약물 을 확인할 수 있다. 각 환자에서 약물치료의 잠재적 이점과 위험성을 고려해야 하지만, 이 기준은 말기 환 자에게는 적용되지 않는다. 약사는 처방전 없이 약국에서 구입할 수 있는 항히스타민제나 NSAIDs 등 환자의 자가 약물사용에 대 해 구체적으로 질문하고, 야기할 수 있는 잠재적인 약물 관련 문제에 대해 함께 의논해야 한다. 노인들은 작은 증상에도 진통제나 프로톤 펌프 억제제, 수면제 등의 약물을 처방받을 때가 있는데 많은 경우 약물 사용보다 운동, 물리 치료, 마사지, 식이습관 변화 등으로 치료를 시도하는 것이 필요하다. 노인에서 부적절한 약물사용을 방지하려면, 부작용 발현이 잦은 약물 범주를 구분하여 기록하고, 환자의 전체 약물 요법을 정기적으로 평가하여 약물의 지속적인 필요성과 잠재적인 이익/위험을 판단해야 한다. 약 사는 환자들이 예정대로 약처방을 제대로 받았는지 또는 처방전 확인 및 기록을 통해 모니터링해야 한다. 2. 복약 순응도 저하 노인 필요성과 잠재적인 이익/위험을 판단해야 한다. 약 사는 환자들이 예정대로 약처방을 제대로 받았는지 또는 처방전 확인 및 기록을 통해 모니터링해야 한다. 2. 복약 순응도 저하 노인이 단순하게 젊은 사람보다 복약순응도가 떨어지지는 않는다. 다만, 재정적 문제나 신체적 제약으로 인해 약품 구매가 어려울 수도 있고, 의료진의 지시에 따른 약물복용이 어려운 인지적 문제가 있을 수 있 노인 환자의 약물 투여 시 검토사항 8 다. 또한, 다제약물을 복용하거나, 하루에 여러 차례 너무 잦은 복용을 해야 하거나 다소 어려운 방법으로 복용해야 하는 경우나, 약물 사용에 대한 목적과 유익성 또는 부작용이나 유해성을 알지 못해 복약순응도 가 떨어질 수 있다. 그리고 약 투여 시점이 일정하지 않으면 정확한 용법으로 복용하는 데 어려움이 있을 수 있으므로 환자의 인지기능이나 능력을 평가하여 사용하기 쉬운 포장, 라벨 및 표기를 활용하여 주의사 항 등을 꼼꼼하게 교육해야 한다. 3. 과량 복용 노인 데 어려움이 있을 수 있으므로 환자의 인지기능이나 능력을 평가하여 사용하기 쉬운 포장, 라벨 및 표기를 활용하여 주의사 항 등을 꼼꼼하게 교육해야 한다. 3. 과량 복용 노인의 약동학적, 약력학적 변화를 고려하지 않을 경우 약물이 과량 투여될 수 있다. 약용량은 사람마 다 다르지만, 노인에서 약을 처음 시작할 때는 가장 작은 용량에서 투여를 시작하는 것이 좋다. 특히 치료 범위가 좁은 약일 경우 정상 성인 투여량의 1/3~1/2 용량으로 투여하는 것을 권고한다. 이후 부작용을 모니터링하면서 천천히 증량한다. 4. 의료기관 전환(transition care) 환자가 다른 의료기관으로 이동 시 환자의 의료 정보가 제대로 전달되지 않으면 약물 처방의 오류가 발 생하여 약물로 인한 부작용이 발생할 수 있다. 환자가 퇴원할 때 입원 시에서만 사용이 필요한 약물 요법, 즉 진정 최면제, 이완제, 양성자 펌프 억제제 등의 약물이 퇴원 후에도 불필요하게 계속될 수 있다. 반대 로, 의료 . 환자가 퇴원할 때 입원 시에서만 사용이 필요한 약물 요법, 즉 진정 최면제, 이완제, 양성자 펌프 억제제 등의 약물이 퇴원 후에도 불필요하게 계속될 수 있다. 반대 로, 의료 시설에 입원할 때 의사소통 부족으로 인해 유지 관리에 필요한 약물이 의도하지 않게 누락될 수 있다. 의료환경의 변화 시점마다 처방된 모든 약물을 검토하는 약물 조정 과정이 필요하다. 5. 적절한 모니터링 약물이 새롭게 추가되었을 때 추가된 약의 적응증을 파악하고, 실제 투여 여부를 파악하며, 치료 목적 이 달성되었는지 다른 효과는 어떻게 발현되었는지, 약효와 부작용 모니터링을 위해 필요한 검사가 적절하 게 시행되고 있는지 주기적으로 모니터링한다. 1. 경구 비스테로이드 항염증제(NSAIDs) 나이가 들수록 지방 조직은 일반적으로 증가한다. NSAIDs는 지용성이 높아서 약물의 분포가 체내 더 주의가 필요한 약물 9 광범위해질 수 있고, 혈액 내 단백질의 감소로 단백결합력이 떨어져 혈액 내 유리 NSA 증가한다. NSAIDs는 지용성이 높아서 약물의 분포가 체내 더 주의가 필요한 약물 9 광범위해질 수 있고, 혈액 내 단백질의 감소로 단백결합력이 떨어져 혈액 내 유리 NSAIDs 농도가 높아질 수 있다. 또한, 신기능 감소로 신장으로 배설되는 NSAIDs의 혈액 내 농도가 높아지는 등의 원인으로 노 인에서 더욱 심각한 부작용이 발생할 수 있다. 심각한 NSAIDs의 부작용으로는 소화성 궤양, 상부위장관 출혈이 있으며, NSAIDs 용량 증가에 따라 위험이 증가한다. NSAIDs와 코르티코스테로이드, 와파린, 경구 항응고제, 아스피린 또는 기타 항혈소판제 를 병용 투여하면 상부위장관 출혈의 위험이 더욱 증가한다. 또한, NSAIDs는 심혈관계 위험을 증가시킬 수 있으며 체액저류, 신장애를 유발할 수 있다. NSAIDs는 혈압상승을 유발할 수도 있는데, 약물로 인한 고혈압 때문에 약이 추가 처방되지 않도록 노 인에서 혈압이 갑자기 상승되었을 경우 NSAIDs 복용 여부, 특 수 있다. NSAIDs는 혈압상승을 유발할 수도 있는데, 약물로 인한 고혈압 때문에 약이 추가 처방되지 않도록 노 인에서 혈압이 갑자기 상승되었을 경우 NSAIDs 복용 여부, 특히 처방전 없이 구입할 수 있는 NSAIDs 복용 여부를 확인해야 한다. 선택적 COX-2 억제제는 다른 NSAIDs보다 위장관 자극과 혈소판 억제가 덜하지만, 와파린 또는 아스 피린을 복용하는 환자나 상부위장관 부작용 발현 이력이 있는 환자에게 여전히 상부위장관 출혈 위험이 있다. 선택적 COX-2 억제제는 일반적으로 심혈관 부작용 위험을 감소시키나, 약물에 따라 위험 정도가 다를 수 있으므로 주의하여 사용해야 한다. 신장애는 NSAIDs와 선택적 COX-2 억제제가 비슷하게 나타 낸다. 가능하면 acetaminophen, 국소 diclofenac 겔과 같이 부작용 발현위험이 적은 약을 사용하고, 노인 에서 NSAIDs를 꼭 사용해야 할 때에는 가장 낮은 유효 용량을 권고한다. NSAIDs를 장기적으 국소 diclofenac 겔과 같이 부작용 발현위험이 적은 약을 사용하고, 노인 에서 NSAIDs를 꼭 사용해야 할 때에는 가장 낮은 유효 용량을 권고한다. NSAIDs를 장기적으로 사용하는 경우 혈액내 SCr과 혈압을 세밀하게 모니터링해야 하며, 특히 심부전, 신장애, 복수를 동반한 간경변, 체액 감소, 이뇨제 사용들의 위험요인이 있는 환자는 양성자 펌프 억제제 또는 misoprostol과 같은 위 보호 약물 투여를 고려해야 한다. 2. 항응고약물 와파린과 NOACs (new oral anticoagulants)은 심방세동 환자의 뇌졸중 위험을 감소시켜 출혈 위험 이 증가하더라도 반드시 사용이 필요한 경우가 많다. 10 나이가 들면 와파린의 항응고 효과에 대한 민감도가 높아질 수 있으므로 와파린을 복용하는 노인의 출 혈 위험 증가를 방지하기 위해 신중한 투약과 모니터링이 필요하다. 또한, 와파린은 약물 상호작용이 많기 때문에, 새로운 약물이 추가되거나 오래 병용 중이던 약물 용하는 노인의 출 혈 위험 증가를 방지하기 위해 신중한 투약과 모니터링이 필요하다. 또한, 와파린은 약물 상호작용이 많기 때문에, 새로운 약물이 추가되거나 오래 병용 중이던 약물을 중단할 때 더 세밀하게 추적 관찰해야 한다. 또한, 음식, 알코올, 처방전 없이 구입할 수 있는 약물과 건강보조식품과 와파린의 상호작용도 모니터링해 야 한다. NOAC으로 분류되는 dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban은 와파린보다 약물-약물 상호 작용과 음식-약물 상호작용이 더 적고 사용이 편리하며, 심방세동 환자의 뇌졸중 및 두개 내 출혈 위험을 감소시키는 데 효과적이다. 그러나 노인, 특히 신장기능이 손상된 사람들의 출혈 위험을 증가시킬 수 있으 므로 주의해야 한다. 3. 항우울제 노인 우울증은 진단이 잘 되지 않기 때문에 치료도 잘 받지 않는 경향이 있고 노인치매로 오진되기도 쉽다. ∙ 삼환계 항우울제(TCA)는 효과적이지만 노인들에게는 금기이다. 다만 노인 우울증은 진단이 잘 되지 않기 때문에 치료도 잘 받지 않는 경향이 있고 노인치매로 오진되기도 쉽다. ∙ 삼환계 항우울제(TCA)는 효과적이지만 노인들에게는 금기이다. 다만, 사용이 필요할 경우 항무스카 린성 작용이 적은 약물을 고려할 수 있다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 세로토닌-노레 피네프린 재흡수 억제제(SNRI)는 TCA만큼 효과적이고 부작용 발현이 적다. 그러나 모든 SSRI, SNRI, TCA는 노인에서 낙상과 저나트륨혈증의 위험을 증가시킬 수 있다. ∙ Paroxetine은 다른 SSRI보다 진정작용이 크며 항콜린 작용을 한다. 또한, 다른 SSRI처럼 사이토크 롬 P-450 2D6 효소 활성을 억제하여 타목시펜, 일부 항정신병 약물, 항부정맥제 및 TCA를 포함 한 여러 약물의 대사를 억제시킬 수 있다. ∙ Citalopram, escitalopram은 QT 연장이 우려되기 때문에 노인에서 최대량은 각각 20 mg/일, 10 mg/일로 제한한 러 약물의 대사를 억제시킬 수 있다. ∙ Citalopram, escitalopram은 QT 연장이 우려되기 때문에 노인에서 최대량은 각각 20 mg/일, 10 mg/일로 제한한다. ∙ Venlafaxine, duloxetine은 혈압을 상승시킬 수 있다. ∙ Mirtazapine은 진정작용이 나타나며, 식욕과 체중 증가가 나타날 수 있다. ∙ Sertraline은 설사 발생 위험이 높다. 11 4. 고혈당 치료제 노인에서 일반적인 혈당 목표 수치는 당화혈색소(HbA1c) 7.5% 미만이다. 노인 당뇨환자에서 약물 사 용 시 일반적으로 고려할 점은 다음과 같다. ∙ Sulfonylurea는 나이가 증가할수록 저혈당 위험이 크다. ∙ Glimepiride는 노인에서 신기능이 저하되어 저혈당 발생 빈도가 커질 수 있다. ∙ Metformin은 신장애 정도와 신장의 노화에 따라 드물지만, 젖산증이 나타날 수 있다. ∙ 나트륨-포도당 코트랜스포터-2(SGLT2) 억제제(dapaglifl 질 수 있다. ∙ Metformin은 신장애 정도와 신장의 노화에 따라 드물지만, 젖산증이 나타날 수 있다. ∙ 나트륨-포도당 코트랜스포터-2(SGLT2) 억제제(dapagliflozin, empagliflozin)는 기립성 저혈압, 요로 감염, 진균 감염, 체액감소의 위험을 증가시킬 수 있으므로 신장애 환자는 금기이다. 5. 고혈압 치료제 뇌졸중과 주요 심혈관질환 환자는 최적의 혈압 조절이 중요하므로 고혈압약 투여가 환자에게 큰 도움이 된다. 대부분의 고혈압 노인은 목표 혈압을 달성하기 위해, 표준 용량투여와 함께 다제 요법이 필요한 경 우가 많다. 다제 약물 병용 시 기립성 저혈압 부작용으로 낙상과 골절의 위험을 증가시킬 수 있으므로, 노 인 환자에서 화이트 코트 증후군이 있을 수 있음을 고려하여 일상적으로 앉거나 서있는 혈압을 잘 모니터 링해야 한다. ∙ 노인 고혈압의 초기 치료 시 기저질환에 따라 thiazide계 이뇨제, 안지오텐신 전환 효소 억제제 (ACEI), 안지 일상적으로 앉거나 서있는 혈압을 잘 모니터 링해야 한다. ∙ 노인 고혈압의 초기 치료 시 기저질환에 따라 thiazide계 이뇨제, 안지오텐신 전환 효소 억제제 (ACEI), 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 또는 디히드로피리딘 칼슘 채널 차단제(DHP CCB)를 처방한다. 그러나 속효성 니페디핀은 사망위험을 증가시킬 수 있으므로 사용해서는 안 된다. ∙ β-차단제는 심장질환이 있거나 심방세동 환자에게 사용된다. β-차단제는 심근경색 및 또는 심부전 병력이 있는 환자의 경우, 합병증의 위험이 높은 폐 질환 또는 당뇨병이 있는 노인 환자에서도 사 망률과 입원을 줄인다. 6. 파킨슨 치료제 노인에서 levodopa 청소율이 감소할 수 있어 약물로 인한 기립성 저혈압과 혼란 부작용이 증가할 수 있으므로 저용량으로 시작하며 모니터링한다. Levodopa 복용 중 혼란 등의 부작용을 겪은 환자는 pramipexole, ropinirole과 같은 도파민 작용제에도 부작용 발현위험 로 저용량으로 시작하며 모니터링한다. Levodopa 복용 중 혼란 등의 부작용을 겪은 환자는 pramipexole, ropinirole과 같은 도파민 작용제에도 부작용 발현위험으로 사용이 어려울 수 있다. 또한, 항콜린 효과가 있는 약물인 trihexyphenidyl 병용은 피해야 한다. 12 7. 항정신병약 항정신병약은 노인에서 나타나는 섬망, 치매, 초조, 호전성, 편집 증후군과 관련된 증상 치료에 사용할 수 있다. 그러나 효과가 만족스럽지 않을 수 있으므로, 증상을 완전히 조절하기 위한 목적으로 약용량을 증량하지 않는다. 항정신병약은 정신병에만 사용해야 한다. 정신병이 아닌 흥분 환자에게 항정신병약을 투약할 경우 흥분 증상은 약간만 조절되고 심각한 부작용을 일으킬 수 있다. 특히, 치매 환자의 경우 항정신병 약물이 사망 률과 뇌졸중 위험을 증가시키는 것으로 나타났으며 일반적으로 치매 관련 행동 문제인 방황, 고성, 비협조 적 태도는 항정신병 약물로 치료되지 않는다 환자의 경우 항정신병 약물이 사망 률과 뇌졸중 위험을 증가시키는 것으로 나타났으며 일반적으로 치매 관련 행동 문제인 방황, 고성, 비협조 적 태도는 항정신병 약물로 치료되지 않는다. 노인에게 항정신병약을 사용하는 경우, 약물에 대한 반응성이 우수하므로 시작 용량은 일반적인 성인 용량의 약 1/4로 시작하고 약효와 부작용을 자주 모니터링하여 점진적으로 약용량을 증가시킨다. 항정신병제는 편집증을 줄일 수 있지만 혼란을 악화시킬 수 있다. 노인, 특히 여성은 종종 되돌릴 수 없는 지연성 운동 이상증의 위험이 증가한다. 진정, 기립성 저혈압, 항콜린성 효과 및 정좌 불능증과 같은 주관적 운동 불안은 항정신병약을 복용하는 노인에서 최대 20%까지 발생할 수 있으며 약물 유발 파킨슨 증은 약물 중단 후 최대 6~9개월 동안 지속될 수 있다. 추체외로 기능 장애는 2세대 항정신병약인 olanzapine, quetiapine, risperidone을 고용량 투여 시 발생할 수 있다. 항정신 9개월 동안 지속될 수 있다. 추체외로 기능 장애는 2세대 항정신병약인 olanzapine, quetiapine, risperidone을 고용량 투여 시 발생할 수 있다. 항정신병약은 비약리학적 치료에 실패하고 환자의 행동이 자신이나 타인에게 위협이 되는 행동 문제가 발생할 때 투여를 고려한다. 8. 항불안제와 수면제 불면증 치료 시 수면제 사용 전 행동 치료와 카페인 음료 피하기, 주간 낮잠 제한, 취침시간 변경과 같 은 수면위생을 향상하는 비약리학적 치료를 먼저 시도한다. ∙ 효과가 없다면 비벤조디아제핀 수면제인 zolpidem, eszopiclone, zaleplon을 단기 사용할 수 있 다. 주로 벤조디아제핀 수용체 아형에 결합하여 벤조디아제핀보다 수면 패턴 방해가 적고 더 빠르 게 약효가 나타나며 리바운드 효과가 적고, 복용 다음 날에 미치는 효과와 의존 가능성이 적다. 노 13 인에게 투여 시 낮은 용량을 투여해야 한다. 비벤조디아제핀 수면제는 작용시간이 매우 짧은 며 리바운드 효과가 적고, 복용 다음 날에 미치는 효과와 의존 가능성이 적다. 노 13 인에게 투여 시 낮은 용량을 투여해야 한다. 비벤조디아제핀 수면제는 작용시간이 매우 짧은 단점 이 있다. ∙ 중등도 또는 장시간 작용하는 벤조디아제핀은 노인의 인지 장애, 섬망, 낙상, 골절 및 자동차 충돌 의 위험 증가와 관련이 있으므로 불면증 치료를 위한 투여는 피해야 한다. 벤조디아제핀은 노인의 불안이나 공황 발작 치료에 적합하다. ∙ 불안 완화 또는 수면 치료를 위한 벤조디아제핀 투여는 내성과 의존성이 발생할 수 있으므로 가능하 면 치료 기간을 제한해야 한다. 약물을 바로 중단하는 것은 반동 불안이나 불면증으로 이어질 수 있으므로 단계적 감량을 고려한다. ∙ Diphenhydramine, hydroxyzine과 같은 항히스타민제는 항콜린성 효과가 있고 진정 효과에 대한 내성이 빠르게 발생하기 때문에 불안 완화제 또는 수면제로 권장되지 않는다. ∙ Buspirone은 일반적인 불안 장 과 같은 항히스타민제는 항콜린성 효과가 있고 진정 효과에 대한 내성이 빠르게 발생하기 때문에 불안 완화제 또는 수면제로 권장되지 않는다. ∙ Buspirone은 일반적인 불안 장애에 효과적일 수 있으며 노인은 최대 30 mg/day까지 사용한다. 단점은 불안 완화 작용의 느려 최대 2~3주 사용해야 약효가 발현하므로 긴급한 경우에는 사용이 제한된다. 9. Digoxin Digoxin은 심근 수축력을 증가시키고 상심실성 부정맥을 치료에 사용한다. 심부전이 있고 좌심실 박출 률이 45% 이하인 남성의 경우 혈액내 digoxin 수치가 0.8 ng/mL 이상에서 사망위험 증가와 관련이 있 었다. 노인에서 신장 손상, 일시적인 탈수, NSAIDs 투여가 약물의 신장 배출을 감소시킬 수 있으며, digoxin 청소율은 SCr 수치가 정상인 노인에서도 평균 50% 감소하고, 노화로 제지방 체중이 감소하면 digoxin의 분포용적이 감소하여 약물 부작용 발생이 쉽다. 그러나 혈액 내 d 청소율은 SCr 수치가 정상인 노인에서도 평균 50% 감소하고, 노화로 제지방 체중이 감소하면 digoxin의 분포용적이 감소하여 약물 부작용 발생이 쉽다. 그러나 혈액 내 digoxin 수치가 부작용 발현과 항상 관련 있는 것은 아니므로 주의해야 한다. 노인에게 digoxin 1일 0.125 mg 이상 투여하는 것을 피 해야 하며, 심부전과 심방세동의 1차 치료로 사용하지 않는다. 10. 이뇨제 많은 노인에서 thiazide계 이뇨제인 hydrochlorothiazide와 chlorthalidone의 낮은 용량(12.5~25 mg) 투여로 고혈압을 효과적으로 조절할 수 있다. Thiazide계 이뇨제는 다른 이뇨제보다 저칼륨혈증과 고혈당증의 위험이 적다. 칼륨 보존 이뇨제는 칼륨 수치 상승 부작용이 있으므로 주의해서 사용해야 한다. 특히 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI) 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)와 함께 투여하거나 환 자가 신장기능을 손상시킨 경우 이 있으므로 주의해서 사용해야 한다. 특히 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI) 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)와 함께 투여하거나 환 자가 신장기능을 손상시킨 경우에 더욱 주의 깊게 칼륨 수치를 모니터링한다. 14 11. 알츠하이머병 치료제 아세틸콜린에스테라아제 억제제인 donepezil, rivastigmine, galantamine은 중추신경계로 쉽게 분포 되어 콜린 유사성 작용을 나타내지만, 그 효과가 미약하고 단지 인지기능 감퇴를 지연시키는 것으로 알려 져 있다. 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 비교적 안전한 약물이나 CYP450 억제 약물과 투여 시 부작용 발현이 증가할 수 있으므로 주의가 필요하다. NMDA (N-methyl-d-aspartate) 길항제인 memantine은 알츠하이머병의 진행을 느리게 하며, 일 반적으로 아세틸콜린에스테라아제 억제제보다 부작용이 적다. 아세틸콜린에스테라아제 억제제와 NMDA 길 항제는 알츠하이머병 환자에게 도움이 되지만 츠하이머병의 진행을 느리게 하며, 일 반적으로 아세틸콜린에스테라아제 억제제보다 부작용이 적다. 아세틸콜린에스테라아제 억제제와 NMDA 길 항제는 알츠하이머병 환자에게 도움이 되지만 그 약효는 다양하므로 환자와 보호자와 논의해서 치료를 시 작해야 한다. 약사 Point Ÿ노화에 따른 생리학적 변화에 영향을 받아 체내 대사와 배설이 감소하여 약물의 복용량이나 투여 간격 변경이 필요 하고, 노인은 근육량 감소로 SCr이 낮아 과도하게 신기능이 좋은 것으로 오인될 수 있어 신중한 검토가 필요하다. Ÿ노화로 인하여 항콜린제에 대한 취약성이 증가하므로 되도록 항콜린성 작용이 있는 약을 피해야 한다. NSAIDs 장 기 사용 시 신장기능과 혈압을 확인하고, 위험요인이 있는 경우 양성자 펌프 억제제 또는 misoprostol과 같은 위 보호 약물 투여를 고려한다. 다양한 약물 종류별 노인에서 잠재적으로 부적절한 약물은 Beers Criteria ® 등을 참고 하여 확인할 수 있다. Ÿ노인 환자 ol과 같은 위 보호 약물 투여를 고려한다. 다양한 약물 종류별 노인에서 잠재적으로 부적절한 약물은 Beers Criteria ® 등을 참고 하여 확인할 수 있다. Ÿ노인 환자가 약물 부작용을 미리 걱정하여 약용량을 적게 사용하거나, 환자의 재정적 또는 인지적인 한계로 처방대 로 복용하지 않아서 약물의 효과가 부족하게 나타날 수도 있다. 약사는 노인 환자가 처한 상황을 고려한 긴밀한 상 담을 통해 환자의 복약순응도를 확인해야 한다. Ÿ노인 환자에서 다제약물을 관리하여 불필요한 약물 사용 및 약물로 인한 부작용을 줄이며, 환자 맞춤 복약상담을 통해 약물순응도를 높이고, 약물치료의 이점과 위험성을 모니터링하면서 근거에 기반하여 약물을 사용할 수 있도록 감시하는 등 약사의 역할이 중요하다. 15 1. KOSIS 국가통계포털 자료: 통계청, 「생명표」 2022 2. "국내 노인 다제약물 복용률 70% OECD 48% 대비 심각". 데일리팜 (2021.10.04) 3. Nationa OSIS 국가통계포털 자료: 통계청, 「생명표」 2022 2. "국내 노인 다제약물 복용률 70% OECD 48% 대비 심각". 데일리팜 (2021.10.04) 3. National Institute for Health and Care Excellence. (2018). Dementia: assessment, management a nd support for people living with dementia and their carers. (https://www.nice.org.uk/guidance/ ng97/chapter/About-this-guideline) 4. "5개 이상 약물복용 노인 사망위험 25% 높다". 약사공론 (2019.08.20) 5. Geriatrics. MSD Manual Professional Edition (www.msdmanuals.com) 6. Use of medications on the elderly. Medicina universitaria, 2 ssional Edition (www.msdmanuals.com) 6. Use of medications on the elderly. Medicina universitaria, 2014,16.65:199-206. 7. Up To Date. https://www.uptodate.com/contents/drug-preSCribing-for-older-adults 8. Daily Caring. https://dailycaring.com/6-common-medication-problems-in-seniors-and-6-ways-to -solve-them/ 9. Medication in the elderly-considerations and therapy prescription guidelines. Acta Medica Acade mica 2015;44(2):159-168. 10. 국민건강보험 자료를 이용한 다제약물(polypharmacy) 복용자의 약물 처방 현황과 기저질환 및 예후에 관한 ca Acade mica 2015;44(2):159-168. 10. 국민건강보험 자료를 이용한 다제약물(polypharmacy) 복용자의 약물 처방 현황과 기저질환 및 예후에 관한 연구 보고서. 2018-20-032. 11. 노인의학. 대한임상노인의학회. 닥터스북. 2018. 12. 증례 중심으로 배우는 노인의학. 원장원, 정원진. 군자출판사. 2021. 참고문헌 본 문서의 내용은 집필자의 개인적인 의견으로 (재)약학정보원의 공식적인 견해와는 무관함을 알려드립니다. 본 문서는 학술적인 목적으로 제작되었으며, 문서 내용의 도용·상업적 이용은 원칙적으로 금지하고 있습니다(마케팅 목적 활용 금지, 내용 변경 금지, 출처 표시). -------------------------------------------------------------------------------- [File 9] Filename: 평가결과_케렌디아정10,20밀리그램(바이엘코리아(주)).pdf (Uploaded: 2026-03-08T23:21:29.352Z) -------------------------------------------------------------------------------- - 1 - 약제 요양급여의 적정성 평가결과 finerenone10mg,20mg (케렌디아정10mg,20mg(피네레논),바이엘코리아(주)) ▢제형, 성분.함량: -1정중finerenone10mg,20mg ▢효능·효과 -제2형당뇨가있는만성신장병성인환자에서추정사구체여과율[estimated glomerularfiltrationrate(eGFR)]의지속적인감소,말기신장병에도달,심혈관계 질환으로인한사망,비치명적심근경색및심부전으로인한입원의위험감소 ▢약제급여평가위원회 심의일 2023년 제11차 약제급여평가위원회: 2023년 10월 12일 -약제급여기준소위원회심의일:2022년10월21일,11월25일,2023년4월21일 -경제성평가소위원회심의일:2023년8월18일 - 2 - 가. 평가 결과 ▢급여의적정성이있음 ○신청품은“제2형당뇨가있는만성신장병성인환자에서추정사구체여과율[estimated glomerularfiltrationrate(eGFR)]의지속적인감소,말기신장병 ▢급여의적정성이있음 ○신청품은“제2형당뇨가있는만성신장병성인환자에서추정사구체여과율[estimated glomerularfiltrationrate(eGFR)]의지속적인감소,말기신장병에도달,심혈관계질환으 로인한사망,비치명적심근경색및심부전으로인한입원의위험감소”에허가받은약 제로,대체약제대비신부전복합지표등의임상적유용성개선이인정되며,경제성평가 결과비용효과비가수용가능하므로급여의적정성이있음. -다만,신청품은대상환자수에불확실성이있고,기존치료제와병용하여추가투여되는 약제로,재정증가우려가상당함에따라이를고려한협상의필요성이있음. 나. 평가 내용 ○진료상필수여부 -신청품은“제2형당뇨가있는만성신장병성인환자에서추정사구체여과율[estimated glomerularfiltrationrate(eGFR)]의지속적인감소,말기신장병에도달,심혈관계질환 으로인한사망,비치명적심근경색및심부전으로인한입원의위험감소”에허가받은 약제로,현재동일적응증에허가받은ACE억제제,ARB제제가등재되어있으므로대체 가능성등을고려시,약제의요양급여대상여부등 환 으로인한사망,비치명적심근경색및심부전으로인한입원의위험감소”에허가받은 약제로,현재동일적응증에허가받은ACE억제제,ARB제제가등재되어있으므로대체 가능성등을고려시,약제의요양급여대상여부등의평가기준및절차등에관한규정 제6조(진료상반드시필요한약제)에해당한다고보기어려움. ○임상적유용성 -신청품은제2형당뇨가있는만성신장병성인환자의치료에사용하는무기질코르티 코이드수용체(MR)의비스테로이드성선택적길항제로,MR의과잉활성화로인해매개 되는염증과섬유화를약화시키는약제임. 1) -교과서 2) 에서신청품은미네랄코르티코이드(MR)길항제로서CKD환자의단백뇨를감소 시키며,신장및심혈관질환의예후를개선시키는것으로언급됨.또한해당약제가 CKD성인환자의신장기능저하,비치명적심근경색,질환으로인한사망위험감소를 위해FDA승인을받은것으로언급됨. -임상진료지침 3) 에따르면eGFR≥25mL/min/1.73m 2 ,정상혈청칼륨농도이면서최대 - 3 - 내약용량으로ACE억제제또는ARB제제를복용중이며알부민뇨를가진환자에게신 청품을권고함. -[ 따르면eGFR≥25mL/min/1.73m 2 ,정상혈청칼륨농도이면서최대 - 3 - 내약용량으로ACE억제제또는ARB제제를복용중이며알부민뇨를가진환자에게신 청품을권고함. -[FIDELIO-DKD] 4) 18세이상의제2형당뇨병성만성신장병환자를대상으로run-in기 간(4~16주)동안최대내약용량의ACE억제제또는ARB로투약후,screening기간에선정 기준 5)6) 을만족한5,734명을대상으로신청품군(n=2,833)과위약군(n=2,841)으로1:1무작위 배정하여투여 7) 한뒤,투여시점으로부터1개월,4개월,이후4개월간격2.6년간신청품과 위약간의유효성,안전성을평가하였음. §1차평가지표인신장복합지표 8) 의발생율은신청품군에서17.8%(504/2,833),위약군 에서21.1%(600/2,841)발생하여신청품군이위약군대비유의하게낮은발생률을 보였음(HR0.82;95%Cl0.73-0.93). §2차평가지표인심혈관계복합지표 9) 의발생율은신청품군에서13.0%(367/2,833),위 약군에서14.8% 대비유의하게낮은발생률을 보였음(HR0.82;95%Cl0.73-0.93). §2차평가지표인심혈관계복합지표 9) 의발생율은신청품군에서13.0%(367/2,833),위 약군에서14.8%(420/2,841)발생하여신청품군이유의하게낮았음(HR0.86;95%Cl 0.75-0.99). §안전성평가결과,신청품군과위약군에서이상반응발생률은유사하였으며심각한 이상반응은각각31.9%,34.3%였고고칼륨혈증과관련된이상반응이18.3%,9.0%로 신청품군에서2배높게나났으나치명적인고칼륨혈증부작용은보고되지않았음. -[FIGARO-DKD] 10) 18세이상의제2형당뇨병성만성신장병환자를대상으로run-in기 간(4~16주)동안최대내약용량의ACE억제제또는ARB로투약후,screening기간에선정 기준 11)12) 을만족한7,437명을대상으로신청품군(n=3,686)과위약군(n=3,666)으로1:1무작 위배정하여투여 13) 한뒤,투여시점으로부터1개월,4개월,이후4개월간격으로3.4년간신 청품과위약간의유효성,안전성을평가하였음. § (n=3,686)과위약군(n=3,666)으로1:1무작 위배정하여투여 13) 한뒤,투여시점으로부터1개월,4개월,이후4개월간격으로3.4년간신 청품과위약간의유효성,안전성을평가하였음. §1차평가지표인심혈관계복합지표 14) 의발생율은신청품군에서12.4%(458/3,686), 위약군에서14.2%(519/3,666)발생하여신청품군이유의하게낮았음(HR0.87;95% CI0.76-0.98). §2차평가지표인신장복합지표의발생율은신청품군에서9.5%(350/3,686),위약군 에서10.8%(395/3,666)발생하였으나유의한차이는없었음(HR0.87;95%CI 0.76-1.01). §기타평가지표인모든원인으로인한사망및입원은신청품,위약군간유의한차 이가없었으며,4주이상기준선대비eGFR수치가57%감소한환자는신청품군에 서8.9%,위약군에서11.5%로유의한차이를보임.(HR0.76;95%CI,0.65to0.90). §안전성평가결과,신청품군과위약군에서이상반응발생률은유사하였으며심각한 이상반응은각각31.4%,33.2%였고고 11.5%로유의한차이를보임.(HR0.76;95%CI,0.65to0.90). §안전성평가결과,신청품군과위약군에서이상반응발생률은유사하였으며심각한 이상반응은각각31.4%,33.2%였고고칼륨혈증과관련된이상반응이신청품군 10.8%,위약군5.3%발생하였으나사망이나입원,투약중지로이어진부작용건은 없었음. - 4 - -[FIDELITYpooledanalysis] 15) FIDELIO-DKD와FIGARO-DKD임상시험의개별환 자데이터를수집하여신청품(n=6,519)과위약(n=6,507)의유효성과안전성분석결과, §1차평가지표인심혈관계복합지표는신청품군에서12.7%위약군에서14.4%발생 하여신청품군이위약군대비발생위험이14%감소하였음(HR0.86;95%CI 0.78-0.95). §2차평가지표인신장복합지표의발생률은신청품군에서5.5%위약군에서7.1%발 생하여신청품군이위약군대비발생위험이23%감소하였음(HR0.77;95%CI 0.67-0.88). §안전성평가결과,신청품군과위약군에서이상반응발생률은유사하였으며 5.5%위약군에서7.1%발 생하여신청품군이위약군대비발생위험이23%감소하였음(HR0.77;95%CI 0.67-0.88). §안전성평가결과,신청품군과위약군에서이상반응발생률은유사하였으며심각한 이상반응은각각31.6%,33.7%였고고칼륨혈증과관련된이상반응이신청품군 14.0%,위약군6.9%발생하였음. -관련학회 16)17)18) 에서는신청품이당뇨병성만성신부전환자에서ACE억제제,ARB제제 등에추가치료로신장기능보호와심혈관계합병증방지에효과가있어궁극적으로 당뇨병성신증에의한말기신부전으로의진행을억제하여신대체요법을받는환자의 수를억제시킬수있으며심혈관계합병증발생을낮추어입원율과사망률을낮추는 효과를가져올수있다는의견임. ○비용효과성 -국내허가사항,가이드라인 19) 등을참고하여“제2형당뇨가있는만성신장병환자”의현 행치료로서ACE억제제(captopril,lisinopril,ramipril),ARB제제(losartan,irbesartan, fimasartan)를선정함. - 신청품의1일투약비용은원이며,기존약제와병용투여하는신 opril,lisinopril,ramipril),ARB제제(losartan,irbesartan, fimasartan)를선정함. - 신청품의1일투약비용은원이며,기존약제와병용투여하는신청품의특성상대체 약제대비고가임(신청품포함병용요법:~원,대체약제:~원). -(경제성평가)신청품은기존요법과병용하여투여하는약제로ACE억제제,ARB제제대 비eGFR수치감소,신장,심혈관계원인사망률등을개선하였으므로경제성평가대상에 해당하며,비용-효용분석결과기존치료법대비ICER는원/QALY임. §분석기간,환자특성,투여중단,비용산출등의불확실성을고려한ICER는~ 원/QALY임. ○재정영향 20) -제약사제출예상사용량 21) 을기준으로신청품의도입후절대재정소요금액 22) 은1차년도 약억원,3차년도약억원이며,신청품은기존치료제에추가투여하는약제로 절대재정소요금액만큼재정소요가증가할것으로예상됨. - 5 - ※신청품의대상환자수및투여횟수,시장점유율등에따라재정영향은변동될수 있음. ○제외국약가집수재현황 -신청품은A7국가중6개국(미국, 금액만큼재정소요가증가할것으로예상됨. - 5 - ※신청품의대상환자수및투여횟수,시장점유율등에따라재정영향은변동될수 있음. ○제외국약가집수재현황 -신청품은A7국가중6개국(미국,일본,독일,이탈리아,스위스,영국)약가집에수재되어 있음 23) . - 6 - Reference 1)신청품국내허가사항,사용상의주의사항‘10.전문가를위한정보’ 2)Goodman&GilmansThePharmacologicalBasisofTherapeutics,14e,Chapter29:Drugs AffectingRenalExcretoryFunction 3)KDIGO2022ClincalPracticeGuidelineforDiabetesManagementinCKD -권고수준1:대부분의환자들에게권고함 -권고수준2:개별환자에따라서제안할수있음 -근거수준A:높은근거수준으로평가내용과효과가거의일치 -근거수준B:중간정도의근거수준으로평가내용과실제효과가비슷하나잠재적으로다를수있음 4)G.L.Bakrisetal,EffectofF 있음 -근거수준A:높은근거수준으로평가내용과효과가거의일치 -근거수준B:중간정도의근거수준으로평가내용과실제효과가비슷하나잠재적으로다를수있음 4)G.L.Bakrisetal,EffectofFinerenoneonChronicKidneydseaseOutcomesinType2 Diabetes,NEnglJMed2020;383:2219-29. 5)ACE억제제또는ARB로치료를받은환자임상선정기준 1)run-in방문전에4주이상ACE억제제혹은ARB또는둘다를복용하고있는환자 2)run-in방문과함께ACE억제제와ARB둘중하나만시작한환자(run-in기간:4-16주) 3)스크리닝방문전에4주이상용량조절없이라벨상최대내약용량으로ACE억제제와ARB 둘중하나를복용하고있는환자 6)CKD환자임상선정기준 CKD 기준 setUACR(mg/g)eGFR(mL/min/1.73m 2 )당뇨병성망막병증 1군30이상 300미만25이상 60미만○ 2군30이상 5000이하25이상 75미만× 7)Finerenone의eGFR수치별투여용량 eGFR(m in/1.73m 2 )당뇨병성망막병증 1군30이상 300미만25이상 60미만○ 2군30이상 5000이하25이상 75미만× 7)Finerenone의eGFR수치별투여용량 eGFR(mL/min/1.73m 2 )투여용량 25이상 60미만10mg 1일 1회, 1달 이후 20mg 1일 1회 60이상20mg 1일 1회 8)①4주이상eGFR수치가기준선대비40%이상감소 ②ESKD(endstagekidneydisease)이거나eGFR<15mL/min/1.73m 2 으로감소 ③신장원인으로인한사망 9)①심혈관원인으로인한사망 ②심부전으로인한입원 ③비치명적심근경색 ④비치명적뇌졸중 10)B.Pittetal.,CardiovascularEventswithFinerenoneinKidneyDiseaseandType2Diabetes, NEnglJMed2021;385:2252-63. 11)ACE억제제또는ARB로치료를받은환자임상선정기준 1)run-in방문전에4주이상ACE억제제혹은ARB또는둘다를복용하고있는환자 2)run- glJMed2021;385:2252-63. 11)ACE억제제또는ARB로치료를받은환자임상선정기준 1)run-in방문전에4주이상ACE억제제혹은ARB또는둘다를복용하고있는환자 2)run-in방문과함께ACE억제제와ARB둘중하나만시작한환자(run-in기간:4-16주) 3)스크리닝방문전에4주이상용량조절없이라벨상최대내약용량으로ACE억제제와ARB 둘중하나를복용하고있는환자 12)CKD환자임상선정기준 CKD 기준 setUACR(mg/g)eGFR(mL/min/1.73m 2 ) 1군30이상 300미만25이상 90미만 2군30이상 5000이하60이상 13)Finerenone의eGFR수치별투여용량 eGFR(mL/min/1.73m 2 )투여용량 25이상 60미만10mg 1일 1회, 1달 이후 20mg 1일 1회 - 7 - 60이상20mg 1일 1회 14)①심혈관원인으로인한사망 ②심부전으로인한입원 ③비치명적심근경색 ④비치명적뇌졸중 15)R.Agarwaletal.,Cardiovascularandkidn 60이상20mg 1일 1회 14)①심혈관원인으로인한사망 ②심부전으로인한입원 ③비치명적심근경색 ④비치명적뇌졸중 15)R.Agarwaletal.,Cardiovascularandkidneyoutcomeswithfinerenoneinpatientswithtype 2diabetesandchronickidneydisease:theFIDELITYpooledanalysis,EuropeanHeartJournal (2022)43,474–484 16)대한신장학회() 17)대한내과학회() 18)대한당뇨병학회() 19)KDIGO2022ClincalPracticeGuidelineforDiabetesManagementinCKD 20)동재정소요금액은요양급여비용의총액임(보험자및환자부담금의합) 21)제약사제출예상사용량(유지및최대용량20mg이나대부분이eGFR25-60에해당하여10mg 로시작할것으로예상하며,3상연구근거로함량별비율가정) (단위: 정)1차년도2차년도3차년도 10mg 20mg 합 22)동재정소요금액은요양급여 이나대부분이eGFR25-60에해당하여10mg 로시작할것으로예상하며,3상연구근거로함량별비율가정) (단위: 정)1차년도2차년도3차년도 10mg 20mg 합 22)동재정소요금액은요양급여비용의총액임(보험자및환자부담금의합) 23)제외국약가현황 함량미국일본독일이탈리아스위스영국평균 10mg 20mg -------------------------------------------------------------------------------- [File 10] Filename: 약학정보원.pdf (Uploaded: 2026-03-08T23:34:22.082Z) -------------------------------------------------------------------------------- 의약품검색의약품 상세정보 의약품 상세정보복약안내문동일성분 의약품상호작용 제품 기본정보 허가정보 바로가기출 력정보 수정요청 동일성분 의약품 의약품 상세정보 자료출처 : 식품의약품안전처 제품명케렌디아정10mg Kerendia Tab. 10mg 성분 / 함량Finerenone　피네레논(미분화)　10mg 첨가제 도핑금지 약물정보 · 경기기간중 : 금지 · 경기기간외 : 금지 상세정보 확인 ※ 국소투여경로 등 예외 적용이 있을 수 있으니, KADA 누리집으로 연결되는 "상세정보 확인"을 클릭하여 주시기 바랍니다. 전문 / 일반 전문 단일 / 복합 단일 제조 / 수입사 제형 정제 투여경로 경구(내용고형) 성상 분홍색의 장타원형 필름코팅정 허가일 2022년 05월 10일 [신약] 의약품심사결과 (신약)의약품 품목허가 보고서_케렌디아정10밀리그램(피네레논) 외 1품목 (신약)의약품 품목허가 보고서_케렌디아정10밀리그램(피네레논) 외 1품목.pdf 재심사재심사대상(6년) (2022년05월10일 보고서_케렌디아정10밀리그램(피네레논) 외 1품목 (신약)의약품 품목허가 보고서_케렌디아정10밀리그램(피네레논) 외 1품목.pdf 재심사재심사대상(6년) (2022년05월10일 ~ 2028년05월10일) 대조 / 생동 급여평가결과 급여(B), 2023년 제11차 회의자료_케렌디아정10,20밀리그램(바이엘코리아(주)).pdf 평가결과_케렌디아정10,20밀리그램(바이엘코리아(주)).pdf 급여정보 641106200 - 1670원/1정 급여(2024-02-01) ATC 코드 C03DA05 : FINERENONE 식약처 분류 기타의 순환계용약 (219) KPIC 약효분류Finerenone : 순환기계질환 > 이뇨제 > 칼륨 보존성 이뇨제 > Aldosterone 길항제 KPIC 학술 팜리뷰 저항성 고혈압, 약학정보원(곽혜선), 2019-04-01 팜리뷰 신장병의 모든 것(2), 약학정보원(김성철), 2018-11-05 ewrewrwe 등록 (2023-02-23) 10FI 첨가제 더보기 정보원(곽혜선), 2019-04-01 팜리뷰 신장병의 모든 것(2), 약학정보원(김성철), 2018-11-05 ewrewrwe 등록 (2023-02-23) 10FI 첨가제 더보기라우릴황산나트륨 래커라이트핑크 미결정셀룰로오스 바이엘코리아 25. 4. 21. 오후 3:43약학정보원 https://www.health.kr/searchDrug/print_pop.asp1/15 전 체효능 · 효과용법 · 용량주의사항복약정보제조/수입사 팜리뷰 신장병의 모든 것(1), 약학정보원(김성철), 2018-10-29 팜리뷰 약국경영 - 심부전(Heart Failure)과 약국 경영(3), 약학정보원(김성철), 2015-10-05 팜리뷰 약국경영 - 심부전(Heart Failure)과 약국 경영(2), 약학정보원(김성철), 2015-09-21 팜리뷰 약국경영 - 심부전(Heart Failure)과 약국 경영(1), 약학정보원(김성철), 2015-09-14 팜리뷰 [약물] 노인 환자의 특성에 ), 2015-09-21 팜리뷰 약국경영 - 심부전(Heart Failure)과 약국 경영(1), 약학정보원(김성철), 2015-09-14 팜리뷰 [약물] 노인 환자의 특성에 따른 약물사용, 약학정보원(박효정), 06 7 2023 팜리뷰 [약물] 신기능에 따른 약물 선택 및 중재, 약학정보원(손유민 약사), 01 16 2024 대한약사저널 이슈트랜드 간경변 및 합병증 <2>- 간만 아프다? 배, 혈관, 뇌도 치명적, 가천대 약학대학 최경희 교수, 2022-03-28 이슈트랜드 간경변 및 합병증 <1>- 환자 50% 10년 내 '합병증', 사망 주요 원인, 가천대 약학대학 최경희 교수, 2022-03-21 비밀노트 이뇨제2, 박정빈 약사, 2021-11-08 비밀노트 이뇨제1, 박정빈 약사, 2021-10-25 이슈트랜드 고혈압 치료제로서 잠재적 가능성을 갖는 신규 약물군, 약학정보원 학술정보센터, 2020-07-27 제품설명서보 기 ( 2023-03-15 게시 ) 의약 21-10-25 이슈트랜드 고혈압 치료제로서 잠재적 가능성을 갖는 신규 약물군, 약학정보원 학술정보센터, 2020-07-27 제품설명서보 기 ( 2023-03-15 게시 ) 의약품안전성 정보(DUR) 상세보기 병용금기 【 Carbamazepine 】, 【 Clarithromycin 】, 【 Finerenone 】, 【 Itraconazole 】, 【 Nirmatrelvir + Ritonavir 】, 【 Phenobarbital 】, 【 Phenytoin 】, 【 Rifampicin 】, 【 Ritonavir 】, 【 St. John's wort 】 임부금기 Finerenone : 2등급 , 명확한 임상적 근거 또는 사유가 있는 경우 부득이하게 사용 용량주의 Finerenone : 1일 최대 투여량 - 피네레논 20mg 포장단위 (식약처 기준) 내수용 - 28정/상자[(14정/블리스터 X 2)],내수용 - 98정/상자[(14정/블리스터 X 7)] 저장방법기밀용기, 실온(1~30°C) 레논 20mg 포장단위 (식약처 기준) 내수용 - 28정/상자[(14정/블리스터 X 2)],내수용 - 98정/상자[(14정/블리스터 X 7)] 저장방법기밀용기, 실온(1~30°C) 보관 허가정보 ∙ 복약정보 효능 · 효과 제2형 당뇨가 있는 만성 신장병 성인 환자에서 추정 사구체여과율[estimated glomerular filtration rate(eGFR)]의 지속적인 감소, 말기 신장병에 도달, 심혈관 계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색 및 심부전으로 인한 입원의 위험 감소 용법 · 용량 1. 투여 방법 경구 투여 이 약은 식사와 관계없이 물과 함께 복용할 수 있다(사용상의 주의사항 '10. 전문가를 위한 정보' 중 '2) 약동학적 정보' 항 참조). 이 약은 자몽 또는 자몽 주스와 함께 복용하는 것을 피한다(사용상의 주의사항 ‘4. 일반적 주의’ 및 ‘5. 상호작용’ 항 참조). 정제를 삼키지 못하는 환자의 경우, 사용 직전에 이 약을 부수어 물 또는 사과 주스와 같은 는 것을 피한다(사용상의 주의사항 ‘4. 일반적 주의’ 및 ‘5. 상호작용’ 항 참조). 정제를 삼키지 못하는 환자의 경우, 사용 직전에 이 약을 부수어 물 또는 사과 주스와 같은 음료와 섞어서 경구로 투약할 수 있다. 2. 용량 이 약의 권장 용량은 1일 1회 20mg이다. 이 약의 1일 최대 권장 용량은 20mg이다. 이 약은 다른 표준요법(안지오텐신 수용체 길항제(ARB) 또는 안지오텐신전환효소(ACE) 억제제 포함)과 병용하여 투여한다. 투여 시작 이 약은 혈청 칼륨이 ≦ 4.8 mmol/L일 때, 투여 시작이 권장된다. 심평원 기준 포장단위 25. 4. 21. 오후 3:43약학정보원 https://www.health.kr/searchDrug/print_pop.asp2/15 혈청 칼륨의 모니터링은 아래 ‘투여 지속'을 참조한다. 4.8 < 혈청 칼륨 ≦ 5.0 mmol/L일 때, 환자의 특성 및 혈청 칼륨 수치에 따라 첫 4주 내에 추가적으로 혈청 칼륨 모니터링하면서 이 약 아래 ‘투여 지속'을 참조한다. 4.8 < 혈청 칼륨 ≦ 5.0 mmol/L일 때, 환자의 특성 및 혈청 칼륨 수치에 따라 첫 4주 내에 추가적으로 혈청 칼륨 모니터링하면서 이 약의 투여 시작을 고려 할 수 있다(사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참조). 혈청 칼륨 > 5.0 mmol/L일 때, 이 약의 투여 시작이 권장되지 않는다(사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참조). 이 약의 초기 용량을 결정하기 위해 추정 사구체 여과율(eGFR)을 측정한다. 이 약의 초기 용량은 다음과 같다. ◦ eGFR ≧ 60 mL/min/1.73m 2 인 경우, 1일 1회 20mg ◦ 25 ≦ eGFR < 60 mL/min/1.73m 2 인 경우, 1일 1회 10mg eGFR < 25 mL/min/1.73m 2 인 환자에서 이 약의 투여 시작은 권장되지 않는다. 투여 지속 이 약의 투여를 시작하거나, 재시작하거나 상향 적정(up‐titratio eGFR < 25 mL/min/1.73m 2 인 환자에서 이 약의 투여 시작은 권장되지 않는다. 투여 지속 이 약의 투여를 시작하거나, 재시작하거나 상향 적정(up‐titration)한지 4주 후 혈청 칼륨 및 eGFR을 재측정한다. 표 1을 참조하여 이 약의 투여 지속 여 부 및 용량 조절 여부를 결정한다. 이후, 환자의 특성 및 혈청 칼륨 수치에 따라 주기적 및 필요시 혈청 칼륨 여부를 재측정한다(사용상의 주의사항 '2. 다 음 환자에는 신중히 투여할 것' 및 '5. 상호작용' 항 참조). 표 1: 이 약 투여 지속 및 용량 조절 여부의 결정 혈청 칼륨 (mmol/L) 용량(4주 후 및 그 이후) ≤ 4.81일 1회 20mg을 유지한다. 1일 1회 10mg을 복용하는 환자의 경우, eGFR이 이전 측정 대비 30% 이상 감소하지 않으면 1일 1회 20mg으로 증량 한다. 4.8 < 혈청 칼륨 ≤ 5.5용량을 유지한다. > 5.5이 약의 복용을 중단한다. 혈청 칼륨 ≤ 5.0 mm 대비 30% 이상 감소하지 않으면 1일 1회 20mg으로 증량 한다. 4.8 < 혈청 칼륨 ≤ 5.5용량을 유지한다. > 5.5이 약의 복용을 중단한다. 혈청 칼륨 ≤ 5.0 mmol/L이 되면, 1일 1회 10 mg으로 재시작한다. 복용하는 것을 잊은 경우: 복용하는 것을 잊은 경우, 발견 즉시 복용하도록 해야 하지만 같은 날인 경우에만 복용한다. 그렇지 않은 경우, 해당 용량은 건너뛰어야 하고 처방된 대로 다 음 용량을 복용해야 한다. 누락된 용량을 보충하기 위해서 두배의 용량을 복용해서는 안 된다. 3. 특정 집단에 대한 추가적인 정보 1) 신장애 환자 이 약 투여 시작 25 ≦ eGFR < 60 mL/min/1.73m 2 인 환자에서 이 약의 초기 용량은 1일 1회 10mg이다. ‘투여 시작’을 참조한다. eGFR < 25 mL/min/1.73m 2 인 환자에서는 임상 경험이 제한적이므로 이 약의 투여 시작은 권장되지 않는다(사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투 한다. eGFR < 25 mL/min/1.73m 2 인 환자에서는 임상 경험이 제한적이므로 이 약의 투여 시작은 권장되지 않는다(사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투 여할 것’ 및 ’10. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘2) 약동학적 정보’ 항 참조). 이 약 투여 지속 eGFR ≧ 15 mL/min/1.73m 2 인 환자의 경우, 이 약의 투여를 계속하며 혈청 칼륨에 따라 용량을 조절한다. 상향 적정을 결정하기 위해 복용 시작 4주 후 eGFR 을 측정한다. 표 1 및 ‘투여 지속’을 참조한다. 말기 신장 질환(eGFR < 15 mL/min/1.73m 2 )으로 진행하는 환자에서 임상 경험이 제한적이므로 이 약의 투여를 중단한다(사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에 는 신중히 투여할 것’ 항 참조) 2) 간장애 환자 중증의 간장애(Child Pugh C) 환자의 경우, 이 약의 투여를 피한다(사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 및 ’10. 전문가를 ) 2) 간장애 환자 중증의 간장애(Child Pugh C) 환자의 경우, 이 약의 투여를 피한다(사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 및 ’10. 전문가를 위한 정 보’ 중 ‘2) 약동학적 정보’ 항 참조). 경증 또는 중등도 간장애가 있는 환자의 경우, 초기 용량 조절이 필요하지 않다(Child Pugh A 또는 B)(사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘2) 약동 학적 정보’ 항 참조). 중등도 간장애(Child Pugh B) 환자의 경우, 추가적으로 혈청 칼륨 모니터링을 고려하고 환자의 특성에 따라 모니터링을 조절한다(사용상의 주의사항 ‘2. 다 음 환자에는 신중히 투여할 것’ 및 ’10. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘2) 약동학적 정보’ 항 참조) 3) 병용 약물을 복용하는 환자 25. 4. 21. 오후 3:43약학정보원 https://www.health.kr/searchDrug/print_pop.asp3/15 이 약을 중등도 또는 약한 을 복용하는 환자 25. 4. 21. 오후 3:43약학정보원 https://www.health.kr/searchDrug/print_pop.asp3/15 이 약을 중등도 또는 약한 CYP3A4 억제제, 칼륨 보충제, 트리메소프림 또는 트리메소프림‐설파메톡사졸과 병용하고 있는 환자의 경우, 추가적으로 혈청 칼 륨 모니터링을 고려하고, 환자의 특성에 따라 모니터링을 조절하며, 표 1에 따라 이 약의 투여를 결정한다. 트리메토프림, 또는 트리메토프림/설파메톡사졸 을 복용할 시 이 약의 일시적 중단이 필요할 수 있다(사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 및 ‘5. 상호작용’ 항 참조). 사용상의 주의사항 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 1) 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자 2) 강력한 CYP3A4 억제제(예: 이트라코나졸, 케토코나졸, 리토나비르, 넬피나비르, 코비시스타트, 클라리트로마이신, 텔리스로마이신, 네파조돈)인 병용 약 물을 복용하는 환자(사용상의 력한 CYP3A4 억제제(예: 이트라코나졸, 케토코나졸, 리토나비르, 넬피나비르, 코비시스타트, 클라리트로마이신, 텔리스로마이신, 네파조돈)인 병용 약 물을 복용하는 환자(사용상의 주의사항 ‘5. 상호작용’ 항 참조). 3) 애디슨병이 있는 환자 4) 갈락토오스불내성(galactose intolerance), Lapp유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당‐갈락토오스 흡수장애(glucose‐galactose mala bsorption)등의 유전적인 문제가 있는 환자 (이 약은 유당을 함유하고 있다.) 2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 1) 고칼륨혈증 환자 또는 고칼륨혈증 발생 위험이 높은 환자 이 약을 투여받은 환자에서 고칼륨혈증이 관찰되었다. 일부 환자에서 고칼륨혈증이 발생할 위험이 더 높다. 위험인자로는 낮은 eGFR, 높은 혈청 칼륨, 고칼륨혈증 병력이 포함되며, 이러한 환자의 경우 모니터링 을 더 자주할 것을 고려해야한다. 혈청 칼륨 > 이 발생할 위험이 더 높다. 위험인자로는 낮은 eGFR, 높은 혈청 칼륨, 고칼륨혈증 병력이 포함되며, 이러한 환자의 경우 모니터링 을 더 자주할 것을 고려해야한다. 혈청 칼륨 > 5.0 mmol/L인 경우, 이 약의 투여 시작은 권장되지 않는다. 4.8 < 혈청 칼륨 ≦ 5.0 mmol/L인 경우, 환자의 특성 및 혈청 칼륨 수치에 따라 첫 4주 내에 추가적으로 혈청 칼륨 모니터링하면서 이 약의 투여 시작을 고려 할 수 있다(‘용법용량’ 항 참조). 이 약을 투여중인 환자에서 혈청 칼륨 > 5.5 mmol/L인 경우 이 약의 투여를 중단한다. 고칼륨혈증 관리에 대한 관련 가이드라인을 따른다. 혈청 칼륨 ≦ 5.0 mmol/L인 경우 1일 1회 10 mg으로 재시작한다(‘용법용량’ 항 참조). 이 약의 투여를 시작하거나, 재시작하거나 상향 적정한지 4주 후 혈청 칼륨 및 eGFR을 재 측정한다. 이후, 환자의 특성 및 혈청 칼륨 수치에 따라 주기 적 및 필요시 혈청 칼륨을 재측정한다 를 시작하거나, 재시작하거나 상향 적정한지 4주 후 혈청 칼륨 및 eGFR을 재 측정한다. 이후, 환자의 특성 및 혈청 칼륨 수치에 따라 주기 적 및 필요시 혈청 칼륨을 재측정한다(‘용법용량’ 항 참조). 2) 신장애 환자 신기능이 감소함에 따라 고칼륨혈증의 위험은 증가한다. 관련 진료지침에 따라 필요 시 신장 기능의 지속적 모니터링이 수행되어야 한다(‘용법용량’ 항 참 조). eGFR < 25 mL/min/1.73 m 2 인 환자에서 임상 경험이 제한적이므로 이 약의 투여 시작은 권장되지 않는다(‘용법용량’ 및 사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위 한 정보’ 중 ‘2) 약동학적 정보’ 항 참조). 말기 신장 질환(eGFR < 15 mL/min/1.73m 2 )으로 진행하는 환자에서 임상 경험이 제한적이므로 이 약의 투여를 중단한다(‘용법용량’ 항 참조). 3) 간장애 환자 중증의 간장애(Child Pugh C) 환자는 연구되지 않았다(사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 므로 이 약의 투여를 중단한다(‘용법용량’ 항 참조). 3) 간장애 환자 중증의 간장애(Child Pugh C) 환자는 연구되지 않았다(사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 정보 중 2) 약동학적 정보’ 항 참조). 피네레논 노출의 유의한 증 가가 예상되기 때문에, 중증의 간장애가 있는 환자에서 이 약을 사용하는 것을 피한다(‘용법용량’ 항 참조). 피네레논 노출의 증가 때문에, 중등도 간장애(Child Pugh B) 환자에서 추가적으로 혈청 칼륨 모니터링을 고려하고 환자의 특성에 따라 모니터링을 조절한다 (‘용법용량’ 및 사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘2) 약동학적 정보’ 항 참조). 4) 임부, 수유부 및 가임기 여성 동물실험에서 생식 독성을 보였다. 사람에 대한 관련성은 알려지지 않았다(사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘4) 비임상시험 정보’ 항 참 조). 이 약은 산모에 대한 이익과 태아에 대한 위험에 대해 주의 깊게 고려하지 려지지 않았다(사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘4) 비임상시험 정보’ 항 참 조). 이 약은 산모에 대한 이익과 태아에 대한 위험에 대해 주의 깊게 고려하지 않는 한, 임신 중 사용되어서는 안 된다. 이 약 복용 중 환자가 임신한 경우, 환 자에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 한다. 이 약 투여 기간 중 가임기 여성은 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 이 약 투여 기간 중 수유를 중단해 야 한다. 3. 이상반응 1) 제2형 당뇨가 있는 만성 신장병 환자에서 이 약의 안전성은 2개의 제3상 핵심(pivotal) 임상시험(FIDELIO‐DKD 및 FIGARO‐DKD)에서 평가되었다. FIDELI O‐DKD 시험에서 환자 2,827명이 이 약(1일 1회 10mg 또는 20mg)을 투여 받았으며, 평균 투여 기간은 2.2년이었다. FIGARO‐DKD연구에서, 환자 3683명 이 이 약 (1일 1회 10mg 또는 20mg)을 투여 받았으며, 평균 투여기간은 2.9년 받았으며, 평균 투여 기간은 2.2년이었다. FIGARO‐DKD연구에서, 환자 3683명 이 이 약 (1일 1회 10mg 또는 20mg)을 투여 받았으며, 평균 투여기간은 2.9년이었다. 25. 4. 21. 오후 3:43약학정보원 https://www.health.kr/searchDrug/print_pop.asp4/15 매우 흔하게 보고된 이상반응은 고칼륨혈증이었다(14.0%). (아래 ‘3) 고칼륨혈증’을 참조한다(사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참 조). 2) 이 약에 대해 보고된 이상반응은 MedDRA 기관계 분류(SOC) 및 빈도별로 아래 표 2에 요약되어 있다. 이상반응은 기관계 분류 이후 다음 원칙에 따라 빈도가 가장 높은 이상반응이 먼저 오도록 순서를 정했다. 매우 흔하게 (≧1/10) 흔하게 (≧1/100 ~ <1/10) 흔하지 않게 (≧1/1,000 ~ <1/100) 드물게 (≧1/10,000 ~ <1/1,000) 매우 드물게 (<1/ 우 흔하게 (≧1/10) 흔하게 (≧1/100 ~ <1/10) 흔하지 않게 (≧1/1,000 ~ <1/100) 드물게 (≧1/10,000 ~ <1/1,000) 매우 드물게 (<1/10,000) 표 2. 제3상 임상시험(FIDELIO‐DKD 및 FIGARO‐DKD)에서 이 약에 대해 보고된 이상반응 MedDRA 기관계 분류(SOC) 매우 흔하게흔하게흔하지 않게 대사 및 영양계 고칼륨혈증 1 저나트륨혈증 2 고요산혈증 3 혈관계 저혈압 4 피부 및 피하조직계 소양증 진단 검사 사구체 여과율 감소헤모글로빈 감소 1 혈중 칼륨 증가 및 고칼륨혈증 포함 2 혈중 나트륨 감소 및 저나트륨혈증 포함 3 혈중 요산 증가 및 고요산혈증 포함 4 혈압 감소, 확장기 혈압 감소, 확장기 저혈압 및 저혈압 포함 3) 고칼륨혈증 제 3상 임상시험(FIDELIO‐DKD 및 FIGARO‐DKD) 통합 분석 결과에서 고칼륨혈증 사건은 이 약 투여군 14.0%, 위약군 6.9%에서 보고되었다. 3) 고칼륨혈증 제 3상 임상시험(FIDELIO‐DKD 및 FIGARO‐DKD) 통합 분석 결과에서 고칼륨혈증 사건은 이 약 투여군 14.0%, 위약군 6.9%에서 보고되었다. 위약에 비 해 이 약 투여군에서 치료 첫 달에 평균 혈청 칼륨이 베이스라인보다 0.17 mmol/L 증가한 것이 관찰되었으며, 그 후에는 안정적으로 유지되었다. 고칼륨혈 증 사건의 대다수는 경증에서 중등도였고, 이 약을 투여 받은 환자에서 회복되었다. 중대한 이상반응으로 고칼륨혈증은 이 약 투여군 1.1%, 위약군 0.2%에서 보고되었다. 혈청 칼륨 농도가 >5.5 mmol/L, >6.0 mmol/L로 보고된 환자의 비율 은 이 약 투여군에서 각각 16.8%, 3.3%, 위약 투여군에서 각각 7.4%, 1.2%였다. 영구적인 약물 중단으로 이어진 고칼륨혈증은 이 약 투여군 1.7%, 위약군 0.6%였다. 고칼륨혈증으로 인한 입원은 이 약 투여군 0.9%, 위약군 0.2%였다. 더 자세한 권장 사항은 ‘용법용 중단으로 이어진 고칼륨혈증은 이 약 투여군 1.7%, 위약군 0.6%였다. 고칼륨혈증으로 인한 입원은 이 약 투여군 0.9%, 위약군 0.2%였다. 더 자세한 권장 사항은 ‘용법용량’ 및 ‘사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항을 참조한다. 4) 저혈압 제 3상 임상시험(FIDELIO‐DKD 및 FIGARO‐DKD) 통합 분석 결과에서 저혈압은 이 약 투여군 4.6%, 위약군 3.0%로 보고되었다. 이 약을 투여 받은 3명의 환 자(<0.1%)에서 저혈압으로 인해 약물 투여를 영구중단 하였다. 저혈압으로 인한 입원은 이 약 투여군과 위약군에서 동일(0.1%)하였다. 저혈압 사건의 대다수는 경증 또는 중등도였으며, 이 약을 투여 받은 환자에서 회복되었다. 이 약을 투여받은 환자에서 1개월차에 평균 수축기 혈압(SBP)이 2‐4 mmHg 감소했고, 평균 확장기 혈압(DBP)이 1~2mmHg 감소하여 이후 안정적으로 유지 되었다. 5) 고요산혈증 제3상 임상시험(F 월차에 평균 수축기 혈압(SBP)이 2‐4 mmHg 감소했고, 평균 확장기 혈압(DBP)이 1~2mmHg 감소하여 이후 안정적으로 유지 되었다. 5) 고요산혈증 제3상 임상시험(FIDELIO‐DKD 및 FIGARO DKD) 통합 분석 결과에서 고요산혈증은 이 약 투여군의 5.1%, 위약군 3.9%에서 보고되었다. 모든 사건은 중대하 지 않았고 이 약 투여군에서 영구적인 복용중단으로 이어지지 않았다. 위약군에 비해 이 약 투여군에서 베이스라인 대비 16개월까지 0.3 mg/dL의 평균 혈 청 요산 증가가 나타났으며, 이는 시간이 지남에 따라 완화되었다. 통풍 사건은 이 약 투여군 3.1%, 위약군 3.0%에서 보고되었다. 6) 사구체 여과율(GFR; Glomerular filtration rate) 감소 제3상 임상시험(FIDELIO‐DKD 및 FIGARO‐DKD) 통합 분석 결과에서 이 약 투여군의 5.3%, 위약군 4.2%에서 보고되었다. 환자의 영구적인 복용중단으 로 이어진 사건 상 임상시험(FIDELIO‐DKD 및 FIGARO‐DKD) 통합 분석 결과에서 이 약 투여군의 5.3%, 위약군 4.2%에서 보고되었다. 환자의 영구적인 복용중단으 로 이어진 사건은 이 약 투여군과 위약군에서 동일(0.2%)하였다. 사구체 여과율 감소로 인한 입원은 이 약 투여군과 위약군에서 동일(0.2%)하였다. 이 약 25. 4. 21. 오후 3:43약학정보원 https://www.health.kr/searchDrug/print_pop.asp5/15 을 투여 받은 환자에서 대부분의 사구체 여과율 감소는 경증에서 중등도였으며 회복되었다. 이 약을 투여받은 환자는 eGFR(평균 2mL/min/1.73m 2 )의 초 기 감소를 경험했으며, 이는 위약에 비해 시간이 지남에 따라 완화되었다. 이러한 감소는 치료 중단 후 회복된다는 것을 보여준다. 7) 헤모글로빈 감소 제3상 임상시험(FIDELIO‐DKD 및 FIGARO‐DKD) 통합 분석 결과에서 이 약 투여군에서 투여 4개월 후에 위 중단 후 회복된다는 것을 보여준다. 7) 헤모글로빈 감소 제3상 임상시험(FIDELIO‐DKD 및 FIGARO‐DKD) 통합 분석 결과에서 이 약 투여군에서 투여 4개월 후에 위약으로 보정한 평균 헤모글로빈 0.15 g/dL, 평 균 헤마토크리트 0.5% 감소를 보였다. 헤모글로빈 및 헤마토크리트 변화는 일시적이며, 투여 24개월 후 위약 투여군과 유사한 수치를 보였다. 빈혈은 이 약 투여군(6.5%)에서 위약 투여군(6. 1%) 보다 약간 증가되었다. 중대한 이상반응으로 빈혈의 발현율은 낮은 편(두 군 모두 0.5%)이었다. 헤모글로빈 및 헤마토크리트의 변화는 일시적이었으 며, 약 24‐32개월 후에 위약군에서 관찰된 것과 유사한 수준에 도달했다. 4. 일반적 주의 1) 병용 약물 혈청 칼륨을 증가시킬 수 있는 병용 약물을 복용함에 따라 고칼륨혈증의 위험은 증가할 수 있다(사용상의 주의사항 ‘5. 상호작용’ 항 참조). 또한, 아래 ‘2) 피네 레논 노출에 영향을 미치는 약물의 수 있는 병용 약물을 복용함에 따라 고칼륨혈증의 위험은 증가할 수 있다(사용상의 주의사항 ‘5. 상호작용’ 항 참조). 또한, 아래 ‘2) 피네 레논 노출에 영향을 미치는 약물의 병용’을 참조한다. 다음 약물과 이 약의 병용을 피한다. ◦ 칼륨보존 이뇨제(예: 아밀로라이드, 트라이암테렌) ◦ 기타 무기질 코르티코이드 수용체 길항제(MRAs)(예: 에플레레논, 에삭세레논, 스피로노락톤, 칸레논) 다음 약물과 병용할 때, 이 약을 주의하여 복용하고, 혈청 칼륨을 모니터링한다. ◦ 칼륨 보충제 ◦ 트리메토프림, 또는 트리메토프림/설파메톡사졸. 일시적으로 이 약의 사용 중단이 필요할 수 있다. 2) 피네레논 노출에 영향을 미치는 약물의 병용 중등도 및 약한 CYP3A4 억제제 중등도 CYP3A4 억제제(예: 에리트로마이신 및 베라파밀) 및 약한 CYP3A4 억제제(예: 아미오다론 및 플루복사민)와 이 약을 병용하면 피네레논 노출을 높 일 것으로 예상된다(사용상의 주의사항 ‘5. 상호작용’ 로마이신 및 베라파밀) 및 약한 CYP3A4 억제제(예: 아미오다론 및 플루복사민)와 이 약을 병용하면 피네레논 노출을 높 일 것으로 예상된다(사용상의 주의사항 ‘5. 상호작용’ 항 참조). 특히 이 약 또는 CYP3A4 억제제의 투여를 시작하는 동안이나 용량을 변경할 때 혈청 칼륨 을 모니터링한다(‘용법용량’ 항 참조). 강력한 및 중등도 CYP3A4 유도제 피네레논 혈장 농도를 현저히 감소시키고, 치료 효과를 감소시킬 것으로 예상되는 강력한 CYP3A4 유도제(예: 리팜피신, 카르바마제핀, 페니토인, 페노바비 탈, St. John’s Wort(성요한초)) 또는 중등도 CYP3A4 유도제(예: 에파비렌즈)와 이 약을 병용하는 것을 피한다(사용상의 주의사항 ‘5. 상호작용’ 항 참조). CYP 3A4를 유도할 가능성이 없거나 약한 대안적 병용 의약품을 선택할 것을 고려한다. 자몽 피네레논의 혈장 농도를 높일 것으로 예상되므로 자몽 또는 자몽 주스의 병용 섭취를 피한다(‘용법용량’ 및 할 가능성이 없거나 약한 대안적 병용 의약품을 선택할 것을 고려한다. 자몽 피네레논의 혈장 농도를 높일 것으로 예상되므로 자몽 또는 자몽 주스의 병용 섭취를 피한다(‘용법용량’ 및 사용상의 주의사항 ‘5. 상호작용’ 항 참조). 5. 상호작용 1) 피네레논에 영향을 미치는 약물 피네레논은 거의 시토크롬 P450(CYP) 매개 산화 대사(주로 CYP3A4 [90%], CYP2C8 [10%] 일부 기여)에 의해서만 제거된다. ⓵ CYP3A4 억제제 강력한 CYP3A4 억제제 시뮬레이션에 따르면 강력한 CYP3A4 억제제인 이트라코나졸(1일 2회 200mg)과 이 약을 병용할 시 피네레논 AUC (+531%) 및 Cmax (+13 7%)가 증가시킨다는 것이 시사된다. 또 다른 강력한 억제제인 클라리트로마이신(1일 2회 500mg)도 피네레논 AUC (+428%) 및 Cmax (+12 5%)를 증가시키는 것으로 예측된다. 피네레논 노출의 현저한 증가가 클라리트로마이신(1일 2회 500mg)도 피네레논 AUC (+428%) 및 Cmax (+12 5%)를 증가시키는 것으로 예측된다. 피네레논 노출의 현저한 증가가 예상되기 때문에, 이트라코나졸, 클라리트로마이신 및 기타 강력한 CYP3A4 억제제 (예: 케토코나졸, 리토나비르, 넬피나비르, 코비시스타트, 텔리스로마이신 또는 네파조돈)와 이 약을 병용하는 것은 금기된다(사용상의 주의사항 ‘1. 다음 환 자에는 투여하지 말 것’ 항 참조). 중등도 CYP3A4 억제제 중등도 CYP3A4 억제제인 에리트로마이신(1일 3회 500mg)을 병용하는 것은 피네레논 평균 AUC 및 Cmax를 각각 248% 및 88% 증가시켰 다. 또 다른 중등도 CYP3A4 억제제인 베라파밀(1일 1회 240mg 서방성 정제)은 피네레논 평균 AUC 및 Cmax를 각각 170% 및 120% 증가시 켰다. 혈청 칼륨이 증가할 수 있어 혈청 칼륨 모니터링이 1회 240mg 서방성 정제)은 피네레논 평균 AUC 및 Cmax를 각각 170% 및 120% 증가시 켰다. 혈청 칼륨이 증가할 수 있어 혈청 칼륨 모니터링이 권장된다(‘용법용량’ 및 사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참조). 약한 CYP3A4 억제제 환자에서 이 약을 분석하였을 때, 약한 CYP3A4 억제제인 아미오다론을 사용하면 피네레논 AUC를 21% 증가시키는 것으로 예상되었다. 시뮬레이션에 따르 면 또 다른 약한 억제제인 플루복사민(1일 2회 100mg)은 피네레논 AUC (+57%) 및 Cmax (+38%)를 증가시킨다는 것이 시사된다. 혈청 칼륨 이 증가할 수 있어 혈청 칼륨 모니터링이 권장된다(‘용법용량’ 및 사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참조). 25. 4. 21. 오후 3:43약학정보원 https://www.health.kr/searchDrug/print_pop.as ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참조). 25. 4. 21. 오후 3:43약학정보원 https://www.health.kr/searchDrug/print_pop.asp6/15 자몽 피네레논의 혈장 농도를 높일 수 있기 때문에 자몽 또는 자몽 주스의 병용 섭취는 피해야한다(‘용법용량’ 및 사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투 여할 것’ 항 참조). ⓶ 강력한 및 중등도 CYP3A4 유도제 시뮬레이션에서는 강력한 CYP3A4유도제인 리팜피신(1일 1회 600mg)이 피네레논의 AUC (‐93%) 및 Cmax (‐86%)를 감소시키는 것으 로 나타났다. 중등도 CYP3A4유도제인 에파비렌즈(1일 1회 600mg)는 피네레논의 AUC (‐81%) 및 Cmax (‐68%)를 감소시킬 것으로 예상된 다. 이 약과 리팜피신 및 그 외 강력한 CYP3A4 유도제(카르바마제핀, 페니토인, 페노바비탈, St. John’s Wort(성 (‐68%)를 감소시킬 것으로 예상된 다. 이 약과 리팜피신 및 그 외 강력한 CYP3A4 유도제(카르바마제핀, 페니토인, 페노바비탈, St. John’s Wort(성요한초)) 또는 에파비렌즈 그리고 다른 중등도 C YP3A4과의 병용 사용이 피네레논 혈장 농도를 현저하게 감소시키고 치료적인 효과도 감소하는 결과가 나타날 수 있으므로 피해야 한다(사용상의 주의사 항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참조). ⓷ 임상적으로 관련된 약물간 상호작용의 부족 CYP2C8의 강력한 억제제인 겜피브로질(1일 2회 600mg)을 병용사용이 피네레논 평균 AUC 및 Cmax를 각 10%, 16%씩 증가시켰다. 이는 임 상적으로 관련이 없다. 프로톤 펌프 억제제인 오메프라졸(1일 1회 40mg)의 사전 및 병용 치료는 피네레논의 평균 AUC 및 평균 Cmax에 영향을 미치지 않았다. 수산화알루미늄과 수산화마그네슘의 제산제(70mVal)의 1회 40mg)의 사전 및 병용 치료는 피네레논의 평균 AUC 및 평균 Cmax에 영향을 미치지 않았다. 수산화알루미늄과 수산화마그네슘의 제산제(70mVal)의 병용 사용은 피네레논의 평균 AUC에 영향을 미치지 않았으며 평균 Cmax를 19 % 까지 감소시켰다. 이것은 임상적으로 관련이 없다 2) 다른 약물에 영향을 미치는 피네레논 체내에서 피네레논 20mg을 1일 1회 반복투여 하는 것은 CYP3A4 프로브 기질 미다졸람의 AUC에 영향을 미치지 않았다. 피네레논은 CYP3A4를 억제하거 나 유도하지 않는다. 피네레논 20mg의 단일 용량은 CYP2C8 프로브 기질 레파글리니드의 AUC 및 Cmax에도 영향을 미치지 않았다. 피네레논은 CYP2C9을 억제하지 않는다. 피네레논과 CYP2C9 기질 와파린 사이, 그리고 피네레논과 P‐gp 기질 디곡신 사이에 서로 약동학적 상호작용이 없 음이 입증되었다. 피네레논 40mg을 1일 1회 반복투여 . 피네레논과 CYP2C9 기질 와파린 사이, 그리고 피네레논과 P‐gp 기질 디곡신 사이에 서로 약동학적 상호작용이 없 음이 입증되었다. 피네레논 40mg을 1일 1회 반복투여 하는 것은 유방암저항단백질(BCRP) 및 유기음이온 수송 폴리펩타이드(OATP) 기질인 로수바스타틴의 AUC 또는 Cmax 에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않는다. 3) 약동학적 상호작용 혈청 칼륨을 증가시키는 약물 혈청 칼륨을 증가시키는 약물을 이 약과 병용할 경우, 고칼륨혈증의 위험을 증가시킬 것으로 예상된다. 다음 약물과 이 약의 병용을 피한다. ◦ 칼륨보존 이뇨제 (예: 아밀로라이드, 트라이암테렌) ◦ 기타 무기질 코르티코이드 수용체 길항제(MRAs)(예: 에플레레논, 에삭세레논, 스피로노락톤, 칸레논) 다음 약물과 병용할 때, 이 약을 주의하여 복용하고, 혈청 칼륨을 모니터링한다. ◦ 칼륨 보충제 ◦ 트리메토프림, 또는 트리메토프림/설파메톡사졸. 일시적으로 이 약의 사용 중단이 필요할 수 있다. 할 때, 이 약을 주의하여 복용하고, 혈청 칼륨을 모니터링한다. ◦ 칼륨 보충제 ◦ 트리메토프림, 또는 트리메토프림/설파메톡사졸. 일시적으로 이 약의 사용 중단이 필요할 수 있다. (사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참조) 6. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여 1) 임부 임부에서 이 약을 투여한 자료는 없다. 동물 시험은 사람에서의 최대 노출을 초과하는 노출 수준에서 배태자발생독성을 보였다. 출생 전후 발생 독성 시험에 서 새끼의 운동 활동이 약간 증가하는 것이 관찰되었는데, 이는 임신 중 노출에 의한 것일 수 있다(사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘4) 비임상 시험 정보’ 항 참조). 이 약은 산모에 대한 이익과 태아에 대한 위험에 대해 주의 깊게 고려하지 않는 한, 임신 중 사용되어서는 안 된다. 2) 수유부 피네레논 또는 그 대사체들이 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 동물 실험에서 피네레논 및 그 대사체 고려하지 않는 한, 임신 중 사용되어서는 안 된다. 2) 수유부 피네레논 또는 그 대사체들이 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 동물 실험에서 피네레논 및 그 대사체들의 모유를 통한 분비가 확인되었 다. 이러한 경로로 노출된 랫드 새끼에서 이상반응을 보였다(사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘4) 비임상시험 정보’ 항 참조). 수유 중인 영아 에 대한 위험을 배제할 수 없다. 모유 수유 영아에게 이 약의 노출로 인한 잠재적 위험성을 고려하여 치료 중 및 치료 후 1일 간은 수유를 피해야 한다. 3) 생식력 피네레논이 사람의 생식능에 미치는 영향을 평가한 자료는 없다. 25. 4. 21. 오후 3:43약학정보원 https://www.health.kr/searchDrug/print_pop.asp7/15 피네레논의 동물 실험에서 사람에서의 최대 노출을 초과하는 임상적으로 관련성이 낮은 노출 수준에서 암컷 생식력 손상이 나타났다(사용상의 주의사항 ’1 0 nt_pop.asp7/15 피네레논의 동물 실험에서 사람에서의 최대 노출을 초과하는 임상적으로 관련성이 낮은 노출 수준에서 암컷 생식력 손상이 나타났다(사용상의 주의사항 ’1 0. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘4) 비임상시험 정보’ 항 참조). 4) 가임 여성 이 약은 임신 중 투여할 경우 배태자에게 손상이 나타날 수 있다. 이 약 투여 기간 중 가임 여성은 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 7. 소아에 대한 투여 18세 미만의 환자에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 8. 고령자에 대한 투여 고령자에서 용량 조절이 필요하지 않다(사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 정보 중 2) 약동학적 정보’항 참조). 9. 과량투여시의 처치 과량투여가 의심되는 경우 이 약 투여를 즉시 중단한다. 과량투여시 가장 나타날 가능성이 높은 증상은 고칼륨혈증이다. 고칼륨혈증이 발생하는 경우, 표 준 치료가 시작되어야 한다. 피네레논은 약 90%가 혈장 단백질에 결합되므로 혈액투석을 통 투여시 가장 나타날 가능성이 높은 증상은 고칼륨혈증이다. 고칼륨혈증이 발생하는 경우, 표 준 치료가 시작되어야 한다. 피네레논은 약 90%가 혈장 단백질에 결합되므로 혈액투석을 통해 효율적으로 제거될 가능성이 낮다. 10. 전문가를 위한 정보 1) 약리작용 피네레논은 무기질 코르티코이드 수용체(MR; Mineralocorticoid receptor)의 비스테로이드성 선택적 길항제이며, MR 과잉활성화로 인해 매개되는 염증 과 섬유화를 약화시킨다. MR은 신장, 심장 및 혈관에서 발현되며, 여기서 피네레논은 나트륨 저류 및 비대 과정을 방해한다. 피네레논은 MR에 대해 높은 효 력과 선택성을 가지고 있으며, 안드로겐, 프로게스테론, 에스트로겐 및 글루코코르티코이드 수용체 관련된 친화력이 없다. 피네레논과 MR의 결합은 특 정 수용체‐리간드 복합체를 유도하여 전 염증성 및 전 섬유화 매개체의 발현과 관련된 전사 보조활성인자 동원을 차단한다. 2) 약동학적 정보 ⓵ 흡수 피네레논은 경구 의 결합은 특 정 수용체‐리간드 복합체를 유도하여 전 염증성 및 전 섬유화 매개체의 발현과 관련된 전사 보조활성인자 동원을 차단한다. 2) 약동학적 정보 ⓵ 흡수 피네레논은 경구 투여 후 거의 완전히 흡수된다. 금식 상태에서 이 약 복용 후 0.5~1.25 시간 사이에 최대 혈장 농도(Cmax)가 나타나 흡수 가 빠르다. 피네레논의 절대적 생체이용률은 위장관 벽과 간에서 초회 통과 대사로 인해 43.5%이다. 피네레논은 생체외시험(in vitro)에서 유출 수송체 P‐gp 의 기질이 아니다. 고지방, 고칼로리 음식 섭취는 피네레논 생체이용률(AUC)을 21% 증가시키고 Cmax를 19% 감소시켰으며, Cmax에 도달하 는 시간을 2.5 시간으로 연장시켰다. 이것은 임상적으로 관련이 없다 (‘용법용량' 항 참조). 따라서, 피네레논은 음식과 함께 또는 음식없이 복용할 수 있다. ⓶ 분포 피네레논의 정상 상태 분포 용적(Vss; 시켰다. 이것은 임상적으로 관련이 없다 (‘용법용량' 항 참조). 따라서, 피네레논은 음식과 함께 또는 음식없이 복용할 수 있다. ⓶ 분포 피네레논의 정상 상태 분포 용적(Vss; Volume of distribution at steady state)는 52.6 L이다. 생체외시험(in vitro)에서 피네레논의 사람 혈장 단백질 결합은 9 1.7%이며, 혈청 알부민이 주요 결합 단백질이다. ⓷ 대사 / 생체 내 변화 피네레논 대사의 약 90%는 CYP3A4에 의해 매개되고 10%는 CYP2C8에 의해 매개된다. 디하이드로피리딘 부분이 피리딘(M1a, M1b)으로 산화된 후 메틸 기(M2a)가 하이드록시화되고 카르복실기(M3a)가 형성되어 혈장에서 4개의 주요 대사체가 확인되었다. 모든 대사체는 약리학적으로 비활성 상태다. ⓸ 제거 / 배설 피네레논의 소실 반감기(t1/2)는 약 2~3시간으로 혈장에서 신속하게 제거된다. 투여된 용량의 약 80%는 소변을 통해 배설되었으며, 약 20 비활성 상태다. ⓸ 제거 / 배설 피네레논의 소실 반감기(t1/2)는 약 2~3시간으로 혈장에서 신속하게 제거된다. 투여된 용량의 약 80%는 소변을 통해 배설되었으며, 약 20%는 대변을 통 해 배설되었다. 거의 대부분 대사 산물 형태로 배설되었으며, 피네레논 미변화체로 미미하게 배설되었다(사구체 여과로 인해 소변에서 1% 미만, 대변에 서 0.2% 미만). 전신 혈액 청소율(systemic blood clearance)이 약 25L/h이다. ⓹ 선형성 피네레논은 시험된 용량범위인 1.25~80mg 단회 투여시 선형 약동학을 나타낸다. ➅ 특수 환자 집단에 대한 추가정보 신장애 환자 경증 신장애 (60 ≦ CLCR < 90 mL/min)는 피네레논 AUC 및 Cmax에 영향을 미치지 않았다. 중등도 신장애(30 ≦ CLC R < 60 mL/min) 또는 중증 신장애(CLCR < 30 mL/min) 환자 >에 영향을 미치지 않았다. 중등도 신장애(30 ≦ CLC R < 60 mL/min) 또는 중증 신장애(CLCR < 30 mL/min) 환자에서 피네레논의 AUC는 정상 신기능(CLCR ≧ 90 mL/mi n)을 가진 시험대상자와 비교했을 때, 34‐36% 증가를 보였다. 중등도 또는 중증의 신장애는 피네레논 Cmax에 영향을 미치지 않았다(‘용법 용량’ 항 참조). 높은 혈장 단백질 결합으로 인해 피네레논은 투석으로 제거되지 않을 것으로 예상된다. 간장애 환자 경증 간장애(Child Pugh A)가 있는 간경변 환자에서 피네레논 노출에 변화가 없었다(‘용법용량’ 항 참조). 25. 4. 21. 오후 3:43약학정보원 https://www.health.kr/searchDrug/print_pop.asp8/15 건강한 대조군에 비해 중등도 간장애(Child Pugh B)가 있는 간경변 환자에서 피네레논의 평 //www.health.kr/searchDrug/print_pop.asp8/15 건강한 대조군에 비해 중등도 간장애(Child Pugh B)가 있는 간경변 환자에서 피네레논의 평균 AUC는 38% 증가했고, Cmax는 변화가 없었 다(‘용법용량’ 항 참조). 중증의 간장애(Child Pugh C)가 있는 환자에서 자료는 없다( '용법용량' 및 사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참조). 고령자 제3상 임상시험(FIDELIO‐DKD)에서 이 약을 투여받은 2,827 명의 환자 중 58%가 65세 이상이고 15%가 75세 이상이었다. 이 환자들과 젊은 환자들 사이 에 안전성이나 유효성의 전반적인 차이는 관찰되지 않았다. 제 3상 임상시험(FIGARO‐DKD)에서 이 약을 투여받은 3,683 명의 환자 중 52%가 65세 이상이고 13%가 75세 이상이었다. 이 환자들과 젊은 환자들 사이 에 안전성이나 유효성의 전반적인 차이는 관찰되지 않았 이 약을 투여받은 3,683 명의 환자 중 52%가 65세 이상이고 13%가 75세 이상이었다. 이 환자들과 젊은 환자들 사이 에 안전성이나 유효성의 전반적인 차이는 관찰되지 않았다. 제1상 임상시험(N=48)에서 고령자(65세 이상)의 평균 AUC 및 Cmax는 젊은 환자(45세 이하)들보다 각각 34% 및 51% 증가되어 더 높은 피 네레논 혈장 농도를 보였다. 집단 약동학 분석에서 연령은 피네레논 AUC 또는 Cmax의 공변량으로 확인되지 않았다. 성별 성별은 피네레논의 약동학에 영향을 미치지 않았다. 체중 집단 약동학 분석에서 체중이 피네레논 Cmax에 대한 공변량으로 확인되었다. 체중이 50kg인 시험대상자의 Cmax는 100 kg 인 시험대상자에 비해 43%~51% 더 높은 것으로 추정되었다. 체중에 따른 용량 조절은 필요하지 않다. 인종적 차이 환자를 대상으로 한 집단 약동학 분석에서 아시아인 100 kg 인 시험대상자에 비해 43%~51% 더 높은 것으로 추정되었다. 체중에 따른 용량 조절은 필요하지 않다. 인종적 차이 환자를 대상으로 한 집단 약동학 분석에서 아시아인과 백인 환자 간의 피네레논 노출에 임상적으로 유의한 차이가 없었다. ⑦ 약동학/약력학 상관성 소변 알부민‐크레아티닌 비율(UACR; urine albumin to creatinine ratio)에 대한 시간 경과에 따른 농도‐효과 관계는 높은 노출에서 포화를 나타내는 최대 효 과 모델로 특정지어졌다. 모델에서 정상 상태에서 UACR에 대한 최대 약물 효과에 도달하는 예측 시간은 138일이었다. 약동학 반감기는 2‐3 시간이었고 약 동학 정상 상태는 2일 후에 달성되었으며, 이는 약력학적 반응에 대해 직접적이지 않으며, 지연된 효과를 나타낸다. ⑧ 심장 전기생리학 57명의 건강한 자원자를 대상으로 한 QT 정밀 평가 시험에서, 20mg(치료용량) 또는 80mg(치료용량 보다 높은 용량) 단회 투여 후 피네레 를 나타낸다. ⑧ 심장 전기생리학 57명의 건강한 자원자를 대상으로 한 QT 정밀 평가 시험에서, 20mg(치료용량) 또는 80mg(치료용량 보다 높은 용량) 단회 투여 후 피네레논의 QT/QTc 연 장 효과가 나타나지 않았으며, 이는 피네레논이 심장 재분극에 영향을 미치지 않음을 나타낸다. 3) 임상시험 정보 이 약은 두 개의 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 3상 임상시험인 FIDELIO‐DKD 및 FIGARO‐DKD에서 연구되었다. 이러한 연구에서 이 약이 신 장 및 심혈관계 결과에 미치는 영향을 이 약 10 mg 또는 20 mg 1일 1회 또는 위약을 투여받은 제2형 당뇨가 있는 만성 신장병 성인 환자를 대상으로 평가했 다. FIDELIO‐DKD 연구에서 시험대상자는 지속적인 알부민뇨(>30 mg/g~5,000 mg/g), eGFR이 25~75 ml/min/1.73m 2 및 혈청 칼륨 ≦ 4.8 mmol/L(스크리 닝 시) 확인된 경우 선정되었으며, 최대 내약 30 mg/g~5,000 mg/g), eGFR이 25~75 ml/min/1.73m 2 및 혈청 칼륨 ≦ 4.8 mmol/L(스크리 닝 시) 확인된 경우 선정되었으며, 최대 내약 용량의 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEi) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 포함한 표준 치료를 받아 야 했다. 좌심실 수축기능이 저하된 증상성 만성 심부전(NYHA [New York Heart Association] class II‐IV)으로 진단 받은 환자는 임상시험에서 제외되었다. 임상시험(FIDELIO‐DKD)의 1차 평가 변수는 신부전(만성 투석 신장 이식 또는 추정 사구체여과율(eGFR)이 최소 4주 동안 <15 ml/min/1.73m 2 로 지속적 감소 로 정의됨), eGFR의 베이스라인 대비 40% 이상 최소 4주동안 지속적으로 감소, 또는 신장 관련 사망의 복합 평가변수가 최초로 발생하기까지 걸린 시간이 다. 주요 2차 평가 변수는 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색( 소 4주동안 지속적으로 감소, 또는 신장 관련 사망의 복합 평가변수가 최초로 발생하기까지 걸린 시간이 다. 주요 2차 평가 변수는 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색(MI), 비치명적 뇌졸중, 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 평가변수가 최초로 발 생하기까지 걸린 시간이다. 이 시험은 이 약(N=2,833) 또는 위약(N=2,841)으로 무작위배정 된 5,674명의 환자를 분석했으며, 추적관찰 기간 중간값은 2.6년이었다. 시험 종료 후 환자의 99.7%에 대해 활력 징후(vital status)가 확인되었다. 대상 집단은 백인 63%, 아시아인 25% 및 흑인 5%였다. 등록 당시 평균 연령은 66 세였고 환자의 70%가 남성이었다. 베이스라인에서 평균 eGFR은 44.3ml/min/1.73m 2 였으며, 환자의 55%에서 eGFR < 45 mL/min/1.73m 2 , UACR의 중앙값 은 852mg/g, 평균 당화혈색소 A1c(HbA1c)는 7.7%였고, 46%는 2 였으며, 환자의 55%에서 eGFR < 45 mL/min/1.73m 2 , UACR의 중앙값 은 852mg/g, 평균 당화혈색소 A1c(HbA1c)는 7.7%였고, 46%는 죽상 동맥 경화성 심혈관 질환 병력이 있고, 30%는 관상 동맥 질환 병력, 8%는 심부전 병력 이 있었고, 평균 혈압은 138/76 mmHg였다. 제2형 당뇨병의 평균 유병 기간은 16.6년이었고, 당뇨병성 망막병증과 당뇨병성 신경병증의 병력은 베이스라인 에서 각각 환자의 47%와 26%에서 보고되었다. 베이스라인에서 거의 모든 환자가 ACEi(34%) 또는 ARB(66%)를 사용했으며, 환자의 97%는 한가지 이상 의 당뇨병 약제(인슐린 [64%], 비구아나이드[44%], 글루카곤‐유사펩타이드‐1[GLP‐1] 수용체 작용제[7%], 나트륨‐포도당 공동수송체 2[SGLT2] 억제 제 [5 %])을 사용했다. 베이스라인에서 가장 많이 복용한 다른 약물은 스타틴(74%)과 칼슘 통로 차단제(63%)였다. 이 ], 나트륨‐포도당 공동수송체 2[SGLT2] 억제 제 [5 %])을 사용했다. 베이스라인에서 가장 많이 복용한 다른 약물은 스타틴(74%)과 칼슘 통로 차단제(63%)였다. 이 약은 Cox 비례 위험 모델 및 로그 순위 검정을 사용한 사건 발생까지의 시간 분석결과 위약에 비해 1차 복합 평가 변수에 대하여 통계적으로 유의하게 위 험성을 감소시켰다(HR 0.82, 95% CI 0.73‐0.93, p=0.0014)(그림1/표3 참조). 치료효과는 신부전으로 진행 및 eGFR의 베이스라인 대비 40% 이상 지속 적 감소에 대한 위험성 감소에 주로 기인하였으며, 임상시험 기간 동안 신장 관련 사망은 거의 보고되지 않았다. 25. 4. 21. 오후 3:43약학정보원 https://www.health.kr/searchDrug/print_pop.asp9/15 또한 이 약은 위약에 비해 주요 2차 복합 평가변수인 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 심부전으로 hDrug/print_pop.asp9/15 또한 이 약은 위약에 비해 주요 2차 복합 평가변수인 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 심부전으로 인한 입원의 최 초 발생 위험성을 유의하게 감소시켰다(HR 0.86, 95% CI 0.75‐0.99, p=0.0339) (그림2 참조). 치료효과는 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적인 심근경 색 및 심부전으로 인한 입원의 위험성 감소에 주로 기인하였다. 사전에 정의된 다른 2차 평가변수는 표 3에 포함되어 있다. 1차 및 주요 2차 평가 변수에 대 한 치료 효과는 베이스라인에서의 지역, eGFR, UACR, 수축기 혈압(SBP) 및 HbA1c를 포함한 하위 그룹 전체에서 전반적으로 유사했다. FIGARO‐DKD 연구는 스크리닝 시 UACR이 ≧30 ㎎/g~<300㎎/g이고 eGFR이 25~90 mL/min/1.73m 2 이거나 UACR이 ≧300 ㎎/g이고 eGFR이 ≧60mL/mi n/1.73m 2 닝 시 UACR이 ≧30 ㎎/g~<300㎎/g이고 eGFR이 25~90 mL/min/1.73m 2 이거나 UACR이 ≧300 ㎎/g이고 eGFR이 ≧60mL/mi n/1.73m 2 인 제 2형 당뇨가 있는 만성 신장병 성인 환자가 포함되었다. 시험대상자는 스크리닝 시점의 혈청 칼륨이 ≦4.8 mmol/L으로 확인된 경우 선정되었 으며, 최대 내약 용량의 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEi) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 포함한 표준 치료를 받아야 했다. FIGARO‐DKD 시험의 1차 복합 평가변수는 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색(MI), 비치명적 뇌졸중 또는 심부전으로 인한 입원이 최초 발생 할 때까지의 시간이었다. 주요 2차 복합 평가변수에는 신부전, eGFR의 베이스라인 대비 40% 이상 최소 4주동안 지속적으로 감소 또는 신장 관련 사망이 발 생할 때까지의 시간이었다. 이 연구에서는 이 약(N=3686) 또는 위약(N=3666)을 투여받도록 무작 대비 40% 이상 최소 4주동안 지속적으로 감소 또는 신장 관련 사망이 발 생할 때까지의 시간이었다. 이 연구에서는 이 약(N=3686) 또는 위약(N=3666)을 투여받도록 무작위로 배정된 7,352명의 시험대상자를 분석했으며, 추적관찰 기간 중앙값은 3.4년이었 다. 시험 종료 후 환자의 99.8%에 대해 활력 징후(vital status)을 확인하였다. 대상집단은 백인 72%, 아시아인 20%, 흑인 4%였다. 등록 당시 평균 연령은 64 세였고 시험대상자의 69%는 남성이었다. 베이스라인에서 평균 eGFR은 67.8 mL/min/1.73 m 2 였으며, 환자의 62%는 eGFR이 ≧ 60 mL/min/1.73 m 2 였고, U ACR 중앙값은 308 mg/g였으며, 평균 당화혈색소 HbA1c는 7.7%였고, 45%는 죽상 동맥 경화성 심혈관 질환 병력이 있었으며, 8%는 심부전 병력이 있었으 며, 평균 혈압은 136/77 mmHg이었다. 베이스라인에서 제2형 당뇨병의 평균 유 %였고, 45%는 죽상 동맥 경화성 심혈관 질환 병력이 있었으며, 8%는 심부전 병력이 있었으 며, 평균 혈압은 136/77 mmHg이었다. 베이스라인에서 제2형 당뇨병의 평균 유병기간은 14.5년이었으며, 시험대상자의 31%와 28%에서 각각 당뇨병성 망 막병증과 당뇨병성 신경병증의 병력이 보고되었다. 베이스라인에서 거의 모든 시험대상자가 RAS 억제제를 투여받고 있고, 시험대상자의 98%가 한가지 이 상의 당뇨병 약제(인슐린[54%], 비구아니드[69%], 글루카곤‐유사펩타이드‐1[GLP‐1] 수용체 작용제[7%], 나트륨‐포도당 공동수송체 2[SGLT2] 억제제 [8%])을 사용하였다. 베이스라인에서 가장 빈번하게 복용한 다른 약물은 스타틴(71%)이었다. 이 약은 Cox 비례 위험 모델 및 로그 순위 검정를 사용한 사건 발생까지의 시간 분석결과 위약에 비해 1차 복합 평가 변수에 대하여 통계적으로 유의하게 위 험성을 감소시켰다(HR 0.87, 95% CI 0.76‐0.98, 검정를 사용한 사건 발생까지의 시간 분석결과 위약에 비해 1차 복합 평가 변수에 대하여 통계적으로 유의하게 위 험성을 감소시켰다(HR 0.87, 95% CI 0.76‐0.98, p=0.0264). 아래 그림 3/표 4을 참조한다. 일차 복합 평가변수에 대한 투여 효과는 베이스라인에서 지역, e GFR, UACR, SBP, HbA1c를 포함한 하위군 전체에서 일관되었다. 위약과 비교해 이 약 투여군에서 2차 복합 평가변수인 신부전, eGFR의 40% 이상 지속적 감 소 또는 신장 관련 사망의 발생률이 더 낮게 관찰되었으나, 통계적으로 유의하지 않았다(HR 0.87, 95% CI 0.76‐1.01, p=0.0689). 아래 그림 4/표 4을 참조한 다. 위약과 비교해 이 약 투여군에서 신부전, eGFR의 57% 이상 지속적 감소 또는 신장 관련 사망의 2차 결과의 위험이 더 낮게 관찰되었다(HR 0.77, 95% C I 0.60‐0.99). 신장 2차 평가변수에 대한 치료 효과는 베이 % 이상 지속적 감소 또는 신장 관련 사망의 2차 결과의 위험이 더 낮게 관찰되었다(HR 0.77, 95% C I 0.60‐0.99). 신장 2차 평가변수에 대한 치료 효과는 베이스라인에서의 eGFR 하위 그룹에서 일관되었지만, UACR < 300 mg/g인 환자의 하위 그룹의 경우 위험비(HR) 는 1.16 (95% CI 0.91‐1.47)이었고, UACR ≧ 300 mg/g인 환자의 하위 그룹의 경우 위험비(HR)는 0.74 (95% CI 0.62‐0.90)였다. 사전 지정된 2차 평가변수인 사건 발생까지의 시간은 표 4에 포함되어 있다. 표 3: 제3상 임상시험(FIDELIO‐DKD)에서 1차 및 2차 복합 사건(및 개별 구성요소) 발생까지의 시간 분석 제2형 당뇨가 있는 만성 신장병 환자 이 약* 1일 1회 10 또는 20 mg N=2,833 위약* N=2,841 치료 효과 이 약 / 위약 1차 및 2차 사건까지의 시간 평 가변수: n (%) 사건 발생률 (100 1일 1회 10 또는 20 mg N=2,833 위약* N=2,841 치료 효과 이 약 / 위약 1차 및 2차 사건까지의 시간 평 가변수: n (%) 사건 발생률 (100 pt-yr) n (%) 사건 발생률 (100 pt-yr) 위험비 (95% CI) p-값 eGFR의 40% 이상 지속적인 감 소 또는 신장 관련 사망의 1차 복 합 평가 변수 504 (17.8%)7.59600 (21.1%)9.080.82 [0.73; 0.93] p=0.0014 신부전208 (7.3%)2.99235 (8.3%)3.390.87 [0.72; 1.05] - eGFR의 40% 이상 지속적인 감소 479 (16.9%)7.21577 (20.3%)8.730.81 [0.72; 0.92] - 25. 4. 21. 오후 3:43약학정보원 https://www.health.kr/searchDrug/print_pop.asp10/15 신장 관련 사망2 (<0.1%) -2 (<0.1%)--- 심혈관 3:43약학정보원 https://www.health.kr/searchDrug/print_pop.asp10/15 신장 관련 사망2 (<0.1%) -2 (<0.1%)--- 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌 졸중, 또는 심부전으로 인한 입 원의 2차 복합 평가 변수 367 (13.0%)5.11139 (4.9%)5.920.86 [0.75; 0.99] 0.0339 심혈관계 질환으로 인한 사망128 (4.5%)1.69150 (5.3%)1.990.86 [0.68; 1.08] - 비치명적 심근경색70 (2.5%)0.9487 (3.1%)1.170.80 [0.58; 1.09] - 비치명적 뇌졸중90 (3.2%)1.2187 (3.1%)1.181.03 [0.76; 1.38] - 심부전으로 인한 입원139 (4.9%)1.89162 (5.7%)2.210.86 [0.68; 1.08] - 모든 원인에 의한 사망219 (7.7%) 244 (8.6%) 0.90 [0.75; 한 입원139 (4.9%)1.89162 (5.7%)2.210.86 [0.68; 1.08] - 모든 원인에 의한 사망219 (7.7%) 244 (8.6%) 0.90 [0.75; 1.07] 0.2348 ** 모든 원인에 의한 입원1263 (44.6%) 1321 (46.5%) 0.95 [0.88; 1.02]** - 신부전, eGFR의 57% 이상 지속 적인 감소또는 신장성 사망 252 (8.9%) 326 (11.5%) 0.76 [0.65; 0.90] ** - * 최대 내약용량의 ACEi 또는 ARB에 추가하여 투여 ** 유의하지 않음 그림 1: 제3상 임상시험(FIDELIO‐DKD)에서 신부전, 베이스라인 대비 eGFR의 40% 이상 지속적인 감소 또는 신장 관련 사망이 최초 발생할 때까지의 시간 그림 2: 제3상 임상시험(FIDELIO‐DKD)에서 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 또는 심부전으로 인한 입원이 최초 발생 할 때까지의 시간 25. 4. 제3상 임상시험(FIDELIO‐DKD)에서 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 또는 심부전으로 인한 입원이 최초 발생 할 때까지의 시간 25. 4. 21. 오후 3:43약학정보원 https://www.health.kr/searchDrug/print_pop.asp11/15 표 4. 제 3상 임상시험(FIGARO‐DKD)에서 1차 및 2차 복합사건(및 개별 구성요소) 발생까지의 시간 분석 제2형 당뇨가 있는 만성 신장병 환자 이 약* 1일 1회 10 또는 20 mg N=3686 위약* N=3666 치료 효과 이 약 / 위약 1차 및 2차 사건까지의 시 간 평가변수: n (%) 사건 발생률 (100 pt-yr) n (%) 사건 발생률 (100 pt-yr) 위험비 (95% CI) p-값 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 심 부전으로 인한 입원의 일 차 복합 평가변수 458 (12.4%) 3.87519 (95% CI) p-값 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 심 부전으로 인한 입원의 일 차 복합 평가변수 458 (12.4%) 3.87519 (14.2%) 4.450.87 [0.76; 0.98] 0.0264 심혈관계 질환으로 인한 사망 194 (5.3%) 1.56214 (5.8%) 1.740.90 [0.74; 1.09] - 비치명적 심근경색103 (2.8%) 0.85102 (2.8%) 0.850.99 [0.76; 1.31] - 비치명적 뇌졸중108 (2.9%) 0.89385 (10.5%) 0.920.97 [0.74; 1.26] - 심부전으로 인한 입원117 (3.2%)0.96163 (4.4%) 1.360.87 [0.76; 1.01] - 신부전, eGFR의 40% 이 상 지속적인 감소 또는 신 장 관련 사망의 복합 평가 변수 350 (9.5%) 3.15395 (10.8%) 3.580.87 [0.76; 1.01] 0.0689 의 40% 이 상 지속적인 감소 또는 신 장 관련 사망의 복합 평가 변수 350 (9.5%) 3.15395 (10.8%) 3.580.87 [0.76; 1.01] 0.0689** 신부전46 (1.2%) 0.4062 (1.7%) 0.540.72 [0.49; 1.05] 25. 4. 21. 오후 3:43약학정보원 https://www.health.kr/searchDrug/print_pop.asp12/15 eGFR의 40% 이상 지속 적인 감소 338 (9.2%)3.04385 (10.5%) 3.490.87 [0.75; > 1.00] 신장 관련 사망0-2 (<0.1%)-- 모든 원인에 의한 입원1573 (42.7%) 16.911605 (43.8%) 17.520.77 [0.60; 0.99] 모든 원인에 의한 사망333 (9.0%) 2.68370 (10.1%) 3.010.77 [0.60; 0.99] 신부전, eGFR의 57% 이 상 지속적인 감소 또는 신 장 관련 사망 인에 의한 사망333 (9.0%) 2.68370 (10.1%) 3.010.77 [0.60; 0.99] 신부전, eGFR의 57% 이 상 지속적인 감소 또는 신 장 관련 사망의 복합 평가 변수 108 (2.9%) 0.95108 (2.9%) 1.230.77 [0.60; 0.99] * 최대 내약용량의 ACEi 또는 ARB에 추가하여 투여 ** 유의하지 않음 그림 3: 제3상 임상시험(FIGARO‐DKD)에서 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 또는 심부전으로 인한 입원이 최초 발생 할 때까지의 시간 그림 4: 제3상 임상시험(FIGARO‐DKD)에서 신부전, 베이스라인으로부터 eGFR의 40% 이상 지속적인 감소 또는 신장 관련 사망이 최초 발생할 때까지 의 시간 25. 4. 21. 오후 3:43약학정보원 https://www.health.kr/searchDrug/print_pop.asp13/15 4) 비임상시험 정보 ⓵ 반복투여 시간 25. 4. 21. 오후 3:43약학정보원 https://www.health.kr/searchDrug/print_pop.asp13/15 4) 비임상시험 정보 ⓵ 반복투여 독성시험 독성시험에서 피네레논은 약리작용에 따른 이차 반응으로 부신에서 수분‐전해질 균형 손상이 나타났다. 26주 랫드 시험에서 피네레논은 전해질에 약간의 변화와 부신에 약간에서 중등도의 변화를 일으켰다. 이러한 결과는 약리기전과 관련이 있다. 사람의 AUC unbound의 약 17배에 해당하는 노출에서 부작용(체중 감소)이 나타났다. 무독성용량을 기준으로 사람에서의 안전역은 약 6배이다. 4주간 및 13주간 시험에서 랫드는 신장에서 경미한 퇴행성 변화와 만성연구에서 재현되지 않았던 방광의 경미한 변화를 보였다. 일반적으로 독성 징후가 있 는 고용량에서 여성 생식기의 위축성 변화를 일으켰으며, 사람에서 AUCunbound의 약 21배에 해당하는 노출에서 나타나 이러한 영향은 임상적 관련성 이 거의 없다. 개 후가 있 는 고용량에서 여성 생식기의 위축성 변화를 일으켰으며, 사람에서 AUCunbound의 약 21배에 해당하는 노출에서 나타나 이러한 영향은 임상적 관련성 이 거의 없다. 개에서는 사람에서 AUCunbound의 약 10~60배에 해당하는 노출에서 전립선 중량 및 크기가 감소하였다. 해당 소견이 나타나지 않았던 용량에서의 안전역 은 약 2배였다. ⓶ 배아독성 / 최기형성 AUCunbound의 19배에 해당하는 10 mg/kg/day의 모체 독성 용량에서 태아 체중 감소 및 골화 지연을 포함한 태반 무게 감소 및 태아 독성 징후를 초래했 다. 30 mg/kg/day에서 내장 및 골격 변이의 발생률이 증가했으며(경미한 부종, 짧은 탯줄, 약간 확대된 천문), AUCunbound가 사람의 약 25배에서 한 태아 는 희귀 기형(중복 대동맥궁)을 포함한 복잡한 기형을 보였다. 랫드 저용량 및 토끼 고용량에서 어떠한 소견이 관찰되지 않았으며, 사람에서 예상되는 AUCu nbound 의 10 아 는 희귀 기형(중복 대동맥궁)을 포함한 복잡한 기형을 보였다. 랫드 저용량 및 토끼 고용량에서 어떠한 소견이 관찰되지 않았으며, 사람에서 예상되는 AUCu nbound 의 10‐13배의 안전역이 확인되었다. 따라서 랫드에서 발견된 결과는 태아 손상에 대한 우려 증가를 나타내지 않는다(사용상의 주의사항 ‘6. 임부, 수 유부 및 가임여성에 대한 투여’ 항 참조). 출생 전후 발달 독성 시험에서 임신과 수유 중인 랫드에 노출되었을 때, 사람에서 예상되는 AUCunbound의 약 4배에서 새끼 사망률 증가 및 다른 바람직하 지 않은 영향(새끼 체중 감소, 귓바퀴 풀림 지연)이 관찰되었다. 또한, 새끼에서 약간 증가된 운동 활동을 보였지만, 사람에서 예상되는 AUCunbound의 약 4 배에서 다른 신경 행동 변화는 없었다. 사람에서 예상되는 AUCunbound의 약 2배에서 어떠한 영향도 나타나지 않았다. 새끼의 운동 활동 증가는 태아에 대 한 잠재적인 위험을 나타낼 수 있다. 또한 변화는 없었다. 사람에서 예상되는 AUCunbound의 약 2배에서 어떠한 영향도 나타나지 않았다. 새끼의 운동 활동 증가는 태아에 대 한 잠재적인 위험을 나타낼 수 있다. 또한 새끼에서의 소견으로 인해 수유중인 유아의 위험을 배제할 수 없다(사용상의 주의사항 ‘2. 다음환자에는 신중히 투 여할 것’ 및 ‘6. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여’ 항 참조). ⓷ 생식독성 수컷 생식은 이 약의 영향을 받지 않았다(사용상 주의사항 ‘6. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여’ 항 참조). 25. 4. 21. 오후 3:43약학정보원 https://www.health.kr/searchDrug/print_pop.asp14/15 회사명 전화번호 홈페이지 피네레논은 사람의 AUCunbound 21배에서 여성 생식력 감소(황체(corpora lutea) 및 착상 부위의 감소) 뿐만 아니라 초기 배아 독성 징후(착상 후 손실 증 가 및 생존 가능한 태아 수 감소)를 유발했다. 또한, 사람 식력 감소(황체(corpora lutea) 및 착상 부위의 감소) 뿐만 아니라 초기 배아 독성 징후(착상 후 손실 증 가 및 생존 가능한 태아 수 감소)를 유발했다. 또한, 사람 AUCunbound의 약 17배에서 난소의 중량이 감소된 것이 발견되었다. 사람 AUCunbound의 10배에 서 암컷 생식력과 초기 배아 발달에 미치는 영향은 발견되지 않았다(사용상의 주의사항 ‘6. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여’ 항 참조). ⓸ 유전독성 및 발암성 피네레논은 생체외시험(in vitro) 복귀 돌연변이 시험(Ames), 염색체 이상시험 또는 체내 소핵시험결과 유전독성이 없었다. 2년 발암성 시험에서 피네레논은 암컷 마우스 뿐만 아니라 수컷 및 암컷 랫드에서 발암 가능성을 나타내지 않았다. 수컷 마우스에서 피네레논은 사람에서 A UCunbound의 26배에 해당하는 노출에서 라이디히세포(Leydig cell) 선종이 증가되었다. 사람에서 AUCunbound의 17배에 해당하는 노출 피네레논은 사람에서 A UCunbound의 26배에 해당하는 노출에서 라이디히세포(Leydig cell) 선종이 증가되었다. 사람에서 AUCunbound의 17배에 해당하는 노출에서 종양을 유발 하지 않았다. 이러한 종양을 발달시키는 설치류의 알려진 민감도와 치료 용량 보다 높은 용량에서 약리학적 기전 및 안전역을 기반으로 할 때, 수컷 마우스 에서 라이디히세포 종양의 증가는 임상적으로 관련이 없다. ⓹ 안전성 약리 심혈관 기능을 평가한 안전성 약리 시험을 통한 유일한 발견은 사람 치료 농도의 약 6배의 유리 혈장 농도에서 개의 PQ 간격이 약간 단축된 것이다. 복약정보 - 식사와 관계없이 복용할 수 있어요. - 칼륨이 많이 함유된 음식은 적게 드시는 게 좋아요. - 신장애 환자의 경우 전문가에게 미리 알리세요. 제조 · 수입사 바이엘코리아 Bayer Korea 02-829-6600 http://www.bayer.co.kr/ 25. 4. 21. 오후 3:43약학정보원 https:/ 리세요. 제조 · 수입사 바이엘코리아 Bayer Korea 02-829-6600 http://www.bayer.co.kr/ 25. 4. 21. 오후 3:43약학정보원 https://www.health.kr/searchDrug/print_pop.asp15/15 === [Visual Analysis: AI Vision 추출 내용] === [Page Image Analysis]: 이 문서 페이지에는 차트(그래프)는 없으며, 두 개의 표(Table)가 있습니다. 1. **좌측의 주요 의약품 상세정보 표:** 이 표는 '케렌디아정 10mg (Kerendia Tab. 10mg)'이라는 의약품에 대한 포괄적인 정보를 담고 있습니다. 주요 내용은 다음과 같습니다: * **제품명:** 케렌디아정 10mg (Kerendia Tab. 10mg) * **성분/함량:** Finerenone (피네레논, 미분화) 10mg이 함유되어 있습니다. * **첨가제:** mg (Kerendia Tab. 10mg) * **성분/함량:** Finerenone (피네레논, 미분화) 10mg이 함유되어 있습니다. * **첨가제:** 라우릴황산나트륨, 래커라이트핑크, 미결정셀룰로오스가 포함되어 있습니다. * **도핑금지 약물정보:** 경기 기간 중 및 경기 기간 외 모두 '금지' 약물로 분류됩니다. 다만, 국소 투여 경로 등 예외 적용이 있을 수 있으므로 상세 정보 확인이 권고됩니다. * **전문/일반:** 전문의약품입니다. * **제조/수입사:** 바이엘코리아 (Bayer Korea)가 제조/수입합니다. * **제형:** 정제 (알약 형태)입니다. * **투여경로:** 경구(내용고형)로 복용합니다. * **성상:** 분홍색의 장타원형 필름코팅정입니다. * **허가일:** 2022년 05월 10일 (신약으로 허가됨). * **재심사:** 6년간 재심사 * **성상:** 분홍색의 장타원형 필름코팅정입니다. * **허가일:** 2022년 05월 10일 (신약으로 허가됨). * **재심사:** 6년간 재심사 대상이며, 재심사 기간은 2022년 05월 10일부터 2028년 05월 10일까지입니다. * **급여평가결과:** 2023년 제11차 평가에서 급여(B)로 결정되었습니다. * **급여정보:** 641106200 코드로 등록되어 있으며, 2024년 02월 01일 기준 1정당 1670원으로 급여 적용됩니다. * **ATC 코드:** C03DA05 (FINERENONE)로 분류됩니다. * **식약처 분류:** 기타 순환계용약 (분류번호: 219)입니다. * **KPIC 약효분류:** Finerenone은 순환기계질환 > 이뇨제 > 칼륨 보존성 이뇨제 > Aldosterone 길항제로 분류됩니다. * **KPIC 학술:** 고혈압(2019년 04월 0 Finerenone은 순환기계질환 > 이뇨제 > 칼륨 보존성 이뇨제 > Aldosterone 길항제로 분류됩니다. * **KPIC 학술:** 고혈압(2019년 04월 01일) 및 신장병(2018년 11월 05일) 관련 팜리뷰 자료가 언급되어 있습니다. 2. **우측의 알약 이미지 하단 표:** 이 표는 알약 이미지와 관련된 간략한 등록 정보를 제공합니다. * **등록일:** (2023년 02월 23일) * **수치 1:** 10 (알약의 용량인 10mg을 나타내는 것으로 보입니다.) * **수치 2:** FI (알약에 새겨진 문자 중 하나로, 특정 식별자를 나타낼 수 있습니다.) * 알약 이미지 자체에는 알약의 크기가 세로 5.1mm, 가로 10.1mm로 표시되어 있습니다. [Page Image Analysis]: 이 문서 페이지에는 **표**가 있습니다. 그 내용은 다음과 같습니다. **표 1: 이 약 투여 지속 및 0.1mm로 표시되어 있습니다. [Page Image Analysis]: 이 문서 페이지에는 **표**가 있습니다. 그 내용은 다음과 같습니다. **표 1: 이 약 투여 지속 및 용량 조절 여부의 결정** 이 표는 환자의 혈청 칼륨 수치(mmol/L)에 따라 약물 복용 4주 후 및 그 이후의 용량 조절 기준을 제시합니다. * **혈청 칼륨 ≤ 4.8 mmol/L:** * 대부분의 경우 **1일 1회 20mg**을 유지합니다. * 만약 환자가 이전에 1일 1회 10mg을 복용하고 있었다면, 사구체 여과율(eGFR)이 이전 측정치 대비 30% 이상 감소하지 않았을 경우 **1일 1회 20mg으로 증량**합니다. 이는 혈청 칼륨 수치가 낮은 상태에서 약효 유지를 위해 용량 증량을 고려할 수 있음을 의미합니다. * **4.8 < 혈청 칼륨 ≤ 5.5 mmol/L:** * 현재 **용량을 유지**합니다. 이 범위는 혈청 칼륨 수치가 적절하게 관리 려할 수 있음을 의미합니다. * **4.8 < 혈청 칼륨 ≤ 5.5 mmol/L:** * 현재 **용량을 유지**합니다. 이 범위는 혈청 칼륨 수치가 적절하게 관리되고 있음을 나타냅니다. * **혈청 칼륨 > 5.5 mmol/L:** * 즉시 **이 약의 복용을 중단**합니다. 혈청 칼륨 수치가 너무 높은 상태이므로 약물로 인한 부작용을 예방하기 위함입니다. * 이후 혈청 칼륨 수치가 **≤ 5.0 mmol/L로 내려가면, 1일 1회 10mg으로 재시작**합니다. 이는 고칼륨혈증이 개선된 후 낮은 용량으로 약물 치료를 다시 시작할 수 있음을 의미합니다. [Page Image Analysis]: 이 문서 페이지에는 **표**가 있습니다. **표 2: 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD 및 FIGARO-DKD)에서 이 약에 대해 보고된 이상반응** 이 표는 FIDELIO-DKD 및 FIGARO-DKD 두 가지 제3상 임상시험에서 해당 약물 (FIDELIO-DKD 및 FIGARO-DKD)에서 이 약에 대해 보고된 이상반응** 이 표는 FIDELIO-DKD 및 FIGARO-DKD 두 가지 제3상 임상시험에서 해당 약물 투여 후 관찰된 이상반응(부작용)을 MedDRA(의약품 규제 용어) 기관계 분류(SOC)에 따라 정리하고, 각 이상반응의 발생 빈도를 나타냅니다. **빈도 분류 기준:** * **매우 흔하게 (Very common):** 1/10 이상 (10% 이상) * **흔하게 (Common):** 1/100 이상 ~ 1/10 미만 (1% 이상 ~ 10% 미만) * **흔하지 않게 (Uncommon):** 1/1,000 이상 ~ 1/100 미만 (0.1% 이상 ~ 1% 미만) * **드물게 (Rare):** 1/10,000 이상 ~ 1/1,000 미만 (0.01% 이상 ~ 0.1% 미만) * **매우 드물게 (Very rare):** 1/10,000 미만 (0.01% 미만) **표의 상세 내용 및 상 ~ 1/1,000 미만 (0.01% 이상 ~ 0.1% 미만) * **매우 드물게 (Very rare):** 1/10,000 미만 (0.01% 미만) **표의 상세 내용 및 의미:** 1. **대사 및 영양계 (Metabolism and nutrition disorders):** * **매우 흔하게:** * **고칼륨혈증¹:** 혈중 칼륨 증가와 고칼륨혈증을 포함하며, 이 약물의 매우 흔한 이상반응으로 보고되었습니다. 이는 임상시험 참여자 10명 중 1명 이상에게서 발생할 수 있음을 의미합니다. (표 아래 3) 고칼륨혈증 섹션에서, 이 약 투여군에서 14.0%, 위약군에서 6.9%로 보고되었으며, 약 투여군에서 베이스라인 대비 평균 혈중 칼륨이 0.17 mmol/L 증가했다고 언급됩니다.) * **흔하게:** * **저나트륨혈증²:** 혈중 나트륨 감소와 저나트륨혈증을 포함하며, 흔하게 발생하는 이상반응입니다. 이는 가했다고 언급됩니다.) * **흔하게:** * **저나트륨혈증²:** 혈중 나트륨 감소와 저나트륨혈증을 포함하며, 흔하게 발생하는 이상반응입니다. 이는 임상시험 참여자 100명 중 1명 이상 10명 미만에게서 발생할 수 있음을 의미합니다. * **고요산혈증³:** 혈중 요산 증가와 고요산혈증을 포함하며, 흔하게 발생하는 이상반응입니다. (표 아래 5) 고요산혈증 섹션에서, 이 약 투여군에서 5.1%, 위약군에서 3.9%로 보고되었습니다.) 2. **혈관계 (Vascular disorders):** * **흔하게:** * **저혈압⁴:** 혈압 감소, 확장기 혈압 감소, 확장기 혈압 저혈압 및 저혈압을 포함하며, 흔하게 발생하는 이상반응입니다. (표 아래 4) 저혈압 섹션에서, 이 약 투여군에서 4.6%, 위약군에서 3.0%로 보고되었습니다.) 3. **피부 및 피하조직계 (Skin and subcuta 상반응입니다. (표 아래 4) 저혈압 섹션에서, 이 약 투여군에서 4.6%, 위약군에서 3.0%로 보고되었습니다.) 3. **피부 및 피하조직계 (Skin and subcutaneous tissue disorders):** * **흔하게:** * **소양증 (Pruritus):** 흔하게 발생하는 이상반응입니다. 4. **진단 검사 (Investigations):** * **흔하게:** * **사구체 여과율 감소 (Decreased glomerular filtration rate):** 흔하게 발생하는 이상반응입니다. (표 아래 6) 사구체 여과율 감소 섹션에서, 이 약 투여군에서 5.3%, 위약군에서 4.2%로 보고되었습니다.) * **헤모글로빈 감소 (Decreased hemoglobin):** 흔하게 발생하는 이상반응입니다. 이 표는 해당 약물을 사용할 때 환자에게 발생할 수 있는 주요 부작용과 * **헤모글로빈 감소 (Decreased hemoglobin):** 흔하게 발생하는 이상반응입니다. 이 표는 해당 약물을 사용할 때 환자에게 발생할 수 있는 주요 부작용과 그 발생 빈도를 명확히 제시하여, 의료진과 환자가 약물 사용에 따른 위험성을 이해하고 관리하는 데 중요한 정보를 제공합니다. 표 아래의 텍스트에서는 표에 언급된 일부 이상반응에 대한 더욱 상세한 발생률(%)을 제공하며, 각 이상반응의 임상적 특성에 대해 부연 설명하고 있습니다. -------------------------------------------------------------------------------- [File 11] Filename: (신약)의약품 품목허가 보고서_케렌디아정10밀리그램(피네레논) 외 1품목.pdf (Uploaded: 2026-03-08T23:37:16.390Z) -------------------------------------------------------------------------------- [별지 1]의약품 품목허가 보고서 공개 양식 의약품 품목허가 보고서 접수일자2021-06-29접수번호‘제품명‘항 참조 신청구분I신약,1.화학구조 또는 본질 조성이 전혀 새로운 신물질 의약품 신청인(회사명)바이엘코리아(주) 제품명 ·케렌디아정20밀리그램(피네레논)(접수번호 :20210173913) ·케렌디아정10밀리그램(피네레논)(접수번호 :20210173906) 주성분명 (원료의약품등록번호) 피네레논(미분화),DMF등록번호 :수212-9-ND 제조/수입품목□제조 ■수입전문/일반■전문 □일반 제형/함량 ·케렌디아정20밀리그램(피네레논):1정당 피네레논(미분화)20mg ·케렌디아정10밀리그램(피네레논):1정당 피네레논(미분화)10mg 신청 사항 효능효과 만성신장질환 및 제2형 당뇨가 있는 성인에서 신장 질환의 진행 지연 및 주요 심혈관 이상 사건(심혈관계 이상으로 인한 사망,비 치명적 심 근경색,비 치명적 뇌졸중)및 심부전으로 인한 입원의 위험 감소 용법용량 1. 성인에서 신장 질환의 진행 지연 및 주요 심혈관 이상 사건(심혈관계 이상으로 인한 사망,비 치명적 심 근경색,비 치명적 뇌졸중)및 심부전으로 인한 입원의 위험 감소 용법용량 1.투여 방법 경구 투여 정제는 식사와 관계없이 물 한 잔과 함께 복용할 수 있다(사용상 주의 사항 '12.전문가를 위한 정보'중 '2)약동학적 정보'항 참조). 이 약은 자몽 또는 자몽 주스와 함께 복용하는 것을 피한다(사용상 주 의사항 ‘4.일반적 주의’및 ‘5.상호작용’항 참조). 정제를 삼키지 못하는 환자의 경우,사용 직전에 이 약을 부수어 물 또 는 사과소스와 같은 음료와 섞어서 경구로 투약할 수 있다(사용상 주의 사항 ’12.전문가를 위한 정보’중 ‘2)약동학적 정보’항 참조). 2.복용량 이 약의 권장 용량은 1일 1회 20mg이다. 투여 시작 이 약은 혈청 칼륨이 ≤4.8mmol/L일 때,투여 시작이 권장된다. 혈청 칼륨의 모니터링은 아래 ‘투여 지속‘을 참조한다. 4.8<혈청 칼륨 ≤5.0mm 0mg이다. 투여 시작 이 약은 혈청 칼륨이 ≤4.8mmol/L일 때,투여 시작이 권장된다. 혈청 칼륨의 모니터링은 아래 ‘투여 지속‘을 참조한다. 4.8<혈청 칼륨 ≤5.0mmol/L일 때,환자의 특성 및 혈청 칼륨 수치 에 따라 첫 4주 내에 추가적으로 혈청 칼륨 모니터링하면서 이 약의 투 여 시작을 고려할 수 있다(사용상 주의사항 ‘2.다음환자에는 신중히 투 여할 것’항 참조). 혈청 칼륨 >5.0mmol/L일 때,이 약의 투여 시작이 권장되지 않는다 (사용상 주의사항 ‘2.다음환자에는 신중히 투여할 것’항 참조). 초기 투여용량을 결정하기 위해 추정 사구체 여과율(eGFR)을 측정한다. 이 약의 초기 용량은 다음과 같다. ∙eGFR≥60mL/min/1.73m 2 인 경우,1일 1회 20mg ∙25≤eGFR<60mL/min/1.73m 2 인 경우,1일 1회 10mg eGFR<25mL/min/1.73m 2 인 환자에서 임상 경험이 제한적이므로 이 약의 투여 시작은 권장되지 않 eGFR<60mL/min/1.73m 2 인 경우,1일 1회 10mg eGFR<25mL/min/1.73m 2 인 환자에서 임상 경험이 제한적이므로 이 약의 투여 시작은 권장되지 않는다. 투여 지속 이 약의 투여를 시작하거나,재시작하거나 상향 적정(up-titration)한지 4 주 후 혈청 칼륨 및 eGFR을 재 측정한다.표 1을 참조하여 이 약의 투여 지속 여부 및 용량 조절 여부를 결정한다.이후,환자의 특성 및 혈청 칼륨 수치에 따라 주기적 및 필요시 혈청 칼륨 여부를 재측정한다 (사용상 주의사항 '2.다음 환자에는 신중히 투여할 것'및 '5.상호작용' 항 참조). 표 1:이 약 투여 지속 및 용량 조절 여부의 결정 혈청 칼륨 (mmol/L) 용량(4주 후 및 그 이후) ≤4.81일 1회 20mg을 유지한다. 1일 1회 10mg을 복용하는 환자의 경우,eGFR이 이 전 측정 대비 30%이상 감소하지 않으면 1일 1회 20mg로 증량한다. 4.8<혈청 칼륨 ≤5.5 용량을 유지한다. 1일 1회 10mg을 복용하는 환자의 경우,eGFR이 이 전 측정 대비 30%이상 감소하지 않으면 1일 1회 20mg로 증량한다. 4.8<혈청 칼륨 ≤5.5 용량을 유지한다. >5.5이 약의 복용을 중단한다. 혈청 칼륨 ≤5.0mmol/L이 되면,1일 1회 10mg으로 재시작한다. 복용하는 것을 잊은 경우: 복용하는 것을 잊은 경우,발견 즉시 복용하도록 해야 하지만 같은 날 인 경우에만 복용한다.그렇지 않은 경우,해당 용량은 건너뛰어야 하고 처방된 대로 다음 용량을 복용해야 한다.누락된 용량을 보충하기 위해 서 두배의 용량을 복용해서는 안 된다. 이 약의 하루 최대 복용량은 20mg이다. 3.특정 집단에 대한 추가적인 정보 1)신장애 환자 이 약 투여 시작 25≤eGFR<60mL/min/1.73m 2 인 환자에서 이 약의 초기 용량은 1 일 1회 10mg이다.‘투여 시작’을 참조한다. eGFR<25mL/min/1.73m 2 인 환자에서는 임상 경험이 제한적이므로 1.73m 2 인 환자에서 이 약의 초기 용량은 1 일 1회 10mg이다.‘투여 시작’을 참조한다. eGFR<25mL/min/1.73m 2 인 환자에서는 임상 경험이 제한적이므로 이 약의 투여 시작은 권장되지 않는다(사용상 주의사항 ‘2.다음 환자에는 신중히 투여할 것’및 ’12.전문가를 위한 정보’중 ‘2)약동학적 정보’ 항 참조). 이 약 투여 지속 경증,중등도 또는 중증 신장애 환자의 경우,이 약의 투여를 계속하며 혈청 칼륨에 따라 용량을 조절한다.상향 적정을 결정하기 위해 복용 시작 4주 후 eGFR을 측정한다.표 1및 ‘투여 지속’을 참조한다. 말기 신장 질환(eGFR<15mL/min/1.73m2)환자에서 임상 경험이 제 한적이므로 혈청 칼륨 수치에 대해 주의하여 이 약의 투여를 지속한다 (사용상 주의사항 ‘2.다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참조) 2)간장애 환자 중증의 간장애(ChildPughC)환자의 경우,이 약의 투여를 피한다(사 용상 주의사항 ‘2.다음 사용상 주의사항 ‘2.다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참조) 2)간장애 환자 중증의 간장애(ChildPughC)환자의 경우,이 약의 투여를 피한다(사 용상 주의사항 ‘2.다음 환자에는 신중히 투여할 것’및 ’12.전문가를 위한 정보’중 ‘2)약동학적 정보’항 참조). 경증 또는 중등도 간장애가 있는 환자의 경우,초기 용량 조절이 필요 하지 않다(ChildPughA또는 B)(사용상 주의사항 ’12.전문가를 위한 정보’중 ‘2)약동학적 정보’항 참조). 중등도 간장애(ChildPughB)환자의 경우,추가 혈청 칼륨 모니터링을 고려하고 환자의 특성에 따라 모니터링을 조절한다(사용상 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’및 ’12.전문가를 위한 정보’중 ‘2) 약동학적 정보’항 참조) 3)병용 약물을 복용하는 환자 이 약을 중등도 또는 약한 CYP3A4억제제,칼륨 보충제,트리메소프림 또는 트리메소프림-설파메톡사졸과 병용하고 있는 환자의 경우,추가적 으로 혈청 칼륨 모 약물을 복용하는 환자 이 약을 중등도 또는 약한 CYP3A4억제제,칼륨 보충제,트리메소프림 또는 트리메소프림-설파메톡사졸과 병용하고 있는 환자의 경우,추가적 으로 혈청 칼륨 모니터링을 고려하고,환자의 특성에 따라 모니터링을 조절하며,표 1에 따라 이 약의 투여를 결정한다.트리메소프림,또는 트리메소프림-설파메톡사졸을 복용할 시 이 약의 일시적 중단이 필요할 수 있다(사용상 주의사항 ‘2.다음 환자에는 신중히 투여할 것’및 ‘5.상 호작용’항 참조). 4)성별,체중,인종적 차이,흡연 상태 성별,체중,인종적 차이,흡연 상태에 근거하여 용량조절이 필요하지 않다(사용상 주의사항 ’12.전문가를 위한 정보’중 ‘2)약동학적 정보’ 항 참조). 최종 허가 사항 허가일자‘22.05.10 효능·효과붙임 참조 용법·용량붙임 참조 사용상의 주의사항 붙임 참조 저장방법및 사용기간 붙임 참조 허가조건붙임 참조 국외허가현황 미국 FDA허가 (2021.07.09) 유럽 EMA허가 (2022.02.1 ·용량붙임 참조 사용상의 주의사항 붙임 참조 저장방법및 사용기간 붙임 참조 허가조건붙임 참조 국외허가현황 미국 FDA허가 (2021.07.09) 유럽 EMA허가 (2022.02.16) 허가부서허가총괄담당관허가담당자 김성란 주무관,문성은 사무관,이수정 과장 심사부서 순환신경계약품과 종양항생약품과 제품화지원팀 의약품안전평가과 첨단의약품품질심사과 심사담당자 (안유)김송이 주무관, 승호선 연구관,김호정 과장 구민지 주무관,정주연 연구관,김영림 과장 정지원 심사관,김문신 연구관,최영주 과장 김보라 심사원,문성은 *의약품제조및품질관리실시상황평가에필요한자료 사무관,오정원 과장 (기시)권혁진 심사원, 이경신 연구관,손경훈 과장 GMP* 평가부서 의약품품질과 GMP 담당자 정인식 심사관,박미자 사무관,강영아 과장 1.허가·심사 개요 (「의약품등의 안전에 관한 규칙」제4조제1항 관련) 1.1안전성·유효성 및 기준 및 시험방법 심사결과<붙임 1참조> 1.2최종 허가사항 ○효능·효과 제2형 1.허가·심사 개요 (「의약품등의 안전에 관한 규칙」제4조제1항 관련) 1.1안전성·유효성 및 기준 및 시험방법 심사결과<붙임 1참조> 1.2최종 허가사항 ○효능·효과 제2형 당뇨가 있는 만성 신장병 성인 환자에서 추정 사구체여과율[estimated glomerularfiltrationrate(eGFR)]의 지속적인 감소,말기 신장병에 도달,심혈관계 질환으로 인한 사망,비치명적 심근경색 및 심부전으로 인한 입원의 위험 감소 ○용법·용량 1.투여 방법 경구 투여 이 약은 식사와 관계없이 물과 함께 복용할 수 있다(사용상의 주의사항 ‘10.전문 가를 위한 정보'중 ‘2)약동학적 정보'항 참조). 이 약은 자몽 또는 자몽 주스와 함께 복용하는 것을 피한다(사용상의 주의사항 ‘4.일반적 주의’및 ‘5.상호작용’항 참조). 정제를 삼키지 못하는 환자의 경우,사용 직전에 이 약을 부수어 물 또는 사과 주스와 같은 음료와 섞어서 경구로 투약할 수 있다. 2.용량 이 약의 권장 용량은 1 용’항 참조). 정제를 삼키지 못하는 환자의 경우,사용 직전에 이 약을 부수어 물 또는 사과 주스와 같은 음료와 섞어서 경구로 투약할 수 있다. 2.용량 이 약의 권장 용량은 1일 1회 20mg이다. 이 약의 1일 최대 권장 용량은 20mg이다. 이 약은 다른 표준요법(안지오텐신 수용체 길항제(ARB)또는 안지오텐신전환효소 (ACE)억제제 포함)과 병용하여 투여한다. 투여 시작 이 약은 혈청 칼륨이 ≤4.8mmol/L일 때,투여 시작이 권장된다. 혈청 칼륨의 모니터링은 아래 ‘투여 지속’을 참조한다. 4.8<혈청 칼륨 ≤5.0mmol/L일 때,환자의 특성 및 혈청 칼륨 수치에 따라 첫 4주 내에 추가적으로 혈청 칼륨 모니터링하면서 이 약의 투여 시작을 고려할 수 있다(사용상의 주의사항 ‘2.다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참조). 혈청 칼륨 >5.0mmol/L일 때,이 약의 투여 시작이 권장되지 않는다(사용상의 주의사항 ‘2.다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참조). 에는 신중히 투여할 것’항 참조). 혈청 칼륨 >5.0mmol/L일 때,이 약의 투여 시작이 권장되지 않는다(사용상의 주의사항 ‘2.다음 환자에는 신중히 투여할 것’항 참조). 이 약의 초기 용량을 결정하기 위해 추정 사구체 여과율(eGFR)을 측정한다. 이 약의 초기 용량은 다음과 같다. ∙eGFR≥60mL/min/1.73m 2 인 경우,1일 1회 20mg ∙25≤eGFR<60mL/min/1.73m 2 인 경우,1일 1회 10mg eGFR<25mL/min/1.73m 2 인 환자에서 이 약의 투여 시작은 권장되지 않는다. 투여 지속 이 약의 투여를 시작하거나,재시작하거나 상향 적정(up-titration)한지 4주 후 혈 청 칼륨 및 eGFR을 재측정한다.표 1을 참조하여 이 약의 투여 지속 여부 및 용 량 조절 여부를 결정한다.이후,환자의 특성 및 혈청 칼륨 수치에 따라 주기적 및 필요시 혈청 칼륨 여부를 재측정한다(사용상의 주의사항 ‘2.다음 환자에는 신 중히 투여할 것'및 량 조절 여부를 결정한다.이후,환자의 특성 및 혈청 칼륨 수치에 따라 주기적 및 필요시 혈청 칼륨 여부를 재측정한다(사용상의 주의사항 ‘2.다음 환자에는 신 중히 투여할 것'및 ‘5.상호작용'항 참조). 표 1:이 약 투여 지속 및 용량 조절 여부의 결정 혈청 칼륨(mmol/L)용량(4주 후 및 그 이후) ≤4.81일 1회 20mg을 유지한다. 1일 1회 10mg을 복용하는 환자의 경우,eGFR이 이전 측정 대비 30%이상 감소하지 않으면 1일 1회 20mg로 증량한다. 4.8<혈청 칼륨 ≤5.5용량을 유지한다. >5.5이 약의 복용을 중단한다. 혈청 칼륨 ≤5.0mmol/L이 되면,1일 1회 10mg으로 재시작한다. 복용하는 것을 잊은 경우: 복용하는 것을 잊은 경우,발견 즉시 복용하도록 해야 하지만 같은 날인 경우에 만 복용한다.그렇지 않은 경우,해당 용량은 건너뛰어야 하고 처방된 대로 다음 용량을 복용해야 한다.누락된 용량을 보충하기 위해서 두배의 용량을 복용해서 는 안 같은 날인 경우에 만 복용한다.그렇지 않은 경우,해당 용량은 건너뛰어야 하고 처방된 대로 다음 용량을 복용해야 한다.누락된 용량을 보충하기 위해서 두배의 용량을 복용해서 는 안 된다. 3.특정 집단에 대한 추가적인 정보 1)신장애 환자 이 약 투여 시작 25≤eGFR<60mL/min/1.73m 2 인 환자에서 이 약의 초기 용량은 1일 1회 10mg이다.‘투여 시작’을 참조한다. eGFR<25mL/min/1.73m 2 인 환자에서는 임상 경험이 제한적이므로 이 약의 투 여 시작은 권장되지 않는다(사용상의 주의사항 ‘2.다음 환자에는 신중히 투여할 것’및 ‘10.전문가를 위한 정보’중 ‘2)약동학적 정보’항 참조). 이 약 투여 지속 eGFR≥15mL/min/1.73m 2 인 환자의 경우,이 약의 투여를 계속하며 혈청 칼륨 에 따라 용량을 조절한다.상향 적정을 결정하기 위해 복용 시작 4주 후 eGFR을 측정한다.표 1및 ‘투여 지속’을 참조한다. 말기 신장 질환(eGFR<1 를 계속하며 혈청 칼륨 에 따라 용량을 조절한다.상향 적정을 결정하기 위해 복용 시작 4주 후 eGFR을 측정한다.표 1및 ‘투여 지속’을 참조한다. 말기 신장 질환(eGFR<15mL/min/1.73m 2 )으로 진행하는 환자에서 임상 경험이 제한적이므로 이 약의 투여를 중단한다(사용상의 주의사항 ‘2.다음 환자에는 신 중히 투여할 것’항 참조) 2)간장애 환자 중증의 간장애(ChildPughC)환자의 경우,이 약의 투여를 피한다(사용상의 주 의사항 ‘2.다음 환자에는 신중히 투여할 것’및 ‘10.전문가를 위한 정보’중 ‘2) 약동학적 정보’항 참조). 경증 또는 중등도 간장애가 있는 환자의 경우,초기 용량 조절이 필요하지 않다 (ChildPughA또는 B)(사용상의 주의사항 ‘10.전문가를 위한 정보’중 ‘2)약동 학적 정보’항 참조). 중등도 간장애(ChildPughB)환자의 경우,추가적으로 혈청 칼륨 모니터링을 고 려하고 환자의 특성에 따라 모니터링을 조절한다(사용상의 주 ’중 ‘2)약동 학적 정보’항 참조). 중등도 간장애(ChildPughB)환자의 경우,추가적으로 혈청 칼륨 모니터링을 고 려하고 환자의 특성에 따라 모니터링을 조절한다(사용상의 주의사항 ‘2.다음 환 자에는 신중히 투여할 것’및 ‘10.전문가를 위한 정보’중 ‘2)약동학적 정보’항 참조) 3)병용 약물을 복용하는 환자 이 약을 중등도 또는 약한 CYP3A4억제제,칼륨 보충제,트리메소프림 또는 트 리메소프림-설파메톡사졸과 병용하고 있는 환자의 경우,추가적으로 혈청 칼륨 모니터링을 고려하고,환자의 특성에 따라 모니터링을 조절하며,표 1에 따라 이 약의 투여를 결정한다.트리메토프림,또는 트리메토프림/설파메톡사졸을 복용할 시 이 약의 일시적 중단이 필요할 수 있다(사용상의 주의사항 ‘2.다음 환자에는 신중히 투여할 것’및 ‘5.상호작용’항 참조). ○사용상의 주의사항 :첨부 참조 ○저장방법 및 사용기간 :기밀용기,실온(1~30°C)보관,제조일로부터 36개월 1.3원료의약품등록(DM 히 투여할 것’및 ‘5.상호작용’항 참조). ○사용상의 주의사항 :첨부 참조 ○저장방법 및 사용기간 :기밀용기,실온(1~30°C)보관,제조일로부터 36개월 1.3원료의약품등록(DMF)사항 ○주성분명(등록번호):피네레논(미분화),DMF등록번호 :수212-9-ND [finerenone제조원(미분화 이전 단계 finerenone)] 1)BayerAG,Friedrich-Ebert-Str.217–33342117WuppertalGermany [미분화 finerenone제조원] 1)BayerAG,Kaiser-Wilhelm-Allee,51368LeverkusenGermany 2)BayerAG,Max-Dohrn-Straße8,10589BerlinGermany 1.4허가조건(해당하는 경우) 1.「약사법」제32조 및 「의약품등의 안전에 관한 규칙」제22조제1항제1호가목에 의한 재심사 대상 의약품임 -재심사기간 :2022.05.10.~2028.05.09.(6년) -재심사신청기간:2028.05.10~ 품등의 안전에 관한 규칙」제22조제1항제1호가목에 의한 재심사 대상 의약품임 -재심사기간 :2022.05.10.~2028.05.09.(6년) -재심사신청기간:2028.05.10~2028.08.09.(3개월 이내) 2.「신약 등의 재심사 기준」(식품의약품안전처고시)을 준수할 것 3.위해성관리계획을 승인받은 대로 실시하고 그 결과를 허가 후 2년까지는 매 6개월 마다 보고하고,이후 매년 보고할 것. 4.만일 정당한 사유 없이 상기 조건을 이행하지 아니할 경우에는 본 품목허가를 취 소할 수 있음 1.6중앙약사심의위원회 자문 결과(해당하는 경우) ○해당없음 1.7사전검토(해당하는 경우) ○해당없음 1.8검토이력 [붙임 1]안전성·유효성 및 기준 및 시험방법 심사 결과 [붙임 2]위해성 관리 계획 요약 [첨 부]사용상의 주의사항 구 분품목허가 기준및시험방법 관련 자료 안전성·유효성 관련 자료 제조및품질관리기 준 관련 자료 원료의약품등록 관련 자료 신청일자’21.06.29.’21.06 사용상의 주의사항 구 분품목허가 기준및시험방법 관련 자료 안전성·유효성 관련 자료 제조및품질관리기 준 관련 자료 원료의약품등록 관련 자료 신청일자’21.06.29.’21.06.25. 보완요청 일자 ’21.09.06(1차) ’22.04.14(2차) ’21.09.06(1차) ’22.04.14(2차) ’21.09.16. ‘21.09.03(1차) ’22.04.14(2차) 보완접수 일자 ’22.02.25(1차) ’22.04.25(2차) ’22.02.25(1차) ’22.04.25(2차) ’21.12.16. ‘22.02.25(1차) ’22.04.25(2차) 최종처리 일자 ‘22.05.10.‘22.05.10. <붙임 1> 안전성·유효성 및 기준 및 시험방법 심사결과 【제출자료 목록】 ○ 관련규정 : 의약품의 품목허가.신고.심사규정(식약처고시) 제5조제2항 [별표1] 에 따른 구분 제출자료 구분 자 료 번 호 주1) 1 23456 78 비 고 가나가나 가나다라마바가나다라가나 1)2)3)4) 가.신고.심사규정(식약처고시) 제5조제2항 [별표1] 에 따른 구분 제출자료 구분 자 료 번 호 주1) 1 23456 78 비 고 가나가나 가나다라마바가나다라가나 1)2)3)4)5)6)7)8)1)2)3)4)5)6)7)1)2)1)2) 제출자료 ○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○△△○○○○○○○○ 주2 제출여부 ○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ 면제사유 ○제출자료 목록 1.기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료 2.구조결정,물리화학적 성질에 관한 자료(품질에 관한 자료) 가.원료의약품에 관한 자료 1)구조결정에 관한 자료 2)물리화학적 성질에 관한 자료 3)제조방법에 관한 자료 4)기준 및 시험방법이 기재된 자료 5)기준 및 시험방법에 관한 근거자료 6)시험성적에 관한 자료 7)표준품 및 시약·시액에 관한 자료 8)용기 및 포장에 관한 자료 나.완제의약품에 관한 자료 1)원료약품 및 그 분량에 관한 자료 2)제조방법에 관한 자료 3)기준 및 시험 자료 7)표준품 및 시약·시액에 관한 자료 8)용기 및 포장에 관한 자료 나.완제의약품에 관한 자료 1)원료약품 및 그 분량에 관한 자료 2)제조방법에 관한 자료 3)기준 및 시험방법이 기재된 자료 4)기준 및 시험방법에 관한 근거자료 5)시험성적에 관한 자료 6)표준품 및 시약·시액에 관한 자료 7)용기 및 포장에 관한 자료 3.안정성에 관한 자료 가.원료의약품에 관한 자료 1)장기보존시험 또는 가속시험자료 2)가혹시험자료 나.완제의약품에 관한 자료 1)장기보존시험 또는 가속시험자료 2)가혹시험자료 4.독성에 관한 자료 가.단회투여독성시험자료 나.반복투여독성시험자료 다.유전독성시험자료 라.생식발생독성시험자료 마.발암성시험자료 바.기타독성시험자료 1)국소독성시험(국소내성시험포함) 2)의존성 3)항원성 및 면역독성 4)작용기전독성 5)대사물 6)불순물 7)기타 5.약리작용에 관한 자료 가.효력시험자료 나.일반약리시험자료 또는 안전성약리시험자료 다.흡수,분포,대사 및 배설시험자료 1) 면역독성 4)작용기전독성 5)대사물 6)불순물 7)기타 5.약리작용에 관한 자료 가.효력시험자료 나.일반약리시험자료 또는 안전성약리시험자료 다.흡수,분포,대사 및 배설시험자료 1)분석방법과 밸리데이션 보고서 2)흡수 3)분포 4)대사 5)배설 라.약물상호작용 등에 관한 자료 6.임상시험성적에 관한 자료 가.임상시험자료집 1)생물약제학 시험보고서 2)인체시료를 이용한 약동학 관련 시험 보고서 3)약동학(PK)시험보고서 4)약력학(PD)시험 보고서 5)유효성과 안전성 시험 보고서 6)시판후 사용경험에 대한 보고서 7)증례기록서와 개별 환자 목록 나.가교자료 다.생물학적동등성 시험에 관한 자료 7.외국의 사용현황 등에 관한 자료 8.국내 유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품등의 특성에 관한 자료 [심사자종합의견] • 피네레논은 무기질 코르티코이드 수용체(MR; Mineralocorticoid receptor)의 비스테로이드성 선택적 길항제이며, MR 과잉활성화로 인해 매개되는 염 견] • 피네레논은 무기질 코르티코이드 수용체(MR; Mineralocorticoid receptor)의 비스테로이드성 선택적 길항제이며, MR 과잉활성화로 인해 매개되는 염증과 섬유증을 강하게 약화시킴. 피네레논은 MR에 대해 높은 효력과 선택성을 가지며, 안드로겐, 프로게스테론, 에스트로겐 및 글루코코르티코이드 수 용체 관련된 친화력이 낮은 편으로, 다른 스테로이드성 무기질 코르티코이드 수용체 길항제(예: 스 피로노락톤)과 비교하여 성 호르몬 관련 이상반응 (예: 여성형 유방)을 유발할 가능성이 적음. • 비임상시험에 관한 자료 : 독성시험결과 단회투여, 반복투여 독성시험(랫드 최대 6개월, 개 최대 39 주), 2년 설치류 발암성시험, 유전 독성시험, 생식발달 독성시험 등을 제출하였으며, 약리작용에 관 한 자료로 효력시험자료, 안전성약리시험 및 흡수분포대사배설에 관한 자료 등을 제출하였음 단회 및 반복독성시험 - 단회독성시험에서 피네레논 투여시 개략의 치사 약리작용에 관 한 자료로 효력시험자료, 안전성약리시험 및 흡수분포대사배설에 관한 자료 등을 제출하였음 단회 및 반복독성시험 - 단회독성시험에서 피네레논 투여시 개략의 치사량은 랫드 50mg/kg(oral), 마우스 >2000mg/kg(oral), 100mg/kg(iv) - 반복투여독성시험은 마우스에서 최대 13주, 랫드에서 최대 26주, 비글견에서 최대 39주 피네레논 매일 경구투여시 주로 과도한 약리학적 활성으로 인한 영향이 나타났음. 랫드 26주, 비글견 39주 반복독성에서 수분 섭취 증가, 체중 증가량 감소, 경미한 전해질 불균형(칼륨 및 칼슘 증가, 나트 륨 및 염화이온 감소 포함) 등이 나타났다. 만성 반복 투여후 과도한 약리 활성의 독성 장기는 부 신(랫드 및 비글견), 전립선(비글견)이었음 - 랫드 4, 13주의 아만성 반복투여 독성시험의 고용량 투여군(30mg/kg)에서 뇌하수체, 눈물샘, 간, 신 장, 방광, 암컷 생식기관이 영향을 받았으며, (비글견)이었음 - 랫드 4, 13주의 아만성 반복투여 독성시험의 고용량 투여군(30mg/kg)에서 뇌하수체, 눈물샘, 간, 신 장, 방광, 암컷 생식기관이 영향을 받았으며, 신장 미네랄화(암컷) 및 방광 과다형성(수컷)외 이상 소견은 완전히 회복되거나 부분적으로 회복되었음. 신장 및 요도의 소견은 전해질 불균형 및 뇨량 에 대한 피네레논의 이차적 약리학적 영향에 기인한 것으로 추정됨 - 개를 대상으로 한 만성 시험에서 다른 형태학적 소견 없이 전립선 크기 및 중량의 감소가 인간의 약 10배인 비결합 AUC에서 관찰되었음 생식발생독성시험 - 랫드 수태능 시험에서는 사람의 노출도(AUC unbound ) 대비 21배 높은 용량에 해당하는 용량에서 암컷 생식능 장애(황체 수 및 착상 부위 수 감소) 및 초기 배아 독성 징후(착상 후 손실 증가 및 생존 가능한 태아 수 감소)가 나타났음. 수컷 수태능에 대한 영향은 보이지 않았음 - 랫드 배태자발생시험결과 사 수 감소) 및 초기 배아 독성 징후(착상 후 손실 증가 및 생존 가능한 태아 수 감소)가 나타났음. 수컷 수태능에 대한 영향은 보이지 않았음 - 랫드 배태자발생시험결과 사람의 노출도(AUC unbound ) 대비 19배 높은 용량인 10mg/kg/day에서 모체 독성과 함께 태아 무게 감소 및 골화 지연 등 태아 독성의 징후와 태반 무게 감소가 발생했음, 사 람 노출도 대비 25배 높은 용량인 30mg/kg/day에서 내장 및 골격 변형(경미한 홍반, 탯줄 단축, 조금 확대된 천문)의 발생률이 증가했으며 한 태아는 인간의 약 25배인 AUC unbound 에서 희귀 기형 (이중 대동맥궁)을 보였음. 다만, 모체독성 및 배태자 독성은 사람에서 노출도 대비 10배 이상 높 은 용량, 기형의 경우 25배 높은 용량에서 나타났으므로, 사람과의 연관성은 낮을 것으로 예측됨. 다만 출생전후 발생 시험에서 사람 노출도 대비 약 4배 높은 용량에서 새끼의 약간의 운동활동 변화등이 5배 높은 용량에서 나타났으므로, 사람과의 연관성은 낮을 것으로 예측됨. 다만 출생전후 발생 시험에서 사람 노출도 대비 약 4배 높은 용량에서 새끼의 약간의 운동활동 변화등이 나타났으므로, 임부에서 이 약은 유익성-위해성을 고려하여 투여하도록 제시 필요. - 피네레논 및 그 대사체들이 사람의 모유 중 분비 여부는 확인되지 않았으나 동물시험에서 유즙 중 분비가 확인되었음. 출생전후 발생시험에서 사람의 노출도(AUC unbound ) 대비 4~14배 높은 용량인 3~10mg/kg에서 태자 독성(새끼 치사율 증가, 새끼 체중 감소, 귓받퀴 펴기 지연등)이 나타났으며, 사람의 노출도(AUC unbound) 대비 4배 높은 용량인 3mg/kg에서 경미한 신경기능 변화가 나타났으므 로, 수유 영아에게 잠재적 위해성을 고려하여 수유부에 대한 투여항에 이 약 치료 중 치료 후 1일 간은 수유를 피하도록 적절하게 제한 필요함 유전독성 및 발암성 시험 - 피네레논은 생체 잠재적 위해성을 고려하여 수유부에 대한 투여항에 이 약 치료 중 치료 후 1일 간은 수유를 피하도록 적절하게 제한 필요함 유전독성 및 발암성 시험 - 피네레논은 생체외시험(in vitro) 복귀 돌연변이 시험(Ames), 염색체 이상시험 또는 체내 소핵시험 결과 유전독성이 없었음 - 2년 발암성 시험에서 피네레논은 암컷 마우스 뿐만 아니라 수컷 및 암컷 랫드에서 발암 가능성을 나타내지 않았으나, 수컷 마우스에서 피네레논은 사람에서 AUC unbound 의 26배에 해당하는 노출에서 라이디히세포(Leydig cell) 선종이 증가되었음. 사람에서 AUC unbound 의 17배에 해당하는 노출에서 종 양을 유발하지 않았음. 설치류에서의 민감도와 치료 용량 보다 높은 용량에서 약리학적 기전 및 안전역을 기반으로 할 때, 수컷 마우스에서 라이디히세포 종양의 증가는 임상적으로 나타날 가능 성이 낮을 것으로 예측됨 안전성약리시험 - 신경계 및 호흡기계 안전성 전 및 안전역을 기반으로 할 때, 수컷 마우스에서 라이디히세포 종양의 증가는 임상적으로 나타날 가능 성이 낮을 것으로 예측됨 안전성약리시험 - 신경계 및 호흡기계 안전성 약리시험결과, 이상 나타나지 않았음. 심혈관계 안전성 약리시험결과, 사람 치료 농도의 약 6배의 유리 혈장 농도에서 개의 PQ 간격이 약간 단축되었음. • 임상시험성적에 관한 자료 : 총 33건(임상약리시험 27건, 치료적 탐색 시험 5건, 치료적 확증 임상시 험 1건)의 임상시험 자료를 제출하였으며, 신청된 적응증 중 ‘제2형 당뇨가 있는 만성 신장질환 환자에서 신장 질환의 진행 지연 및 주요 심혈관계 위험성 감소’ 적응증을 입증하는 핵심 임상시 험은 Study 16244(FIDELIO-DKD)임 치료적확증임상시험 - 핵심 임상시험인 Study 16244(FIDELIO-DKD)은 제2형 당뇨가 있는 만성 신장병 성인 환자에서 신장 질환의 진행 지연 및 주요 심혈관계 위험성 감소에 대한 피 - 핵심 임상시험인 Study 16244(FIDELIO-DKD)은 제2형 당뇨가 있는 만성 신장병 성인 환자에서 신장 질환의 진행 지연 및 주요 심혈관계 위험성 감소에 대한 피네레논의 효과를 위약과 비교한 무작위배 정, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 3상 시험임 - 동 임상의 1차 유효성 평가변수는 신부전 발생(만성 투석, 신장 이식 또는 추정 사구체여과율(eGFR) 이 최소 4주 동안 <15 ml/min/1.73m 2 로 지속적 감소로 정의됨), eGFR의 베이스라인 대비 40% 이상 최소 4주 동안 지속적 감소, 또는 신장 관련 사망의 복합 평가변수로서, 시험 결과 위험도 0.825 (95% 신뢰구간 0.732, 0.928), p=0.0014로서 위약 대비 통계적 우월성을 확인하였음 *제2형 당뇨가 있는 만성 신장질환 환자에서 신장질환의 진행 지연 : 종양항생의약품과 검토 - 주요 2차 평가 변수는 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색(MI), *제2형 당뇨가 있는 만성 신장질환 환자에서 신장질환의 진행 지연 : 종양항생의약품과 검토 - 주요 2차 평가 변수는 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색(MI), 비치명적 뇌졸중, 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 평가변수가 최초로 발생하기까지 걸린 시간이었음. 피네레논은 위약 과 비교하여 14% RRR을 보였다.[(HR 0.860[95% CI 0.747; 0.989], p=0.0339) 임상시험계획서에 사전 에 정의한 대로, 일차 평가변수가 통계적으로 유의함에 따라 주요 이차평가변수에 대하여 0.0497 유 의수준으로 검정시 p-value 0.0339로 통계적으로 유의하였음. - 비치명적 뇌졸중이 두 군간 유사한 수로 보고되었으며(피네레논 90명 3.2%, 위약 87명 3.1%), 그 외 구성요소(CV death, non-fatal MI, HF hospitalization)에 대해서는 피네레논이 위약대비 우호적인 경 향성을 보였다. - 치료중 분석( 그 외 구성요소(CV death, non-fatal MI, HF hospitalization)에 대해서는 피네레논이 위약대비 우호적인 경 향성을 보였다. - 치료중 분석(마지막 시험약 투여 후 30일까지 발생한 사건 포함) 및 PPS 분석군에서도 피네레논의 위약대비 치료효과가 일관된 경향성을 보였음(0.781[95% CI 0.664; 0.918]; PPS에서 HR 0.819[95% CI 0.686; 0.978]) 표 2–17: adjudicated CV 복합 평가변수 및 이의 요소에 대한 결과 요약 (FAS) 피네레논위약피네레논위약HRp값 N = 2833N = 2841n/100 p-yrs(95% CI) n (%)(95% CI) CV 복합367 (13.0%) 420 (14.8%) 5.11 (4.60;5.64) 5.92 (5.37;6.50) 0.860 [0.747; 0.989] 0.0339 구성요소: CV 사망128 (4.5%) 150 (5.3%) 1.69 (4.60;5.64) 5.92 (5.37;6.50) 0.860 [0.747; 0.989] 0.0339 구성요소: CV 사망128 (4.5%) 150 (5.3%) 1.69 (1.41;2.00) 1.99 (1.68;2.32) 0.855 [0.675; 1.083] 0.1927 비치명적 MI70 (2.5%) 87 (3.1%) 0.94 (0.73;1.17) 1.17 (0.94;1.43) 0.796 [0.581; 1.090] 0.1540 [약어및정의] • CKD : Chronic Kidney Disease, 만성 신장병 • DKD : Diabetic kidney disease, 당뇨병성 신장병 • DM : Diabetes mellitus, 당뇨병 • DN : Diabetic nephropathy, 당뇨병성 신경병증 • CHF : Chronic Heart Failure, 만성 심부전 • MR(A) : Mineralocorticoid receptor ( hropathy, 당뇨병성 신경병증 • CHF : Chronic Heart Failure, 만성 심부전 • MR(A) : Mineralocorticoid receptor (antagonist), 미네랄코르티코이드 수용체(길항제) • T2D(M) : Type 2 diabetes (mellitus), 제2형 당뇨병 • ACEI : Angiotensin-converting enzyme inhibitor, 안지오텐신 전환 효소 억제제 • ARB : Angiotensin receptor blocker, 안지오텐신 수용체 차단제 • RAS : Renin-angiotensin system, 레닌-안지오텐신 시스템 • eGFR : estimated glomerular filtration rate, 추정 사구체 여과율 • eGFR-EPI : estimated glomerular filtration rate calculated using the 'CKD epidemiolo 추정 사구체 여과율 • eGFR-EPI : estimated glomerular filtration rate calculated using the 'CKD epidemiology collaboration' formula, 'CKD-EPI(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)' 공식을 사용하여 계산한 추정 사구체 여과율 • eGFR-MDRD : estimated glomerular filtration rate calculated using the 'Modification of Diet in Renal Disease' formula, 'MDRD(Modification of Diet in Renal Disease)' 공식을 사용하여 계산한 추 정 사구체 여과율 • NT-proBNP : N-terminal pro-brain natriuretic peptide, N-말단 뇌성 나트륨 이뇨 펩티드 전구물질 • UACR 사구체 여과율 • NT-proBNP : N-terminal pro-brain natriuretic peptide, N-말단 뇌성 나트륨 이뇨 펩티드 전구물질 • UACR : Urinary albumin-to-creatinine ratio, 소변 내 알부민 대 크레아티닌 비율 비치명적 뇌졸중90 (3.2%) 87 (3.1%) 1.21 (0.97;1.47) 1.18 (0.94;1.44) 1.027 [0.765; 1.380] 0.8579 심부전으로 인한 입원139 (4.9%) 162 (5.7%) 1.89 (1.59;2.21) 2.21 (1.89;2.57) 0.857 [0.683; 1.076] 0.1821 1.기원또는발견및개발경위에관한자료 1.1.제품정보 • 제품명 : 케렌디아정10, 20밀리그램(피네레논) • 약리작용 기전 : 새로운 선택성 비스테로이드 미네랄코르티코이드 수용체(MR) 길항제임 - 스테로이드 호르몬, 알도스테론과 코티솔은 심장, 0, 20밀리그램(피네레논) • 약리작용 기전 : 새로운 선택성 비스테로이드 미네랄코르티코이드 수용체(MR) 길항제임 - 스테로이드 호르몬, 알도스테론과 코티솔은 심장, 신장 및 혈관에서 광범위하게 발현되는 MR의 천 연 리간드임. MR의 과다활성은 전염증성 및 전섬유화 효과의 매개를 통해 그리고 나트륨 유지와 내피세포 기능장애를 통해 CKD, HF 및 고혈압에서 발견되는 장기 손상에 기여함 - 피네레논은 MR 과잉활성화로 인해 매개되는 염증과 섬유증을 강하게 약화시킴. MR은 신장, 심장 및 혈관에서 발현되며, 여기서 피네레논은 나트륨 저류 및 비대 과정을 방해함. MR에 대해 높은 효력과 선택성을 가지며, 안드로겐, 프로게스테론, 에스트로겐 및 글루코코르티코이드 수용체 관련 된 친화력이 낮은 편임. 피네레논과 MR의 결합은 특정 수용체-리간드 복합체를 유도하여 전 염증 성 및 전 섬유화 매개체의 발현과 관련된 전사 보조활성인자 동원을 차단함. • 신청 효능 이 낮은 편임. 피네레논과 MR의 결합은 특정 수용체-리간드 복합체를 유도하여 전 염증 성 및 전 섬유화 매개체의 발현과 관련된 전사 보조활성인자 동원을 차단함. • 신청 효능효과 : 만성신장질환 및 제2형 당뇨가 있는 성인에서 신장 질환의 진행 지연 및 주요 심혈 관 이상 사건(심혈관계 이상으로 인한 사망, 비 치명적 심근경색, 비 치명적 뇌졸중) 및 심부전으로 인한 입원의 위험 감소 • 신청 용법용량(요약) : 시작 용량은 eGFR 을 바탕으로 10mg 또는 20mg, 치료 중 용량은 eGFR 및 혈청 칼륨 농도에 따라 조절함.하루 최대 복용량은 20 mg임. 1.2.기원 및 개발경위 • 질병 배경 및 예후 - CKD 및 T2D는 각자 독립적으로 주요한 전 세계적 건강 문제임. 2017년 전 세계에서 약 4억5천1백 만 명의 환자들이 T2D 진단을 받았고, 그 수는 2045년까지 6억9천3백만 명으로 늘어날 것으로 예 상됨(Cho et al. 2018). 017년 전 세계에서 약 4억5천1백 만 명의 환자들이 T2D 진단을 받았고, 그 수는 2045년까지 6억9천3백만 명으로 늘어날 것으로 예 상됨(Cho et al. 2018). T2D 환자의 20-40%에서 CKD가 발생하는 것으로 추정되고(Persson 및 Rossing 2018), 이 질환은 신장의 진행성 손상과 비가역적인 기능 상실을 특징으로 하고 결국에는 신부전으로 이어짐. 현재 T2D는 선진국에서 신부전의 주요 원인임(Tuttle et al. 2019) - CKD의 진단, 위험 층화 및 모니터링은 요중 알부민 배설을 사용한 신장 손상 그리고 GFR 추정값 을 사용한 신장 기능의 평가를 바탕으로 함(Molitch et al. 2015). 알부민뇨 증가 및 eGFR 감소는 CV 사건, 사망 및 신장 질환의 진행 가속화의 위험 증가에 대한 견고하고 독립적이고 추가적인 예측인 자임. T2D가 있는 사람의 경우 조기 CV 질환의 위험이 높고, CKD가 발생한 사람에서는 및 신장 질환의 진행 가속화의 위험 증가에 대한 견고하고 독립적이고 추가적인 예측인 자임. T2D가 있는 사람의 경우 조기 CV 질환의 위험이 높고, CKD가 발생한 사람에서는 이 위험이 더욱 악화됨(Hudspeth 2018, Leon 및 Maddox 2015). CKD가 있는 T2D 환자에서 T2D만 있는 환자와 비교해 CV 사망 및 CV 사건의 위험이 각각 3배에서 6배 증가함(Afkarian et al. 2013) - ACEI 또는 ARB를 사용한 치료 및 SGLT-2 억제제의 병용에도 불구하고, 심장신장 결과변수 사건 의 높은 잔여 위험이 존재하고, 정상적으로 관찰되는 연령과 관련된 신장 기능 감소보다 두 배 이 상 높음(Perkovic et al. 2019). T2D 환자의 CKD에 내재하는 병태생리학적 특징은 복합적이고 CKD의 진행 및 관련 이환에는 여러 요인이 관여함(Vallon 및 Komers 2011). 이 적응증에서 거의 20년 동안 새로 승인된 요 하는 병태생리학적 특징은 복합적이고 CKD의 진행 및 관련 이환에는 여러 요인이 관여함(Vallon 및 Komers 2011). 이 적응증에서 거의 20년 동안 새로 승인된 요법이 없다가 최근에 SGLT2 억제제를 사용한 이 집단에서 이익이 관찰되었으며, T2D 환자의 CKD에 대한 현대의 모델에서는 혈역학, 대사, 염증 및 섬유화 인자를 CKD 진행의 상 관된 병태생리학적 요인으로 간주함(Alicic et al. 2017). T2D 환자의 CKD에 대한 기존의 요법들은 주로 대사 및 혈역학적 인자를 표적으로 삼고, MR 과다활성과 알도스테론 상향조절은 취급하지 않는다. 따라서, 전 세계적으로 늘어나는 T2D 집단의 CKD에서 염증 및 섬유증을 포함해 복잡한 다인성 기저 질환 기전을 다루기 위한 더 효과적인 요법이 필요함 • 치료 옵션 - ACEI 또는 ARB를 사용한 RAS 억제가 KDIGO 2020, ADA 2019 및 ESC/EASD 2019 공동 가이드라 더 효과적인 요법이 필요함 • 치료 옵션 - ACEI 또는 ARB를 사용한 RAS 억제가 KDIGO 2020, ADA 2019 및 ESC/EASD 2019 공동 가이드라인 에 따라 현재의 표준 요법임(미국당뇨병학회 2019a, 미국당뇨병학회 2019b, 미국당뇨병학회 2020, Cosentino et al. 2020, KDIGO 2012) • 피네레논의 작용기전 - CKD 및 HF에서 MR의 과다 활성은 장기 손상의 요인이고, 영향을 받는 사람에서 심장 및 신장 이 환과 사망의 높은 비율로 기여함(Bauersachs et al. 2015). MR은 신장(사구체 세포 유형과 세뇨관 상피세포), 심근세포, 혈관 내피 및 평활근 세포, 섬유모세포, 지방세포, 면역세포 및 뇌의 여러 부위 를 포함해 인체에서 광범위하게 발현됨 - 원위 신장단위의 상피세포에서 생리학적 MR 신호전달은 적합한 나트륨 유지와 칼륨 배설을 가능하게 함. MR 과다 활성은 여러 세포 유 포함해 인체에서 광범위하게 발현됨 - 원위 신장단위의 상피세포에서 생리학적 MR 신호전달은 적합한 나트륨 유지와 칼륨 배설을 가능하게 함. MR 과다 활성은 여러 세포 유형에서 전염증성 및 전섬유화 단백질의 발현을 촉진하고, 이로 인 해 신장에서 사구체 병변, 세뇨관 간질성 섬유증 그리고 내피세포 기능장애, 세포 외 콜라겐 침착 및 유해성 CV 재형성이 발생함(Kolkhof 및 Barfacker 2017). 알도스테론 '돌파'(즉, 장기간 ACEI 또 는 ARB 사용에도 불구하고 환자에서 순환 알도스테론 수치의 증가)는 요중 알부민 배설의 증가 및 eCFR의 더 빠른 감소와 관련이 있음(Bomback 및 Klemmer 2007, Schjoedt et al. 2004, Staessen et al. 1981) - 피네레논은 높은 시험관내 효력(IC50 17.8 nM)과 현저한 MR 선택성(다른 스테로이드 호르몬 수용체 대 비 최소 500배)을 가진 비스테로이드 선택성 . 1981) - 피네레논은 높은 시험관내 효력(IC50 17.8 nM)과 현저한 MR 선택성(다른 스테로이드 호르몬 수용체 대 비 최소 500배)을 가진 비스테로이드 선택성 MRA임. 피네레논은 관련된 MR 작용제인 알도스테론 및 코티솔을 스테로이드 MRA인 스피로노락톤 및 에플레레논보다 더 효과적으로 차단함(Kolkhof 및 Barfacker 2017). 또한 피네레논이 안드로겐 수용체에서 10 μM까지 활성을 나타내지 않기 때 문에 여성형 유방증과 같이 안드로겐 수용체 길항 활성에 의해 매개되는 스피로노락톤의 항안드로 겐 부작용이 감소될 것으로 기대함 1.3.신청품목의 허가신청 전 민원이력에 관한 사항 • 임상시험계획승인현황 연번 접수번호 승인일 임상시험 제목 1 201300284 2013-06-13 [14564] 좌심실 수축기 기능부전을 동반한 만성 심부전 악화로 응급 내원하였으며 만성 신질환을 동 반하거나 하지 않은 제2형 당뇨병 또는 중등도 만성 신질환을 단독 -06-13 [14564] 좌심실 수축기 기능부전을 동반한 만성 심부전 악화로 응급 내원하였으며 만성 신질환을 동 반하거나 하지 않은 제2형 당뇨병 또는 중등도 만성 신질환을 단독으로 가진 시험대상자에서 에플러레논(Eplerenone) 대비 BAY 94-8862의 안전성 및 유효성을 평가하기 위한 무작위 배 정, 이중 눈가림, 이중 더미(double-dummy), 다기관 임상시험 (2b상) 2 201300290 2013-06-17 [16243] 제2형 당뇨병 및 당뇨병성 신장 질환으로 임상 진단된 시험대상자에서 BAY 94-8862의 다양 한 경구 용량의 안전성 및 유효성을 평가하기 위한 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 다 기관 임상시험 (2b상) 3 201500497 2015-09-30 [17530] 제2형 당뇨병과 당뇨병성 신장질환을 임상 진단받은 대상자에서 finerenone을 표준치료에 추 가하였을 때 심혈관계 이환율 및 사망률의 감소에 대한 유효성과 안전성을 17530] 제2형 당뇨병과 당뇨병성 신장질환을 임상 진단받은 대상자에서 finerenone을 표준치료에 추 가하였을 때 심혈관계 이환율 및 사망률의 감소에 대한 유효성과 안전성을 조사하기 위한 무 작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 평행군, 다기관, 사건기반 3상 임상시험 (3상) *1차 평가변수: CV 사망 또는 비치명적 CV 사건(심근경색, 뇌졸중 또는 심부전으로 인한 입 원)의 복합 평가변수 4 201500499 2015-09-30 [16244] 제2형 당뇨병과 당뇨병성 신장질환을 임상 진단받은 대상자에서 finerenone을 표준치료에 추 2. 구조결정·물리화학적 성질 및 생물학적 성질에 관한 자료(품질에 관한 자료) 2.1. 원료의약품(Drug substance) 2.1.1. 일반정보 명칭화학명구조식, 분자식구조식 피네레논(미분화) (Finerenone micronized) (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyp henyl)-5-ethoxy-2,8- 명칭화학명구조식, 분자식구조식 피네레논(미분화) (Finerenone micronized) (4S)-4-(4-cyano-2-methoxyp henyl)-5-ethoxy-2,8-dimethy l-1,4-dihydro-1,6-naphthyrid ine-3-carboxamide C 21 H 22 N 4 O 3 (MW : 378.42) 2.1.2 원료의약품 시험항목 2.2. 완제의약품(Drug product) 2.2.1. 첨가제의 종류 (주사제, 점안제, 안연고제, 점이제에 해당하는 경우) ■성상 ■확인시험 시성치 (□pH□비선광도 □굴절률 □융점 □기타 ) 순도시험 (■유연물질 ■잔류용매시험 □중금속 □기타 ) ■건조감량/강열감량/수분 □강열잔분/회분/산불용성회분 □특수시험 ■기타시험 ■정량법 □표준품/시약.시액 *시험항목이 설정된 경우 ■로 기재한다 가하였을 때 신장질환의 진행에 대한 유효성과 안전성을 조사하기 위한 무작위 배정, 험 ■기타시험 ■정량법 □표준품/시약.시액 *시험항목이 설정된 경우 ■로 기재한다 가하였을 때 신장질환의 진행에 대한 유효성과 안전성을 조사하기 위한 무작위 배정, 이중 눈 가림, 위약 대조, 평행군, 다기관, 사건기반 3상 임상시험 (3상,) 5 202000361 2020-05-14 [20103] 심부전(NYHA II-IV) 및 좌심실 박출률이 40% 이상(LVEF ≥40%)인 대상자의 이환율 및 사망 율에 대한 Finerenone의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가 림, 평행군, 위약 대조 시험 (3상) 6 202000457 2020-06-10 [21311] 당뇨 망막병증 진행 지연에 대한 피네레논의 효과를 조사하기 위해 바이엘이 의뢰한 2건의 제3상 임상시험인 FIDELIO 및 FIGARO에 등록된 대상자의 정기적인 안과 검사에 대한 관찰 연구 (2a상) • 해당없음 2.2.2. 완제의약품 시험항목 ■성상 상 임상시험인 FIDELIO 및 FIGARO에 등록된 대상자의 정기적인 안과 검사에 대한 관찰 연구 (2a상) • 해당없음 2.2.2. 완제의약품 시험항목 ■성상 ■확인시험 시성치 (□pH□비중 □기타 ) 순도시험 (■유연물질 □기타 )□건조감량/수분 □특수시험 ■기타시험 ■함량시험 □표준품/시약.시액 *시험항목이 설정된 경우 ■로 기재한다. 제제시험 ■붕해/용출시험 ■질량(용량)편차/제제균일성시험 □입도시험/입자도시험 □금속성이물시험 □단위분무량시험/단위분무당함량시험 □무균시험 ■미생물한도시험 □불용성미립자시험 □불용성이물시험 □알코올수시험 □엔도톡신/발열성물질시험 □점착력시험 □형상시험 □기타시험 *시험항목이 설정된 경우 ■로 기재한다. * 특수시험 : 안전성시험, 항원성시험, 히스타민시험, 소화력시험 * 기타시험 : 미생물한도시험, 원료의 입자도시험 등 3. 안정성에 관한 자료 3.1. 완제의약품 로 기재한다. * 특수시험 : 안전성시험, 항원성시험, 히스타민시험, 소화력시험 * 기타시험 : 미생물한도시험, 원료의 입자도시험 등 3. 안정성에 관한 자료 3.1. 완제의약품의 안정성 시험종류시험조건용기형태/재질결과 장기보존시험25°C/60% RH Al/PVC/PVDC Blister 기준 내 적합 가속시험40°C/75% RH 3.2. 신청사항 및 외국의 허가현황 • 기밀용기, 실온(1~30°C)보관, 제조일로부터 36개월 3.3. 안정성에 대한 심사자 의견 • 안정성시험 결과는 시간경과에 따른 유의적인 변화 없이 기준 내 적합임을 확인함 • 제출된 근거자료에 따라 신청 저장방법 및 사용기간은 타당함 4.독성에관한자료 4.1.독성시험자료 개요 시험종류 종 및 계통 (성별/마리 수) 투여방법 투여기 간 용량 (mg/kg/day # Report ID GLP 준수 시험결과 단회투여 독성시험 마우스 (NMRI) Oral gavage 단회 oral: 최대 2000 i 투여기 간 용량 (mg/kg/day # Report ID GLP 준수 시험결과 단회투여 독성시험 마우스 (NMRI) Oral gavage 단회 oral: 최대 2000 iv: 30, 200 (PEG400) PH-35743 ○ Oral: 개략의 치사량 >2000 mg/kg iv: 개략의 치사량 100mg/kg 랫트 (Wistar) Oral gavage 단회 50, 300, 2000 (PEG400) ○개략의 치사량 300 mg/kg 마우스 Oral gavage 단회 15, 30, 60 (0.5% Tylose) R-12098× 개략의 치사량 >60 mg/kg 과다한 독성 징후는 관찰되지 않았음 반복투여 독성시험 마우스 (CD-1) Oral (diet) 2주 0, 100, 400, 1600ppm PH-41199×- 마우스 (CD-1) Oral gavage 3주 0, 15, 50, 150 (0.5% Tylose) PH-37924×NOAEL 50 mg/kg 마우스 600ppm PH-41199×- 마우스 (CD-1) Oral gavage 3주 0, 15, 50, 150 (0.5% Tylose) PH-37924×NOAEL 50 mg/kg 마우스 (CD-1) Oral (diet) 13주 0, 30, 100, 300ppmPH-38037× *조직병리 실시하지 않아 NOAEL 결정하지 않음 마우스 (CD-1) Oral gavage 13주 M: 1, 3, 10 F: 0.75, 2.5, 7.5 PH-37687○ NOAEL -(M) 3.0 mg/kg -(F) 7.5 mg/kg 랫트 (Wistar) Oral (diet) 2주 0, 100, 300, 1000ppm PH-41209×- 랫트 (Wistar) Oral gavage 4주 +회복 4주 0, 3, 10, 30PH-36275 ○NOAEL 3 mg/kg 랫트 (Wistar) Oral (diet) 13주 0, 7.5, 25, 75PH-38146×NOAEL 7.5 mg/kg 랫트 (Wistar) 6275 ○NOAEL 3 mg/kg 랫트 (Wistar) Oral (diet) 13주 0, 7.5, 25, 75PH-38146×NOAEL 7.5 mg/kg 랫트 (Wistar) Oral gavage 13주0, 3, 10, 30 PH-36695○ NOAEL -(M) 10 mg/kg -(F) 3 mg/kg 랫트 (Wistar) Oral gavage 26주 M: 0, 1.5, 5, 15 F: 0, 0.5, 1.5, 5 PH-37792 ○ NOAEL -(M) 5 mg/kg -(F) 1.5 mg/kg 개 (Beagle) Oral gavage 4주 +회복 4주 0, 1.5, 5, 15 PH-36393 ○NOAEL 5 mg/kg, 개 (Beagle) Oral gavage 13주 0, 1, 3, 10 PH-36687 ○NOAEL 10 mg/kg, 개 (Beagle) Oral gavage 39주 0.5, 1.5, 5 PH-37743 ○ NOAEL -(M) 0.5 mg/kg -(F) 36687 ○NOAEL 10 mg/kg, 개 (Beagle) Oral gavage 39주 0.5, 1.5, 5 PH-37743 ○ NOAEL -(M) 0.5 mg/kg -(F) 5 mg/kg 유전 독성 복귀 돌연 Salmonella strains in vitro~5,000 μg/plate A44902 ○Negative 시험종류 종 및 계통 (성별/마리 수) 투여방법 투여기 간 용량 (mg/kg/day # Report ID GLP 준수 시험결과 시험 변이 염색 체 이상 V79 세포 in vitro~350 μg/mL PH-35761 ○Negative 소핵 마우스 (NMRI) ip 2회 250, 500, 1000T2079330 ○Negative 생식 발생 독성 시험 Seg I 랫트 (Wistar) Oral gavage 0, 3, 10, 30PH-37923○ 생식능 NOAEL (수컷) 30 mg/kg(AUC unbound 15X) (암컷) 3 mg/kg(A istar) Oral gavage 0, 3, 10, 30PH-37923○ 생식능 NOAEL (수컷) 30 mg/kg(AUC unbound 15X) (암컷) 3 mg/kg(AUC unbound 10X) Seg II 랫트 (Wistar) Oral gavage 0, 10, 30, 100 PH-41186 (Pilot) X- 랫트 (Wistar) Oral gavage 0, 3, 10, 30PH-37903○ 발달 독성: NOAEL 3 mg/kg(AUC unbound 10X) (모체 및 태자) 토끼 (Himalaya n) Oral gavage 0, 1, 3, 10, 30 PH-41187 (DRF) X- 토끼 (Himalaya n) Oral gavage 0, 0.25, 0.75, 2.5PH-37904○ 발닥 NOAEL (모체) 0.75 mg/kg (태자) 2.5 mg/kg(AUC unbound 12X) Seg III 랫트 (Wistar) Oral gavage 0, 3, 10 발닥 NOAEL (모체) 0.75 mg/kg (태자) 2.5 mg/kg(AUC unbound 12X) Seg III 랫트 (Wistar) Oral gavage 0, 3, 10, 30 R-13038 (DRF) X- 랫트 (Wistar) Oral gavage 0, 1, 3, 10R-13392○ NOAEL (모체) 3 mg/kg (태자, M/F) 1 mg/kg (AUC unbound 2X) 발암성시 험 마우스 (CD-1) Oral gavage 2년 M: 0, 1, 3, 10, 30 F: 0, 0.75, 2.5, 7.5 R-13339○ 발암성 NOAEL -(M) 10 mg/kg(AUC unbound 22X) -(F) 7.5 mg/kg(AUC unbound 25X) 랫트 (Wistar) Oral gavage 2년 M: 0, 2, 6, 20 F: 0, 1, 3, 10 R-13337○ No carcinogenic NOAEL -(M) 20 mg/kg(AUC unbound 27X) vage 2년 M: 0, 2, 6, 20 F: 0, 1, 3, 10 R-13337○ No carcinogenic NOAEL -(M) 20 mg/kg(AUC unbound 27X) -(F) 10 mg/kg(AUC unbound 36X) 국소독성 (국소내성 시험) 토끼 (NZW) Intraven ous, paraven ous 단회 0.5mL(intravenous) *귀 정맥내 1.0mL(paravenous) *뒷다리 정맥주위주사 PH-37844 ○국소 자극 보이지 않음. 특이 소견 없음 기타 독성 광 독성 Mouse fibroblast s (3T3.A31 cell) in vitro-~500 μg/mL PH-35867 ○ 광자극계수(PIF) 7로 광독성으로 확인됨 *3건 시험 간 변동성 보임(1.7, 7.8, 10.4) 양성 대조군 PIF 27 Mouse in vitro-~300 μg/mL PH-36900 ○PIF 2(1.5, 2.3, 1.6)로 광독성 근거 없었음 시험종류 7.8, 10.4) 양성 대조군 PIF 27 Mouse in vitro-~300 μg/mL PH-36900 ○PIF 2(1.5, 2.3, 1.6)로 광독성 근거 없었음 시험종류 종 및 계통 (성별/마리 수) 투여방법 투여기 간 용량 (mg/kg/day # Report ID GLP 준수 시험결과 fibroblast s (3T3.A31 cell) 양성대조군 PIF 29 PH35867/PH-36900 평균 PIF 4.2로 역치값 5 미만(광독성 없음) 대사 체 Structure- based assessme nt, metabolit es in silico BAY 1117266, BAY 1117267, BAY 1117268, BAY 1117270, BAY 1117271, BAY 1117272 PH-41765 Xnon-mutagenic 발육 기 독성 Juve nile (단 회) 랫트 (Wistar) Oral, gavage 단회0, 0.25, 0.75, 2.5 PH-3790 H-41765 Xnon-mutagenic 발육 기 독성 Juve nile (단 회) 랫트 (Wistar) Oral, gavage 단회0, 0.25, 0.75, 2.5 PH-37904 ○ Juve nile (13 주) 랫트 (Wistar) Oral, gavage 13주0, 1, 3, 10 PH-40997 ○adolescents/adults model과 유사함 Juve nile Fertil ity 랫트 (Wistar) Oral, gavage 13주 0, 1, 3, 10 (0.5% Tylose 또는 Kolliphor HS 15/ethanol/water 40/10/50) PH-40974 ○생식능 영향없음 <허가용 반복 투여 독성 시험들에서 항정 상태의 전신 노출 및 사람 노출 대비 노출 배수 개요> 일일 용량성별 총 노출미결합 노출 C max AUC(0-24)C max,u AUC(0-24) u [mg/kg/day][μg/L] MoE[μg·h/L]MoE[μg/L]MoE[μg·h/L]Mo 성별 총 노출미결합 노출 C max AUC(0-24)C max,u AUC(0-24) u [mg/kg/day][μg/L] MoE[μg·h/L]MoE[μg/L]MoE[μg·h/L]MoE 마우스 대상 13주 독성 시험 1M16200101202000306 12 0.91563 3M 43800 272 519000 786 34 2.5 400 7 10M 99400 617 1070000 1621 77 5.7 824 15 0.75F 13500 84 217000 329 10 0.8 167 3 2.5F 40200 250 632000 958 31 2.3 487 9 7.5F 103000 640 1510000 2288 79 5.9 1163 21 랫트 대상 4주 독성 시험 3M 18975 118 315146 477 9 0.7 147 3 10M 57398 357 993599 1505 27 2.0 462 8 30M 116639 724 1842506 2792 54 4.0 857 16 3F 59273 368 11902 10M 57398 357 993599 1505 27 2.0 462 8 30M 116639 724 1842506 2792 54 4.0 857 16 3F 59273 368 1190202 1803 28 2.1 553 10 10F 104374 648 2060230 3122 49 3.6 958 17 30F 135460 841 2524171 3825 63 4.7 1174 21 랫트 대상 13주 독성 시험 3M 25813 160 419184 635 12 0.9 195 4 10M 80808 502 1375110 2084 38 2.8 639 12 30M 115355 716 1821813 2760 54 4.0 847 15 3F 57285 356 1211627 1836 27 2.0 563 10 <허가용 반복 투여 독성 시험들에서 항정 상태의 전신 노출 및 사람 노출 대비 노출 배수 개요> 일일 용량성별 총 노출미결합 노출 C max AUC(0-24)C max,u AUC(0-24) u [mg/kg/d 들에서 항정 상태의 전신 노출 및 사람 노출 대비 노출 배수 개요> 일일 용량성별 총 노출미결합 노출 C max AUC(0-24)C max,u AUC(0-24) u [mg/kg/day][μg/L] MoE[μg·h/L]MoE[μg/L]MoE[μg·h/L]MoE 10F 123245 765 2211234 3350 57 4.3 1028 19 30F 155810 968 2680696 4062 72 5.4 1247 23 랫트 대상 26주 독성 시험 1.5 M 7610 47 118000 179 4 0.3 55 1 5 M 42500 264 704000 1067 20 1.5 327 6 15 M 107000 665 1980000 3000 50 3.7 921 17 0.5 F 17000 106 349000 529 8 0.6 162 3 1.5 F 46500 289 992000 1503 22 1.6 461 8 5 F 101000 627 1990000 3015 47 3.5 925 17 개 대상 4주 독성 시험 2 3 1.5 F 46500 289 992000 1503 22 1.6 461 8 5 F 101000 627 1990000 3015 47 3.5 925 17 개 대상 4주 독성 시험(수컷 및 암컷 통합) 1.5 1265 8 3868 6 69 5.2 212 4 5 4637 29 19108 29 255 19.0 1049 19 15 22144 138 164713 250 1216 90.7 9043 164 개 대상 13주 독성 시험(수컷 및 암컷 통합) 1 1100 7 4562 7 60 4.5 250 5 3 3409 21 17591 27 187 14.0 966 18 10 15847 98 87738 133 870 64.9 4817 88 개 대상 39주 독성 시험(수컷 및 암컷 통합) 0.5b560 3 2110 3 31 2.3 116 2 1.52180 14 9910 15 120 8.9 544 10 58350 52 59600 90 458 34.2 3272 60 사람 노출a 20 mg/day16166 2.3 116 2 1.52180 14 9910 15 120 8.9 544 10 58350 52 59600 90 458 34.2 3272 60 사람 노출a 20 mg/day16166013.4154.98 a모집단 동태학에서 유도된 노출 b유해 효과 없이 고용량에 내약성을 보인 수컷과 암컷의 소견에 기초한 NOAEL 비결합 분획(f u ): 사람: 8.33%, 마우스: 0.077%, 랫트: 0.047%, 개: 5.49% NOAEL에 해당되는 용량 수준은 이탤릭체로 표기하였고, 용량은 밑줄 표시를 하였다; MoE: 노출 배수(MRHD에서의 사람 혈장 수준과 비교); AUC(0-24): 0~24시간의 AUC; AUC(0-24) u : 0~24시간의 미결합 AUC; C max : 최대 약물 농도; C max,u : 미결합 C max ; NOAEL: 무독성량; M: 수컷; F: 암컷 4.2.독성시험자료 개별 요약 4.2.1. 단회투여독성시험(CTD 4.2.3.1) • 마우스와 랫드에서 피 미결합 C max ; NOAEL: 무독성량; M: 수컷; F: 암컷 4.2.독성시험자료 개별 요약 4.2.1. 단회투여독성시험(CTD 4.2.3.1) • 마우스와 랫드에서 피네레논 단회 경구투여시, 개략의 치사량은 각각 랫드 300 mg/kg 이상, 마우스에 서는 2000 mg/kg 이상에서 관찰되었음. 4.2.2. 반복투여독성시험(CTD 4.2.3.2) 4.2.2.1. 랫드 26주 반복투여독성시험 (CTD 4.2.3.2) • 랫드에서 피네레논을 최대 5~15 mg/kg/day 26주 반복투여 독성시험 결과, 투여 관련 치사는 나타나지 않았으며, 주요 소견은 다음과 같음. NOAEL은 수컷 5mg/kg, 암컷 1.5mg/kg였음. 4.2.2.2. 비글견 39주 반복투여독성시험 (CTD 4.2.3.2) • 개(Harlan Winkelmann) 피네레논 39주 반복투여 독성시험결과 내약성이 양호하였고, 일부 적응적 효 과 및 일부 경미한 유해 효과만 관찰되었음. 전립선 .2) • 개(Harlan Winkelmann) 피네레논 39주 반복투여 독성시험결과 내약성이 양호하였고, 일부 적응적 효 과 및 일부 경미한 유해 효과만 관찰되었음. 전립선은 장기간 투여 후 추가적인 표적 기관으로 확 인되었음. NOAEL은 수컷 0.5 mg/kg/day, 암컷 5 mg/kg/day였음. 수컷에서 NOAEL은 중용량부터 시 작하여 전립선 소견이 관찰되었기 때문임 표 3–23: 랫트 대상 26주 경구 독성 시험의 주목할 만한 소견 평가변수소견성별용량 [mg/kg/day] 임상산발성 창백(2/20)및 털세움(5/20)F5 미미한 말기 체중 감소(M: -6.4%, F: -4.2%)M/F15/5 누적 체중 증가량의 미미한 감소 (M: -22%, F: -20%) M/F15/5 혈액학적혈구 매개변수의 최소한도의 변화M/F≥5/≥1.5 임상 화학칼슘 수치의 최소한도 증가(+3~7%)M/F≥1.5/≥0.5 칼륨 수치의 미미한 증가(+10%)F≥0.5 나트륨 수치의 최소한 매개변수의 최소한도의 변화M/F≥5/≥1.5 임상 화학칼슘 수치의 최소한도 증가(+3~7%)M/F≥1.5/≥0.5 칼륨 수치의 미미한 증가(+10%)F≥0.5 나트륨 수치의 최소한도 감소(-1~2%)M≥1.5 요소 수치의 미미한 증가(£30%)F5 중성지방 수치의 미미한 감소(£-40%)F5 장기 중량부신의 상대 및/또는 절대 중량 증가M/F≥5/5 조직병리학부신: 미미한 내지 중등도의 사구대 비대 및 세포질 기포형성/공포형성 (발생 빈도: M: 0-5-19-20, F: 0-2-9-20) M/F≥1.5/≥0.5 눈물샘: 미미한 내지 중등도 미만성 위축M15 하르더샘 유사 구조화의 발생 빈도/중증도의 미미한 증가(유해하지 않음)M≥1.5 단핵구 침윤물의 발생 빈도/중증도의 미미한 증가(유해하지 않음)M≥1.5 폐사율, 안과 검사, 사료 및 식수 섭취량, 소변 분석 및 부검에 미치는 효과 없음 표 3–35: 개 대상 39주 경구 독성 시험의 주목할 만한 소견 평가변수소견성별용량 [ .5 폐사율, 안과 검사, 사료 및 식수 섭취량, 소변 분석 및 부검에 미치는 효과 없음 표 3–35: 개 대상 39주 경구 독성 시험의 주목할 만한 소견 평가변수소견성별용량 [mg/kg/day] 임상사료 섭취량의 용량 의존적 감소F≥0.5 임상 화학총 빌리루빈의 미미한 증가 (1/4 M, 개체 번호 Q927: 1.1~1.6배) M5 LDH 수치의 미미한 증가(1/4 F, 개체 번호 Q920: 3배)F5 부검전립선 크기 감소(발생 빈도: 0-0-1-2)M≥1.5 장기 중량부신 중량 증가(약 15~30%)M≥1.5 전립선 중량 감소(약 -30%)M≥1.5 조직병리학부신: 미만성 궁상대 과다형성/색상층 너비 감소M+F≥0.5 4.2.3. 유전독성시험(CTD 4.2.3.3) • point mutation, in vitro 염색체 이상 시험 및 in vivo 소핵시험에서 유전독성은 음성 결과를 나타냈 음 4.2.4. 생식·발생독성시험(CTD 4.2.3.5) • point muta in vitro 염색체 이상 시험 및 in vivo 소핵시험에서 유전독성은 음성 결과를 나타냈 음 4.2.4. 생식·발생독성시험(CTD 4.2.3.5) • point mutation, in vitro 염색체 이상 시험 및 in vivo 소핵시험에서 유전독성은 음성 결과를 나타냈 음 4.2.4.1. 수태능 및 초기배 발생시험 • 수컷과 암컷 생식력 및 초기 배아 발달에 대한 시험에서 피네레논을 3-30 mg/kg/day 용량에서 시험한 결과 주요 소견은 다음과 같음. 수컷 생식력에 대한 NOAEL은 30mg/kg/day(MRHD total AUC 2792X, uunbound AUC 16X)이고, 암컷 생식력에 대한 NOAEL은 3mg/kgday(MRHD total AUC 1800X, unbound AUC 10X)이었음 4.2.4.2. 배.태자발생시험 4.2.4.2.1. 랫드 배.태자발생시험 • 랫드 발달독성 시험에서 피네레논을 30 mg/kg/day까지의 용량 ound AUC 10X)이었음 4.2.4.2. 배.태자발생시험 4.2.4.2.1. 랫드 배.태자발생시험 • 랫드 발달독성 시험에서 피네레논을 30 mg/kg/day까지의 용량 수준에서 시험했음. 10 mg/kg/day 용량 부터, 모체 독성의 징후(체중 증가량 감소)가 관찰되었고(대조군 대비 10mg/kg 25%, 30mg/kg 54% 감 소), 30 mg/kg/day에서 임신일 제6-13일에 체중에 대한 영향이 두드러졌고 최대 내약 용량이 초과되었 음. • 피네레논은 랫드에서 10 mg/kg/day의 중간 용량부터 태아 체중 감소, 골화 지연 및 변화율 증가로 나 타나는 배태아 발달에 대해 바람직하지 않은 영향이 나타났음. 30 mg/kg/day(MRHD total AUC 4530X, unbound AUC 25X)의 고용량에서 1마리 태자에서 심장 및 주요 혈관, 폐 및 비장의 복합 기형과 이전 에 과거 대조군에서 발견되지 않은 드문 기형(중복대동맥궁)을 나타났음. 추가로 중 AUC 25X)의 고용량에서 1마리 태자에서 심장 및 주요 혈관, 폐 및 비장의 복합 기형과 이전 에 과거 대조군에서 발견되지 않은 드문 기형(중복대동맥궁)을 나타났음. 추가로 중복대동맥궁 태자는 예비 시험에서 기관형성 중에 100 mg/kg/day를 투여한 고용량군에서 발견되었으므로, 치료 관련성을 배제할 수 없음. • 발달 독성에 대한 전체 NOAEL은 3mg/kg/day(MRHD total AUC 1850X, unbound AUC 10X)이었음. 생존, 임상 징후, 체중, 반사, 체온, ECG, 심박수, 혈압, 안과 검사, 혈액 검사, 응고 및 소변 검사에 미치는 효과는 없었다 LDH: 젖산 탈수소효소; F: 암컷; M: 수컷 표 6–1: 랫트 대상 수태능 및 초기 배자 발달 시험에서 주목할 만한 소견 소견성별용량[mg/kg/day] 일반 조사 임상적 소견투여 후 타액 분비(부형제군에서도 확인됨)M/F≥3 식수 섭취량 및 배뇨 증가M/F30 일반 소견교배 전 기간 중 체중 소견 소견성별용량[mg/kg/day] 일반 조사 임상적 소견투여 후 타액 분비(부형제군에서도 확인됨)M/F≥3 식수 섭취량 및 배뇨 증가M/F30 일반 소견교배 전 기간 중 체중 증가량 감소M≥3 최종 체중 감소M≥3 교배 전 기간 중 제1~8일에 평균 체중의 일시적 감소F≥3 교배후(p.c.) 제0~7일에 체중 증가량 감소F30 암컷의 수태능 및 초기배 발생 절대 및 상대 난소 중량 감소 F≥10 황체의 평균 수 감소 F30 착상 부위의 평균 수 감소 F30 착상 후 소실 증가F30 생존 배자 수 감소F30 사료 섭취량, 부검, 고환 중량, 수정 지수, 수태능 지수, 수태 지수, 발정 횟수, 수정까지 경과한 시간 및 착상 전 소실의 경우 투여 와 관련된 효과를 보이지 않았다. 4.2.4.2.2. 토끼 배.태자발생시험 • 토끼에서, 피네레논을 최대 2.5 mg/kg/day의 투여시, 고용량에서 모체 독성(체중 발달 감소, 먹이 소비 량 감소)이 발생했다. 고용량까지 발달독성의 배.태자발생시험 • 토끼에서, 피네레논을 최대 2.5 mg/kg/day의 투여시, 고용량에서 모체 독성(체중 발달 감소, 먹이 소비 량 감소)이 발생했다. 고용량까지 발달독성의 징후가 관찰되지 않아 발달 독성에 대한 NOAEL은 2.5 mg/kg/day(MRHD total AUC 598X, unbound AUC 13X)이었음 4.2.4.3. 출생전후발생 및 모체기능시험 • 랫드에서 출생 전후 발달 시험에서 주요소견은 다음과 같음 표 6–2: 랫트 대상 배태자 발달 독성 시험의 주목할 만한 소견 소견용량 [mg/kg/day] 모체 일반전체 치료 기간 동안 체중 증가량 및 보정된 체중 증가량의 미미한 내지 중등도 감소 및 GD 제6~13일에 중등도 내지 뚜렷한 체중 증가량 감소 ≥10 사료 섭취량의 미미한 일과성 감소≥10 식수 섭취량 증가 및 배뇨 증가30 생식 매개변수주목할 만한 소견 없음 동일 모체내 배태자 태반태반 중량 감소≥10 일반태자 중량 감소≥10 내장 평 량의 미미한 일과성 감소≥10 식수 섭취량 증가 및 배뇨 증가30 생식 매개변수주목할 만한 소견 없음 동일 모체내 배태자 태반태반 중량 감소≥10 일반태자 중량 감소≥10 내장 평가2중 대동맥궁 및 심장 및 주요 혈관(역위 포함), 폐 및 비장의 추가 소견 (태자 기준의 발생 빈도: 0 - 0 - 0 - 1) 30 미미한 부종(변동)(태자 기준의 발생 빈도: 0 - 1 - 1 - 4)30 짧은 탯줄(변동)(태자 기준의 발생 빈도: 0 - 0 - 0 - 13)30 골격 평가골형성 지연(변동)≥10 미미한 숫구멍 비대(변동)30 생존, 부검, 수태율, 태반 모양, 새끼 크기, 태자 성별 비에서는 치료 관련 효과가 나타나지 않았다. 표 6–7: 토끼 대상 발달 독성 시험의 주목할 만한 소견 소견용량 [mg/kg/day] 일반폐사(1/20), 치료와 관련성의 의심됨2.5 최초 며칠의 치료일에 체중 증가량 감소/폐사한 암컷 개체의 체중 감소2.5 치료기의 첫 절반 기간 동안 주로 발생한 사 /day] 일반폐사(1/20), 치료와 관련성의 의심됨2.5 최초 며칠의 치료일에 체중 증가량 감소/폐사한 암컷 개체의 체중 감소2.5 치료기의 첫 절반 기간 동안 주로 발생한 사료 섭취량 감소2.5 부검, 수태율, 태반 중량 및 모양, 생식 매개변수, 태자 중량, 외부, 내장, 골격 변형 및 기형 측면에서는 치료와 관련된 효과를 보이 지 않았다. 표 6–13: 랫트 대상 출생 전후 발달 시점에서 주목할 만한 소견 소견용량 [mg/kg/day] 모체 일반일시적인 체중 감소 및 수태 중 체중 감소≥3 수태 중 평균 체중 증가량 감소(-14~-30%)≥1 체중 감소, 그러나 수유 중에 체중 증가량 증가10 수태 중 평균 사료 섭취량 감소10 수태 중 사료 섭취량의 미미한 감소≥3 수유 중 사료 섭취량의 미미한 감소≥1 생식 매개변수사산 수 증가(3/219)10 평균 정상 출산 수 감소(투여와 관련성 없음)≥1 동일 모체내 배태자 일반, 젖떼기 전PND 0~4 시점에 새끼 개체의 폐사 한 감소≥1 생식 매개변수사산 수 증가(3/219)10 평균 정상 출산 수 감소(투여와 관련성 없음)≥1 동일 모체내 배태자 일반, 젖떼기 전PND 0~4 시점에 새끼 개체의 폐사율 증가(3 mg/kg/day 용량에서 한배새끼 4단위 중 4 마리, 10 mg/kg/day 용량에서 한배새끼 2단위 중 4마리) ≥3 새끼 개체의 평균 중량 감소(PND 1 시점에 약 -18%, PND 21 시점에 –11%)10 출생 시 새끼 개체의 평균 중량 감소(-7%), PND 21까지 정상화됨3 귓바퀴 펴짐 지연10 일반, 젖떼기 후체중 및 체중 증가량의 미미한 감소(-6%)10 신경행동전체 활동, 움직임 수, 뒷다리 서기 증가≥3 생식능F1 암컷들에서 황체 수 및 착상 부위의 최소한도 감소10 부검미미한 창백 신장(M에서의 발생 빈도: 1 – 3 – 3 – 5, F: 0 – 0 – 1 - 0)10 최소한도 내지 미미한 신장 반점 (M에서의 발생 빈도: 0-2-2-1, F: 0-0-0-0) ≥1 의 발생 빈도: 1 – 3 – 3 – 5, F: 0 – 0 – 1 - 0)10 최소한도 내지 미미한 신장 반점 (M에서의 발생 빈도: 0-2-2-1, F: 0-0-0-0) ≥1 4.2.5. 발암성시험(CTD 4.2.3.4) 4.2.5.1. 마우스 발암성시험 • 마우스[Crl:CD1(ICR) BR] 대상 104주 발암성 시험에서 수컷 1, 3, 10, 30 mg/kg/day, 암컷 0.75, 2.5, 7.5 mg/kg/day의 피네레논을 1회 경구(위관 영양) 투여하였음. mortality는 투여군 간 유사한 편이었으며, 주요 독성 소견은 다음과 같음 • 특히, 육안 평가에서는 일부 수컷에서 3 mg/kg/day부터 시작하여, 고환에서 창백 부위 및/또는 육안 비대가 나타났음. 육안 소견과 일치하게 현미경 검진 이후, 레이디히 세포 선종의 발생 빈도 증가가 30 mg/kg/day 용량을 투여받은 수컷들에서 기록되었음. 발암성에 대한 NOAEL은 암컷 7.5 mg/kg/day 현미경 검진 이후, 레이디히 세포 선종의 발생 빈도 증가가 30 mg/kg/day 용량을 투여받은 수컷들에서 기록되었음. 발암성에 대한 NOAEL은 암컷 7.5 mg/kg/day, 수컷 10 mg/kg/day 이었음 Dose response trend p=0.0002, Group 1 vs Group9 p=0.0149(p≥0.1) 4.2.5.2. 랫드 발암성시험(R-13305) • 위스타 랫드 대상 104주 발암성시험에서 수컷 2, 6, 20 mg/kg/day, 암컷 1, 3, 10 mg/kg/day의 피네레 논을 1회 경구(위관 영양) 투여하였음. mortality는 투여군 간 유사한 편이었으며, 주요 독성 소견은 다음과 같음 폐사율, 모체 및 젖떼기 전 새끼 개체의 부검, 수태율, 분만, 수태 기간, 한배새끼 규모, 착상 후 소실, 새끼 개체의 성비, 정상 분만 생존력, 젖뗌 지수, 눈 뜨기, 앞니 맹출, 표면 또는 공중 바로잡기 반사 등의 임상적 관찰사항에서는 수태 기간, 한배새끼 규모, 착상 후 소실, 새끼 개체의 성비, 정상 분만 생존력, 젖뗌 지수, 눈 뜨기, 앞니 맹출, 표면 또는 공중 바로잡기 반사 등의 임상적 관찰사항에서는 치료 관련 효과를 보이지 않았 다. 또한, 이유 후 학습과 기억 및 청각 놀람, 성적 성숙, 생식 지수 및 생식능은 영향을 받지 않았다. PND: 생후일 표 5–3: 마우스에서 선별된 고환 소견의 발생 빈도 조직 및 소견 수컷 투여군124689 용량(mg/kg/day)00131030 고환검사된 수606060606060 B-Leydig cell Adenoma-585959576051 p211309 표 5–2: 마우스 대상 발암성 시험의 주목할 만한 소견 소견성별 미미하게 보다 높은 탈모(수염) 또는 얇은 모피 발생 빈도F 안구 수정체 혼탁 발생 빈도의 미미한 증가M 평균 체중 증가량의 일시적 감소 M 고환: 창백 부위(발생 빈도: 0-0-0-2-0-6)M 비대(발생 빈도: 0- 안구 수정체 혼탁 발생 빈도의 미미한 증가M 평균 체중 증가량의 일시적 감소 M 고환: 창백 부위(발생 빈도: 0-0-0-2-0-6)M 비대(발생 빈도: 0-0-0-2-1-1)M 고환: (세부 사항은 표 5–3에 나와 있다) 레이디히 세포 샘종의 발생 빈도 증가M 부신: A형 피막하 세포 과다형성의 발생 빈도 및 중증도 감소M/F 혼합형 피막하 세포 과다형성의 발생 빈도 및/또는 중증도 감소M/F 국소 미세혈관 공포형성의 발생 빈도 및 중증도 감소M 하르더샘: 포르피린 존재량 감소M 생존, 질량, 사료 섭취량, 임상병리 검사 결과 또는 기관 중량에 대해 주목할 만한 효과 없음 표 5–9: 랫트 대상 발암성 시험의 주목할 만한 소견 평가변수소견성별용량 [mg/kg/day] 임상야윈 모습의 발생 빈도의 미미한 증가M20 평균 체중 증가량의 최소한도 내지 뚜렷한 감소M20 평균 체중 증가량의 최소한도 감소F10 사료 변수소견성별용량 [mg/kg/day] 임상야윈 모습의 발생 빈도의 미미한 증가M20 평균 체중 증가량의 최소한도 내지 뚜렷한 감소M20 평균 체중 증가량의 최소한도 감소F10 사료 섭취량의 최소한도 감소M20 식수 섭취량의 최소한도 감소 M/F20/10 임상병리나트륨 수치의 최소한도 감소(M: -2.1%, F: -1.4%)M/F20/10 • 발암성에 대한 NOAEL은 암컷 10 mg/kg/day, 수컷 20 mg/kg/day 용량이었음. 표 5–9: 랫트 대상 발암성 시험의 주목할 만한 소견 평가변수소견성별용량 [mg/kg/day] 염화물 수치의 최소한도 감소(M: -2%)M20 칼륨 수치의 최소한도 증가(+20.5%)F10 배뇨량의 일시적인 최소한도 감소 및 소변 비중의 최소한도 증가M≥2 장기 중량신장:중량 감소(-6~-17%)M/F≥2/≥1 부신:중량 증가(+23%)F10 난소:중량 감소(-70%)F10 부검부신:창백(발생 빈도: M:2-0-10-5-2, F: 0-0 중량신장:중량 감소(-6~-17%)M/F≥2/≥1 부신:중량 증가(+23%)F10 난소:중량 감소(-70%)F10 부검부신:창백(발생 빈도: M:2-0-10-5-2, F: 0-0-3-2-1)M/F≥2/3 조직병리학부신 미만성 사구대 비대M/F≥2/≥1 국소 사구대 비대의 발생 빈도 감소M/F≥2/≥1 사구대 공포형성M20 국소 속질 과다형성 발생 빈도 증가M20 피질수질 색소 증가M/F≥2/≥1 비장: 색소 발생 빈도 또는 중증도의 경미한 증가M/F≥2/≥3 생존, 질량, 안과 검사, 혈액 검사 및 응고 검사에 미치는 영향 없음 표 발암성 시험들의 항정 상태에서 전신 노출 및 사람 노출 대비 노출 배수 개요(건강한 자원자들에서 항정 상태 데이터) 매일 성별총 노출미결합 노출 용량 [mg/kg/day] C max AUC(0-24)C max,u AUC(0-24) u [mg/L]MoE[mg·h/L]MoE[mg/L]MoE[mg·h/L]MoE 마우스 대상 발암성 시험 1M1350010417 max AUC(0-24)C max,u AUC(0-24) u [mg/L]MoE[mg·h/L]MoE[mg/L]MoE[mg·h/L]MoE 마우스 대상 발암성 시험 1M13500104177000346 101.01363 3M3410026451900010162624009 10M977007561190000232975791622 30M13500010441830000358110410140933 0.75F1250097190000372 100.91463 2.5F348002696610001294 27250912 7.5F8770067813800002701 686106325 랫트 대상 발암성 시험 2M17400135314000614 80.81463 6M647005001030000201630347911 20M143000110624900004873666115827 1F295002285990001172 141.32797 3F947007321840000360144485620 10F1630001261334000065 0004873666115827 1F295002285990001172 141.32797 3F947007321840000360144485620 10F163000126133400006536 767155336 사람 노출a 20 mg12951110.7742.57 MoE = 노출 배수(예상되는 사람 혈장 수준과 비교 시) a: 건강한 자원자 대상 13785 시험의 40 mg od 용량에 대해 측정된 항정 상태 노출에서 외삽됨 비결합 분획: 사람에서 8.33%, 마우스에서 0.077%, 랫트에서 0.047% 4.3.독성에 대한 심사자 의견 • 신청사는 독성시험자료로 단회 반복투여 독성시험(랫드 6개월, 개 39주), 2년 설치류 발암성시험, 유 전 독성시험, 생식발달 독성시험 등을 제출하였음 • 단회독성시험에서 피네레논 투여시 개략의 치사량은 랫드 50mg/kg(oral), 마우스 >2000mg/kg(oral), 100mg/kg(iv) • 반복투여독성시험은 마우스에서 최대 13주, 피네레논 투여시 개략의 치사량은 랫드 50mg/kg(oral), 마우스 >2000mg/kg(oral), 100mg/kg(iv) • 반복투여독성시험은 마우스에서 최대 13주, 랫드에서 최대 26주, 비글견에서 최대 39주 매일 경구투 여시 독성학 프로파일을 확인하였으며, 주로 피네레논의 과도한 약리학적 활성으로 인한 영향이 나 타났음. 랫드 26주, 비글견 39주 반복독성에서 수분 섭취 증가, 체중 증가량 감소, 경미한 전해질 불균형(칼륨 및 칼슘 증가, 나트륨 및 염화이온 감소 포함)등이 나타났다. 만성 반복 투여후 과도한 약리 활성의 독성 장기는 부신(랫드 및 비글견), 전립선(비글견)이었음 - 랫드 4, 13주 반복독성시험의 30mg/kg 고용량 투여군에서 뇌하수체, 눈물샘, 간, 신장, 방광, 암컷 생식관이 영향을 받았으며, 신장 미네랄화(암컷) 및 방광 과다형성(수컷)외 이상소견 완전하게 또는 부분적으로 회복되었음. 신장 및 요도의 소견은 전해질 불균형 및 방광, 암컷 생식관이 영향을 받았으며, 신장 미네랄화(암컷) 및 방광 과다형성(수컷)외 이상소견 완전하게 또는 부분적으로 회복되었음. 신장 및 요도의 소견은 전해질 불균형 및 뇨량에 대한 피네레논의 이차적 약리학적 영향에 기인한 것으로 추정됨. 암컷 생식기관 소견는 호르몬 불균형을 시사할 수 있음. 신장 및 암컷 생식기관 이상은 만성 독성시험에서 확인되지 않았음 • 랫드 수태능 시험에서는 수컷 수태능에 대한 영향은 보이지 않았음 - 개를 대상으로 한 반복투여 독성시험에서 다른 형태학적 소견 없이 전립선 크기 및 중량감소가 인 간의 약 10배인 비결합 AUC에서 관찰되었음 • 랫드 수태능 시험에서는 사람의 노출도(AUC unbound ) 대비 21배 높은 용량에 해당하는 용량에서 암컷 생식능 장애(황체 수 및 착상 부위 수 감소) 및 초기 배아 독성 징후(착상 후 손실 증가 및 생존 가 능한 태아 수 감소)가 나타났음. • 랫드 배태자발생시험결과 사람의 노출 식능 장애(황체 수 및 착상 부위 수 감소) 및 초기 배아 독성 징후(착상 후 손실 증가 및 생존 가 능한 태아 수 감소)가 나타났음. • 랫드 배태자발생시험결과 사람의 노출도(AUC unbound ) 대비 19배 높은 용량인 10mg/kg/day에서 모체 독성과 함께 태아 무게 감소 및 골화 지연 등 태아 독성의 징후와 태반 무게 감소가 발생했음, 사 람 노출도 대비 25배 높은 용량인 30mg/kg/day에서 내장 및 골격 변형(경미한 홍반, 탯줄 단축, 조 금 확대된 천문)의 발생률이 증가했으며 한 태아는 인간의 약 25배인 AUC unbound 에서 희귀 기형(이 중 대동맥궁)을 보였음. 다만, 모체독성 및 배태자 독성은 사람에서 노출도 대비 10배 이상 높은 용 량, 기형의 경우 25배 높은 용량에서 나타났으므로, 사람과의 연관성은 낮을 것으로 예측됨. 배태자 독성이 나타나지 않았던 랫드 저용량 및 토끼에서 고용량의 노출도 기반으로 한 사람에서 안전역 (AUC un 용량에서 나타났으므로, 사람과의 연관성은 낮을 것으로 예측됨. 배태자 독성이 나타나지 않았던 랫드 저용량 및 토끼에서 고용량의 노출도 기반으로 한 사람에서 안전역 (AUC unbound )은 약 10 ~ 13배의 였음. 다만 출생전후 발생 시험에서 사람 노출도 대비 약 4배 높은 용량에서 새끼의 약간의 운동활동 변화등이 나타났으므로, 임부에서 이 약은 유익성-위해성을 고려 하여 투여하도록 제시 필요. • 피네레논 및 그 대사체들이 사람의 모유 중 분비 여부는 확인되지 않았으나 동물시험에서 유즙 중 분비가 확인되었음. 출생전후 발생시험에서 사람의 노출도(AUC unbound ) 대비 4배 높은 용량인 10mg/kg에서 태자 독성(새끼 치사율 증가, 새끼 체중 감소, 귓받퀴 펴기 지연등)이 나타났으며, 사 람의 노출도(AUC unbound ) 대비 2배 높은 용량인 3mg/kg에서 경미한 신경기능 변화가 나타났으므로, 수유 영아에게 잠재적 위해성을 고려하여 수유부에 대한 으며, 사 람의 노출도(AUC unbound ) 대비 2배 높은 용량인 3mg/kg에서 경미한 신경기능 변화가 나타났으므로, 수유 영아에게 잠재적 위해성을 고려하여 수유부에 대한 투여항에 이 약 치료 중 치료 후 1일 간은 수유를 피하도록 적절하게 제한 필요함 • 피네레논은 생체외시험(in vitro) 복귀 돌연변이 시험(Ames), 염색체 이상시험 또는 체내 소핵시험결 과 유전독성이 없었음 • 2년 발암성 시험에서 피네레논은 암컷 마우스 뿐만 아니라 수컷 및 암컷 랫드에서 발암 가능성을 나타내지 않았으나, 수컷 마우스에서 피네레논은 사람에서 AUC unbound 의 26배에 해당하는 노출에서 라이디히세포(Leydig cell) 선종이 증가되었음. 사람에서 AUC unbound 의 17배에 해당하는 노출에서 종 양을 유발하지 않았음. 설치류에서의 민감도와 치료 용량 보다 높은 용량에서 약리학적 기전 및 안 전역을 기반으로 할 때, 수컷 마우스에서 라이디히세포 종양의 당하는 노출에서 종 양을 유발하지 않았음. 설치류에서의 민감도와 치료 용량 보다 높은 용량에서 약리학적 기전 및 안 전역을 기반으로 할 때, 수컷 마우스에서 라이디히세포 종양의 증가는 임상적으로 나타날 가능성이 낮을 것으로 예측됨 • 광독성에 대한 초기 시험관 내 분석(3T3- 뉴트럴 레드 흡수 분석법)에서는 약간 양성이었으나 개별 분석 결과의 변동성으로 인해 두 번째 시험을 실시하였음. 두번째 시험에서는 피네레논이 광독성 가능성이 없는 것으로 나타났음. 또한, 피부와 색소 조직에서 피네레논 관련 축적도 보이지 않았음. 따라서, 피네레논 광독성이 없는 것으로 간주됨 5.약리작용에관한자료 5.1.약리작용시험 개요 • 효력시험, 안전성약리시험자료 및 ADME 자료 5.2.효력시험 Study type시험계# Report ID In vitro finerenone의 약 리학적 시험관내 특성 In vitro cell-based human steroid hormone rec type시험계# Report ID In vitro finerenone의 약 리학적 시험관내 특성 In vitro cell-based human steroid hormone receptor (GR, AR, PR, ER) and human, rat and dog MR assays -PH-35689 finerenone의 주 요 사람 혈장 대 사물의 6가지 atropisomers 의 약리학적 시험관 내 특성 In vitro cell-based human MR assay -PH-36933 In vivo 급성 이뇨효과In vivo acute diuresis model (rat) finerenone: 0.3~100 에플레논 경구투여 PH-35690 항미네랄코르티 코이드 효과 In vivo Astonin H challenge model (dog) Bfinerenone 1~10mg/kg 스피로노락톤 0.3 mg/kg 대조군 PH-35702 고혈압으로 유도 된 심장 및 신장 의 말초장기 손 상 lenge model (dog) Bfinerenone 1~10mg/kg 스피로노락톤 0.3 mg/kg 대조군 PH-35702 고혈압으로 유도 된 심장 및 신장 의 말초장기 손 상의 예방 In vivo DOCA-salt model (rat) finerenone : 0.1, 1, 10 에플레레논: 30, 100 대조군 PH-35687 5.2.1.1.PrimaryPharmacodynamicsInvitro • 피네레논은 세포기반의 MR 전사활성 분석에서 IC 50 가 17 nM이며, 다른 어떤 스테로이드 호르몬 수 용체 전사활성 분석에서도 10 μM까지 활성을 나타내지 않음. 즉, 다른 스테로이드 호르몬 수용체와 비교해 최소 500배의 민감도를 보였음 • 방사성 결합 분석에서도 피네레논이 full-length MR에 대해 효력있고 선택적인, 경쟁적 MR 길항제 (MRA)임을 확인했음. 피네레논은 모든 관련된 MR 작용제(알도스테론 및 글루코코르티코이드)를 차 단하는 효력이 스 ength MR에 대해 효력있고 선택적인, 경쟁적 MR 길항제 (MRA)임을 확인했음. 피네레논은 모든 관련된 MR 작용제(알도스테론 및 글루코코르티코이드)를 차 단하는 효력이 스테로이드 MR 길항제(MRA) 스피로노락톤(평균 2배) 및 에플레레논(40-70배)보다 더 높음 • 피네레논은 in vitro에서 wild-type MR 뿐만 아니라, human gain-of-function S810L MR mutant도 차 단하는 것으로 나타났음 • 피네레논의 주요 사람 혈장 대사물의 in vitro 조사에서 사람 MR에서 9 μM까지 약리학적 활성이 나 타나지 않았음 5.2.1.2. Primary Pharmacodynamics In vivo • 피네레논은 의식이 있는 랫드에게 0.3 mg/kg을 투여한 급성 시험에서 나트륨이뇨를 유의하게 유도 했다. 이 화합물은 경쟁 약물 에플레레논보다 효력이 3-10배 더 높은 것으로 나타났음. 피네레논은 건강한 의식이 있는 개에게 경구 여한 급성 시험에서 나트륨이뇨를 유의하게 유도 했다. 이 화합물은 경쟁 약물 에플레레논보다 효력이 3-10배 더 높은 것으로 나타났음. 피네레논은 건강한 의식이 있는 개에게 경구 투여 후 요중 Na + /K + 비율을 증가시켰고 10 μg/kg부터 통계적으 로 유의했다. 알도스테론과 칼륨의 혈장 농도는 단기간 약물 투여의 영향을 받지 않았음. • 피네레논은 DOCA 염 랫드 모델에서 심장신장 말초장기 손상으로부터 현저한 보호를 나타냈음. 피 네레논은 수축기 혈압과 혈장 proBNP를 용량에 의존해서 감소시켰다. 나트륨이뇨를 나타내는 등가 용량을 직접 비교했을 때 피네레논은 에플레레논보다 신장 비대와 단백뇨를 더 효율적으로 줄였음. 또한 여러 전염증 및 전섬유화 생체표지자 유전자의 신장 발현의 감소 효능은 나트륨이뇨를 나타내 는 각 등가 용량에서 피네레논이 에플레레논보다 더 높았음. 피네레논 투여는 사구체, 요세관 및 신장 혈관 손상으로부터 용량에 의존해서 보호했다. DO 효능은 나트륨이뇨를 나타내 는 각 등가 용량에서 피네레논이 에플레레논보다 더 높았음. 피네레논 투여는 사구체, 요세관 및 신장 혈관 손상으로부터 용량에 의존해서 보호했다. DOCA 염 투여 동물의 심장과 신장에 대한 조 직병리학적 분석은 이 전임상 모델에서 피네레논의 명확한 말초장기 보호 활성을 보여주었음. • 피네레논은 랫드 만성 심근경색증(cMI) 모델에서 심부전 발생으로부터의 보호를 나타냈음. 혈역학적 기능이 1 mg/kg에서 향상되었음. 추가로, cMI 모델에서 피네레논에 의해 여러 질병 관련 생체표지 자가 감소하는 것으로 발견되었음. • 스테로이드 MR 길항제 스피로노락톤과 에플레레논 그리고 비스테로이드성 길항제 피네레논의 활성 을 뇌졸중 유발 자발성 고혈압 랫드(SHRSP) 모델을 사용한 만성 시험에서 비교했음. 피네레논은 이 전임상 동물 모델에서 이환과 사망으로부터의 보호를 나타냈음. 조직병리학적 조사는 이 모델에서 근세포 퇴행의 분명한 보호를 보여주었다 용한 만성 시험에서 비교했음. 피네레논은 이 전임상 동물 모델에서 이환과 사망으로부터의 보호를 나타냈음. 조직병리학적 조사는 이 모델에서 근세포 퇴행의 분명한 보호를 보여주었다. 게다가, 피네레논은 SHRSP 모델에서 강력한 신장 보호 효과를 가졌음. 심근경색 이후 심부전에서의 효 과 In vivo Chronic myocardial infarction model (rat) (left anterior descending coronary artery 결찰) finerenone : 0.1, 0.3, 1 에플레레논: 100 에날라프릴: 10 대조군 PH-35686 생존, 말초장기 손상의 예방 In vivo Stroke-prone spontaneous hypertensive model (rat) finerenone: 10 에플레레논30 스피로노락톤 30 대조군 PH-35688 • 압력 과부하 유도 심부전의 마우스 모델에서, 피네레논 투여는 에플레레논과 비교해 더 현저한 inerenone: 10 에플레레논30 스피로노락톤 30 대조군 PH-35688 • 압력 과부하 유도 심부전의 마우스 모델에서, 피네레논 투여는 에플레레논과 비교해 더 현저한 심근 비대 예방을 나타냈음. 피네레논의 이러한 심장 보호와 더불어 피네레논 또는 에플레레논을 투여한 동물의 심장에서 심장 유전자 발현 패턴의 차이가 발견되었음. • 또한 피네레논과 에플레레논을 심장 섬유증의 마우스 모델에서 비교했음. 이소프로테레놀 유도 심장 섬유증 및 대식세포 침입은 피네레논에 의해 효력있게 차단되었지만, 에플레레논은 유의한 영향을 미치지 않았음. 피네레논의 항섬유증 작용은 생체내 심장 조직에서 그리고 시험관내 분리 심근세포 에서 전섬유화 심장 테나신-X(TNX) 발현의 유의한 억제를 동반한 반면, 에플레레논은 생체내에서 그리고 시험관내에서 매우 높은 농도에서만 TNX 유전자 발현을 바꾸지 못했음 • 피네레논은 Zucker 당뇨병 랫드 모델에서 대사 증후군과 관련된 확장기 플레레논은 생체내에서 그리고 시험관내에서 매우 높은 농도에서만 TNX 유전자 발현을 바꾸지 못했음 • 피네레논은 Zucker 당뇨병 랫드 모델에서 대사 증후군과 관련된 확장기 심장 기능장애와 신장병증 을 반대했음. • 피네레논은 설치류의 신장 기능과 구조에서 허혈/재관류(I/R) 유도의 만성 및 진행성 악화를 예방했 고, 마우스와 랫드 만성 신장 질환(CKD) 모델에서 크레아티닌과 요소의 증가로부터 보호했음. 요세 관 병변(요세관 확장, 원주 및 세포 분리) 및 단백뇨가 피네레논 투여 동물에서 유의하게 감소했음. 피네레논을 투여한 랫드는 신장 손상 분자-1(KIM-1) 및 리포칼린 관련 호중구 젤라틴분해효소 (NGAL)의 발현이 유의하게 더 적었고, Sirius Red 염색으로 증명된 것처럼 요세관간질 섬유증이 더 적었음 • 마지막으로, 피네레논은 알부민뇨와 내피세포 기능장애를 자발적으로 발생시키는 유전적 CKD 모델 에서 알부민뇨를 >40% 줄였고 수축기 혈압(SB 관간질 섬유증이 더 적었음 • 마지막으로, 피네레논은 알부민뇨와 내피세포 기능장애를 자발적으로 발생시키는 유전적 CKD 모델 에서 알부민뇨를 >40% 줄였고 수축기 혈압(SBP)을 유의하게 낮추었음 5.3.일반약리시험(또는 안전성약리시험) 시험항목 세부 항목 종 (성별/군 수) 투여량 (mg/kg) 투여 방법 시험결과 GLP 여부 # Report ID 중추신경계운동활성 (open field test) 랫드(Wistar) (M, n=6) 0, 3, 10, 30 mg/kg Oral (gavage) 영향없음OPH-35845 행동변화 (modified Irwin test) 랫드(Wistar) (M, n=6) 0, 3, 10, 30 mg/kg Oral (gavage) 영향없음O 체온랫드(Wistar) (M, n=6) 0, 3, 10, 30 mg/kg Oral (gavage) 영향없음 ※ mean C max,u 투여후 0.5-5hr 5.0, 18.6, 44μg/L O 항경 (M, n=6) 0, 3, 10, 30 mg/kg Oral (gavage) 영향없음 ※ mean C max,u 투여후 0.5-5hr 5.0, 18.6, 44μg/L O 항경련/경련유발 (pentylenetetraz ole 역치검사) 랫드(Wistar) (M, n=7) 0, 3, 10, 30 mg/kg Oral (gavage) 영향없음OPH-35773 항경련/경련유발 (pentylenetetraz ole 역치검사) 랫드(Wistar) (M, n=7-8) 0,30, 60,100 mg/kg Isoniazid s.c 120mg/kg Oral (gavage) 영향없음 ※ mean C max,u 투여후 ~5hr 53.6, 79, 76.1μg/L XPH-36046 운동협조성 (Rotarod 검사) 랫드(Wistar) (M, n=12) 0, 3, 10, 30 mg/kg Oral (gavage) 영향없음OA45947 호흡기계전신 체적 변동 기록법 (Whole body plethys istar) (M, n=12) 0, 3, 10, 30 mg/kg Oral (gavage) 영향없음OA45947 호흡기계전신 체적 변동 기록법 (Whole body plethysmography) 랫드(Wistar) (M, n=8) 0, 3, 10, 30 mg/kg Oral (gavage) 호흡률 및 호흡 기능에 영향 없음OA46292 심혈관계 hERG K+ current Transfected HEK cell in vitro 0, 1, 10, 100 Low potency hERG block (IC 20 ~22 μmol/L, IC 50 ~86 μmol/L) ○ PH-35775 hERG K+ current (대사체) Transfected HEK cell in vitro 0, 0.1, 1, 10, 100 3가지 주요 대사체: Low potency hERG block (IC 20 >10 μmol/L) *대사체 M-1a, 대사체 M-2a, 대사체 M-3a × A53161 비 100 3가지 주요 대사체: Low potency hERG block (IC 20 >10 μmol/L) *대사체 M-1a, 대사체 M-2a, 대사체 M-3a × A53161 비글견 Telemetry 개(Beagle) (M:F 5:5) 0, 1, 3, 10 mg/kg Oral (cap) 3mg/kg이상에서 PQ 간격 다소 단축 (5-10%) 혈압, 심박수, 및 QT/QTc 간격에 영향 없음 ※ mean C max,u 투여후 ~1hr 77, 220, 765 μg/L ○PH-35861 5.4.흡수.분포.대사.배설에 관한 시험 시험 유형시험 시스템/종/품종투여 경로/방법시험 화합물 # Report ID 약동학 약동학마우스/CD-1정맥내/LC-MS/MS피네레논A49288 약동학랫드/Wistar정맥내, 경구/LSC, LC-MS/MS[ 14 C]피네레논A49516 약동학개/Beagle정맥내, 경구/LC-MS/MS피네레논A49278 약동학개/Beagle경구/LSC, LC-M 정맥내, 경구/LSC, LC-MS/MS[ 14 C]피네레논A49516 약동학개/Beagle정맥내, 경구/LC-MS/MS피네레논A49278 약동학개/Beagle경구/LSC, LC-MS/MS[ 14 C]피네레논PH-37447 약동학원숭이/Cynomolgus정맥내/LC-MS/MS피네레논A49292 약동학랫드/Wistar경구/LC-MS/MS피네레논PH-39791 분포 혈장단백결합 마우스/CD-1, 랫드/Wistar 개/Beagle, 원숭이/Cynobolgus 사람/Caucasian In vitro/LSC, LC-MS/MS [ 14 C]피네레논 피네레논 A44959 혈장단백결합 토끼/CHBB:HM 사람/Caucasian In vitro/LSC[ 14 C]피네레논A50448 혈장단백결합Human liver microsomesIn vitro/LSC[ 14 C]피네레논PH-38806 혈장단백결합 마우스/CD-1, 랫드/Wistar, 개 /Beagle, 토끼/CHBB:HM, 사 람/Caucasia somesIn vitro/LSC[ 14 C]피네레논PH-38806 혈장단백결합 마우스/CD-1, 랫드/Wistar, 개 /Beagle, 토끼/CHBB:HM, 사 람/Caucasian, 윌리엄 배지 10% FCS In vitro/LSC [ 3 H]대사체 (M-1a, M-2a, M-3a) A50452 혈장단백결합 마우스/CD-1, 랫드/Wistar, 개 /Beagle, 토끼/CHBB:HM, 사 람/Caucasian, 윌리엄 배지 10% FCS, 사람 간 미세소체 In vitro/LSC [ 1 4 C]대사체 (M-1a, M-2a, M-3a) [ 3 H]대사체 (M-1a, M-2a, M-3a) PH-38807 혈장단백결합윌리엄 배지 10% FCSIn vitro/LSC [ 3 H]대사체 (M-1a, M-2a, M-3a) A56949 단회투여 조직분포 랫드/Wistar 랫드/Long Evans 정맥내, 경구/QWBA[ 14 C]피네레논A47052 랫드/Wistar, 임신경구/QWBA , M-3a) A56949 단회투여 조직분포 랫드/Wistar 랫드/Long Evans 정맥내, 경구/QWBA[ 14 C]피네레논A47052 랫드/Wistar, 임신경구/QWBA[ 14 C]피네레논PH-38642 대사 종간 비교 Microsomes, hepatocytes/species In vitro/HPLC-LSC, LC-MS/MS[ 14 C]피네레논PH-41146 CYP phenotyping Human hepatocytes human liver microsomes, recombinant CYP isoforms In vitro/HPLC-LSC, LC-MS/MS[ 14 C]피네레논PH-39534 CYP 억제 human liver microsomes, recombinant CYP2E1 In vitro/HPLC-LSC,LC-MS/MS,HPLC-FL피네레논PH-37733 CYP 억제human liver microsomesIn vitro/LC-MS/MS피네레논PH-40971 CYP 억 PLC-LSC,LC-MS/MS,HPLC-FL피네레논PH-37733 CYP 억제human liver microsomesIn vitro/LC-MS/MS피네레논PH-40971 CYP 억제recombinant CYP1A1In vitro/LC-MS/MS피네레논PH-40973 UGT 억제human liver microsomesIn vitro/LC-MS/MS피네레논A50906 CYP 유도human hepatocytesIn vitro/LC-MS/MS, qRT-PCR피네레논 PH-39130 CYP 억제 사람 간 미세소체, 재조합 CYP2E1 In vitro/LC-MS/MS 대사체(M-1a, M-2a, M-3a) PH-3768 PH-40971 CYP 억제재조합 CYP1A1In vitro/LC-MS/MS 대사체(M-1a, M-2a, M-3a) PH-40973 시험 유형시험 시스템/종/품종투여 경로/방법시험 화합물 # Report ID UGT 억제사람 미세소체In vitro/LC-MS/MS 대사 M-2a, M-3a) PH-40973 시험 유형시험 시스템/종/품종투여 경로/방법시험 화합물 # Report ID UGT 억제사람 미세소체In vitro/LC-MS/MS 대사체(M-1a, M-2a, M-3a) PH-40043 CYP 유도사람 간세포In vitro/LC-MS/MS, qRT-PCR 대사체(M-1a, M-2a, M-3a) PH-39130 대사 in vivo마우스/CD-1경구/HPLC-LSC[ 14 C]피네레논A52016 대사 in vivo랫드/Wistar정맥내, 경구/HPLC-LSC[ 14 C]피네레논PH-39348 대사 in vivo개/Beagle경구/HPLC-LSC[ 14 C]피네레논PH-39368 대사 in vivo사람/Caucasian경구/HPLC-LSC[ 14 C]피네레논PH-39577 대사 in vivo사람/Caucasian경구/LC-MS/MS[ 14 C]피네레논PH-39816 회전장애 이성질 체 비율 미세소체, 간세포, 여러 종In vitro/LC-M 9577 대사 in vivo사람/Caucasian경구/LC-MS/MS[ 14 C]피네레논PH-39816 회전장애 이성질 체 비율 미세소체, 간세포, 여러 종In vitro/LC-MS/MS피네레논PH-41146 회전장애 이성질 체 비율 랫드/Wistar경구/HPLC-LSC, LC-MS/MS[ 14 C]피네레논PH-40365 회전장애 이성질 체 비율 랫드/Wistar경구/LC-MS/MS피네레논PH-39791 회전장애 이성질 체 비율 개/Beagle경구/HPLC-LSC, LC-MS/MS[ 14 C]피네레논PH-40326 회전장애 이성질 체 비율 사람/Caucasian경구/LC-MS/MS[ 14 C]피네레논PH-40373 회전장애 이성질 체 비율 사람/Caucasian경구/LC-MS/MS피네레논PH-40388 배설 배설랫드/Wistar정맥내, 경구/ LSC [ 14 C]피네레논A49457 배설개/Beagle경구/LSC[ 14 C]피네레논PH-37447 배설랫드/Wistar경구/LSC[ 14 배설랫드/Wistar정맥내, 경구/ LSC [ 14 C]피네레논A49457 배설개/Beagle경구/LSC[ 14 C]피네레논PH-37447 배설랫드/Wistar경구/LSC[ 14 C]피네레논PH-39224 배설랫드/Wistar정맥내/LSC[ 14 C]피네레논PH-40956 약동학적 약물 상호작용 SGLT2 억제제와의 DDI human hepatocytesIn vitro/LC-MS/MS피네레논PH-41050 수송체 투과성 평가Caco-2 cellsIn vitro/LC-MS/MS피네레논R-12248 P-gp 기질 특 성 MDR1 in LLC-PK1 cellsIn vitro/LC-MS/MS피네레논PH-40755 P-gp 억제MDR1 in LLC-PK1 cellsIn vitro/LC-MS/MS 피네레논 대사체(M-1a, M-1b, M-2a, M-3a) PH-40886 BCRP 기질 특 성 BCRP in MDCKII cellsIn vitro/LC-MS/MS피네레논PH-40764 BCR M-1a, M-1b, M-2a, M-3a) PH-40886 BCRP 기질 특 성 BCRP in MDCKII cellsIn vitro/LC-MS/MS피네레논PH-40764 BCRP 억제BCRP in MDCKII cellsIn vitro/LC-MS/MS 피네레논 대사체(M-1a, M-1b, M-2a, M-3a) PH-40885 BSEP 억제Human hepatocytesIn vitro/LC-MS/MS피네레논R-11129 BSEP 억제Human hepatocytesIn vitro/LC-MS/MS 대사체(M-1a, M-1b, M-2a, M-3a) R-11130 MATE1 및 MATE2K 억제 MATE1 and MATE2K in HEK cells In vitro/LC-MS/MS피네레논R-11196 흡수.분포.대사.배설 개요 시험 유형시험 시스템/종/품종투여 경로/방법시험 화합물 # Report ID MATE1 및 MATE2K 억제 MATE1 and MATE2K in HE 수.분포.대사.배설 개요 시험 유형시험 시스템/종/품종투여 경로/방법시험 화합물 # Report ID MATE1 및 MATE2K 억제 MATE1 and MATE2K in HEK cells In vitro/LC-MS/MS 대사체(M-1a, M-1b, M-2a, M-3a) R-11820 OATP1B1 및 OATP1B3 기 질 특성 OATP1B1, OATP1B3 in HEK cells In vitro/LSC[ 14 C]피네레논R-9574 OATP1B1 및 OATP1B3 억 제 OATP1B1, OATP1B3 in HEK cells In vitro/LC-MS/MS 피네레논 대사체(M-1a, M-1b, M-2a, M-3a) PH-40952 OAT1 및 OAT3 억제 OAT1, OAT3 in HEK cellsIn vitro/LC-MS/MS피네레논R-9494 OAT1 및 OAT3 억제 OAT1, OAT3 in HEK cellsIn vitro/LC-MS/MS 대사체(M-1a, cellsIn vitro/LC-MS/MS피네레논R-9494 OAT1 및 OAT3 억제 OAT1, OAT3 in HEK cellsIn vitro/LC-MS/MS 대사체(M-1a, M-1b, M-2a, M-3a) R-9702 OAT1 기질 특 성 및 억제 OAT1 in HEK cellsIn vitro/LC-MS/MS피네레논R-9495 OAT2 억제OCT2 in HEK cellsIn vitro/LC-MS/MS피네레논R-9440 OCT1 및 OCT2 억제 OCT1, OCT2 in HEK cellsIn vitro/LC-MS/MS 대사체(M-1a, M-1b, M-2a, M-3a) R-9701 주요결과 A • 생체이용률 : (랫드) 83~120%, (개 0.03~0.3mg/kg) 57~60%, (개 3mg/kg) ~100% • 혈장청소율 : (마우스) 0.0062 L/(kg.h), (랫드) 0.011~0.014 L/(kg.h) 매우 낮음 (개) 0.16 L /kg) ~100% • 혈장청소율 : (마우스) 0.0062 L/(kg.h), (랫드) 0.011~0.014 L/(kg.h) 매우 낮음 (개) 0.16 L/(kg.h), (원숭이) 0.39 L/(kg.h) 낮음 • 분포용적 : (마우스) 0.10 L/kg, (랫드)0.11~0.14 L/kg에서 낮았고, (비글견) 0.39 L/kg, (원숭이) 0.25 L/kg 중간수준임 • 모체 혈장 반감기 : (마우스) iv 투여후 12hr, (랫드) 8.1-8.6hr, (개) 1.7hr, (원숭이) 1.3hr • 축적율 : 랫트에서 3, 10 및 30 mg/kg의 13주간 경구 반복투여 이후, 고용량에서 finerenone의 축적이 관찰되 지 않았으나, 중간 및 저용량의 경우, AUC(0-24) 및 C max 측면에서 3.3배까지 노출량이 증가함. 비글견에서 13주 동안 1, 3 및 10 mg/kg의 반복적인 경구 투여 이후, 13주차에 모 경우, AUC(0-24) 및 C max 측면에서 3.3배까지 노출량이 증가함. 비글견에서 13주 동안 1, 3 및 10 mg/kg의 반복적인 경구 투여 이후, 13주차에 모든 투여량 군에서 C max 는 변 하지 않았지만, AUC(0-24)는 중간 및 고용량군에서 다소 더 높았음 D • 단백결합력 : 총 농도 약 100 ug/L인 임상적으로 유의한 농도 범위에서, 혈장 단백질에 대한 결합력은 설치류 종 (랫트 및 마우스)에서 매우 높았고, 비-설치류 종 (원숭이, 개 및 사람)에서는 적당하게 높았음. 미결합 분획은 0.047%(위스터 랫트)~8.3%(사람)임. (CD-1 마우스) 0.77%, (위스타 랫드) 0.047% , (Himalayan Rabbit) 0.18% , (비글 개) 5.5%, (사이노몰거스 원숭이) 2.6% (사람) 8.3% 주요 결합 단백질은 혈청 알부민이었으며, 알파1-산성의 당단백질, LDL, 및 감마글로불린에 결합정도가 낮음. .5%, (사이노몰거스 원숭이) 2.6% (사람) 8.3% 주요 결합 단백질은 혈청 알부민이었으며, 알파1-산성의 당단백질, LDL, 및 감마글로불린에 결합정도가 낮음. 랫트와 개에서 주로 혈장에 분포하나(혈액/혈장 농도비율 = 0.55~0.78), 다른 종에서는 임상적으로 관련된 농도 범위에서 혈액과 혈장에 보다 균형적으로 분포한다(혈액/혈장 농도비율(C b /C p ) = 0.935). • 조직분포 : 랫트에서 [ 14 C]피네레논의 IV 또는 PO 투여 이후, 혈액 및 간질 공간, 간, 폐 및 신장 등의 기관 및 조직에서도 고방사능 농도가 측정됨. 혈액/뇌 관문에 대하여 투과도는 낮음. 방사능은 다양한 기관 및 조직에서 신속하게 제거되어, 168 h(7일)까지 잔여물이 투여량의 0.2%이하로 감소함. 랫트의 기관과 조직에서 비가역적 결합이나 [ 14 C]피네레논 및/또는 이의 방사능 표지 대사물질의 잔류의 징후는 없었음. M • 대사체 : 3가지의 주요대사물질이 하로 감소함. 랫트의 기관과 조직에서 비가역적 결합이나 [ 14 C]피네레논 및/또는 이의 방사능 표지 대사물질의 잔류의 징후는 없었음. M • 대사체 : 3가지의 주요대사물질이 확인되었으며 모두 비활성물질임. 사람 혈장의 주요 대사물질인 M-1, M-2 및 M-3 (“a-series” atropoisomers 및 M1-b)의 단백결합력은 약함~중 등도였고, 마우스, 랫트, 개, 토끼, 및 사람 등 종 간에 서로 달랐음(M-1a: f u = 5.82에서 14.7%, M-1b: f u = 3.88에서 12.1%, M-2a: f u = 17.4에서 50.0%, M-3a: f u = 67.8에서 82.4%). • 피네레논의 산화적 대사는 주로 CYP3A4에 이루어지고, 2C8가 일부 관여함. 모화합물이 마우스와 랫트의 혈장 에서 주로 차지함(AUC 측면에서 총 방사능의 >96%). 반대로, 개의 혈장에서, 모약물(28%)은 AUC의 측면에서 훨씬 더 적은 비율을 차지한 화합물이 마우스와 랫트의 혈장 에서 주로 차지함(AUC 측면에서 총 방사능의 >96%). 반대로, 개의 혈장에서, 모약물(28%)은 AUC의 측면에서 훨씬 더 적은 비율을 차지한 반면, 히드록시메틸 나프티리딘 대사산물인 M-2는 주요 혈장 대사산물 (약 36% AUC)이었고 그 다음은 나프티리딘 M-1과 디하이드로디올 M-4/수산화된 모약물인 M-7(8.1 및 11% AUC)과 소량의 카르복실산 M-3 (< 2% AUC)임. 혈장에서 관찰된 모약물/대사산물 패턴 측면에서 설치류와 개 사이에 관찰된 종들 사이의 차이는 주로 모약물의 단백질 결합력에서 발생한 큰 차이 때문으로 간주된다 (개 vs 설치류 에서 70-배 이상 더 높은 유리 분획). • 랫드(아급성 시험)에서 경구 반복투여 이후 암컷이 수컷보다 노출(AUC(0-24), C max )이 최대 3.7배 높았으며, 이 는 암컷의 간에서 CYP450계의 활성도가 더 낮기 때문으로 추정됨 • 수컷 랫트 간에서 시토크롬 P450 다 노출(AUC(0-24), C max )이 최대 3.7배 높았으며, 이 는 암컷의 간에서 CYP450계의 활성도가 더 낮기 때문으로 추정됨 • 수컷 랫트 간에서 시토크롬 P450 계의 일반적인 활성도가 높기 때문에, 단회 및 다회 투여 이후 모든 투여량 군 내에서 수컷 랫트에서 대사물질의 노출량은 암컷 랫트 보다 명확하게 더 높았지만, 수컷과 암컷 개 사이에서는 대사물질에 대한 노출량의 차이(AUC(0-24) 및 C max ) 가 관찰되지 않음. • 피네레논은 CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C19, 2D6 및 2E1의 효소 활동에 영향을 미치지 않았음 E • [ 14 C]피네레논의 경구 투여 이후, 랫트 주로 담즙/대변 경로(투여량의 71%) 배출, 개 담즙/대변(41%) 및 신장(51%) 경로로 배출됨. 소변에서 모 약물은 극소량만이 배출되고(< 1.5%), 대변에서 모약물은 투여된 용량의 7.9% (랫트) 및 2.6% (개)를 차지함 5.5.약리에 대한 심사자 경로로 배출됨. 소변에서 모 약물은 극소량만이 배출되고(< 1.5%), 대변에서 모약물은 투여된 용량의 7.9% (랫트) 및 2.6% (개)를 차지함 5.5.약리에 대한 심사자 의견 • 피네레논은 무기질 코르티코이드 수용체(MR; Mineralocorticoid receptor)의 비스테로이드성 선택적 길항제이며, MR 과잉활성화로 인해 매개되는 염증과 섬유증을 강하게 약화시킴. 피네레논은 MR에 대해 높은 효력과 선택성을 가지며, 안드로겐, 프로게스테론, 에스트로겐 및 글루코코르티코이드 수 용체 관련된 친화력이 낮은 편으로, 다른 스테로이드성 쿠기질 코르티코이드 수용체 길항제(예: 스 피로노락톤)과 비교하여 성 호르몬 관련 이상반응 (예: 여성형 유방)을 유발할 가능성이 적음. • 개에서 피네레논은 혈압과 심박수에 영향을 미치지 않았음. 심전도 평가결과, QRS, QT 및 교정 QT 간격 ECG(QTc)가 영향을 받지 않았으나, PQ 간격은 최대 사람 노출보다 6 피네레논은 혈압과 심박수에 영향을 미치지 않았음. 심전도 평가결과, QRS, QT 및 교정 QT 간격 ECG(QTc)가 영향을 받지 않았으나, PQ 간격은 최대 사람 노출보다 6배가 넘는 최대 단백질 비결합 혈장 농도에서 5 ~ 10% 가량 조금 단축되었음. 피네레논과 그 주요 인간 혈당 대사체(M-1a, M-1b, M-2a 및 M-3a)는 시험관 내 hERG K+ channel에 영향을 미치지 않았음 • [ 14 C] 피네레논을 랫드에게 IV 또는 경구(PO)로 투여한 후, 낮은 방사능 농도가 뇌에서 측정되었으 며, 이는 혈액/뇌 장벽으로의 피네레논의 매우 낮은 투과를 나타냄. 피네레논 단회 투여시 랫드 CNS 기능에 대한 행동, 보행성 활성도, 체온, 운동 협응 및 화학경련 역치(펜틸렌테트라졸) 매개변 수에 영향을 미치지 않았음 • 랫드에서 피네레논 3- 30mg/kg 투여시 호흡수, 일회 호흡량 및 분당 호흡량에 대해 생리학적으로 유의한 영향을 미치지 않았음. ) 매개변 수에 영향을 미치지 않았음 • 랫드에서 피네레논 3- 30mg/kg 투여시 호흡수, 일회 호흡량 및 분당 호흡량에 대해 생리학적으로 유의한 영향을 미치지 않았음. • 시험관 내에서 피네레논은 Caco-2 세포에서 투과성이 높았음 • 시험관 내에서, 피네레논의 산화 대사는 CYP3A4 (~90%)에 의해 주로 촉진되었으며 CYP2C8(~10%)의 기여도 낮은 편임 • 시험관 내에서 CYP2C8, CYP1A1, CYP3A4, CYP2C9 및 CYP2C19(순위)에서 경쟁적 억제가 관찰되었 으며, CYP3A4에 대해 비가역 억제가 나타났습니다. 피네레논 및 그 주요 사람 혈장 대사체에서는 인간 간세포에서 CYP3A4에 대한 유도 가능성이 나타났음 • 시험관 내에서, 피네레논 및/또는 그 대사체에 의한 P-gp, BCRP, OATP1B1/B3의 억제가 관찰되었음 6.임상시험성적에관한자료 6.1. 임상시험자료의 신뢰성(GCP 준수) ∙ FDA 자료제 및/또는 그 대사체에 의한 P-gp, BCRP, OATP1B1/B3의 억제가 관찰되었음 6.임상시험성적에관한자료 6.1. 임상시험자료의 신뢰성(GCP 준수) ∙ FDA 자료제출증명서 제출(허가신청일 2020.11.5.) 6.2. 임상시험자료집 개요 ∙ 임상시험성적에 관한 자료 : 총33건(제1상 27건, 제2상 5건, 제3상 1건) - 신청 효능효과를 입증하는 핵심 임상시험은 Study 16244임 6.3. 생물약제학시험 6.4. 임상약리시험 표 1–1: 생물약제학 시험 및 임상약리학 시험 시험번호보고서 번호 시험 유형피네레논 용량[mg]피네레논 (N) 위약 (N) Basic Phase 1 13782PH-36501단회 투여 용량증량1, 2.5, 5, 10, 20, 40(PEG 용액) 3411b 13785PH-36896다회 투여 용량증량(파트 A); 미다졸람에 미치 는 효과(탐색적 상호작용, 파트 B) 파트 A: 10 BID, 20(2 × 10) BID, 4 3411b 13785PH-36896다회 투여 용량증량(파트 A); 미다졸람에 미치 는 효과(탐색적 상호작용, 파트 B) 파트 A: 10 BID, 20(2 × 10) BID, 40(4 × 10) OD, 10일 파트 B: 20 BID, 10일 3710b 14502PH-37548파트 A 및 B의 물질수지파트 A: 10(수용액 vs 정 제) 파트 B: 10([14C]피네레 논 수용액) 8 4 0 0 생물약제학 시험(Module 2.7.1) 13784PH-36582상대적 생체이용률 및 음식 효과 10 mg 정제10(PEG 용액), 10, 80(8 × 10)(정제) 150 15526PH-36700상대적 생체이용률 시험1.25, 5(4 × 1.25), 10 120 15481PH-37391용량 비례성1.25, 2.5, 5, 7.5, 10 250 16536PH-39623용량 비례성, 음식 효과 20 mg 10, 20180 16535PH-38789파트 1 및 2의 절대 생체이용률파트 1: 2.5, 5, 7.5, 10 250 16536PH-39623용량 비례성, 음식 효과 20 mg 10, 20180 16535PH-38789파트 1 및 2의 절대 생체이용률파트 1: 0.25, 0.5, 1(iv) 파트 2: 1(iv), 5(정제) 12 16 0 0 16538PH-39783분쇄한 정제 및 현탁액의 상대적 생체이용률, 음식 효과 현탁액 20160 18290PH-39812미니 정제의 상대적 생체이용률 및 음식 효과 1.25, 5 × 0.25(미니 정 제), 10(정제) 160 19092PH-40303연속 제조된 정제의 상대적 생체이용률 20160 Studies with specific topic 13786PH-36781개념 증명 시험; 플루드로코티손 투여 이후 나 트륨이뇨에 미치는 효과 2.5, 5, 10, 20(PEG 용 액), 20(2 × 10)(정제) 6667 15113PH-38555정밀 QT 시험20, 80(4 × 20)5960 Special population(Ef , 10, 20(PEG 용 액), 20(2 × 10)(정제) 6667 15113PH-38555정밀 QT 시험20, 80(4 × 20)5960 Special population(Effect of intrinsic factor) 14508PH-36801연령 및 성별10 3612b 14509PH-36810신장 장애 10330 14510PH-38432간 장애5270 15528A62502싱가포르 중국인 시험대상자에서 단회 투여 용 량증량 1.25, 10, 40(4 × 10)279b 15171PH-36979일본인 시험대상자에서 다회 투여 용량증량 10 BID, 20(2 × 10) BID, 40(4 × 10) OD, 10일 279b 6.4.1. 건강한 사람(및/또는 환자)에서의 약동학시험(PK)과 최초 내약성 • 피네레논은 BCS Class 2 약물임 (낮은 용해도, 높은 투과도) • 피네레논 5mg 정제 경구투여시 1mg iv 주입 대비 절대 생체이용률은 43.5%였으며, 이는 장벽 피네레논은 BCS Class 2 약물임 (낮은 용해도, 높은 투과도) • 피네레논 5mg 정제 경구투여시 1mg iv 주입 대비 절대 생체이용률은 43.5%였으며, 이는 장벽 및 간에서의 초화통과 효과에 기인한 것으로 추정됨 • 피네레논 공복투여시 T max 는 약 0.5-1.25h 였으며, 피네레논 20mg 용량범위까지 소실 반감기는 2-3h 였음 • 피네레논 정제는 건강한 자원자(1.25-80mg) 및 환자(1.25-20mg)에서 선형 약동학을 보였음. 10일 반복투여시 10~22%의 AUC 증가를 보였으며, 이는 피네레논의 CYP3A4 억제(auto-inhibition)에 기인할 것으로 추정됨. 항정상태 도달후 약 3개월에 걸쳐 시간에 따른 선형성을 보였으나, 장기투여시 eGFR이 서서히 악화로 인해 약간 비선형성을 보이기도 함 • 공복투여시 피네레논의 개체 간 변동성은 C max 35-36%, AUC 34%였으며, 식이로 인해 C max 변동성은 2 서히 악화로 인해 약간 비선형성을 보이기도 함 • 공복투여시 피네레논의 개체 간 변동성은 C max 35-36%, AUC 34%였으며, 식이로 인해 C max 변동성은 21%로 감소되었으며, AUC 변동성에은 영향을 보이지 않았음. 개체내 변동성은 낮거나 중간 정도를 보였음(C max 27%, AUC 13%) • 고지방, 고칼로리 식후 20mg 정제 투여시 공복 투여 대비 C max 19% 감소 및 AUC 21% 증가를 보였음 • 항정 상태 분포 용적은 52.6 L~66.9 L(약 0.65~0.87 L/kg) 범위임 • Mass-balance 시험에서 혈장에서 피네레논은 총 방사능의 약 7%로 확인되었으며, 대사체 M-1 48.9%(M-1a 38.8%, M-1b 10.1%), M-2 21.5%(M-2a 20.3%, M-2b 1.2%), M-3 9.0%(M-3a 8.9%, M-3b 0.1%), M-4 2.4%, M-5 1.4%로 확인되었음. 주요 대사체는 M- 21.5%(M-2a 20.3%, M-2b 1.2%), M-3 9.0%(M-3a 8.9%, M-3b 0.1%), M-4 2.4%, M-5 1.4%로 확인되었음. 주요 대사체는 M-1a(38.8%), M-1b(10.1%), M-2a(20.3%), M3-a(9.0%)로 확인됨. 피네레논의 대사체들은 약리학적으로 비활성물질임. • 건강한 자원자에서 피네레논 iv 투여시 혈장 청소율(plasma clearance)은 22.3-31.4L/h였으며, [C b /C p ratio 0.9, blood CL 24.8L/h(plasma CL 22.3L/h에 상응)]. 신장에서 사구체 여과로 제거율은 0.310-0.389L/h였음 • 피네레논의 투여용량 중 79.6% 및 21.2%가 각각 소변 및 대변에서 회수, 주로 대사체 형태로 배설되었으며 미변화체는 약 1%로 확인. 주요 대사체는 소변에서 M-3, 대변에서 M-5임 표 1–1: 생물약제학 시험 및 임상약리학 시험 시험번호보고서 주로 대사체 형태로 배설되었으며 미변화체는 약 1%로 확인. 주요 대사체는 소변에서 M-3, 대변에서 M-5임 표 1–1: 생물약제학 시험 및 임상약리학 시험 시험번호보고서 번호 시험 유형피네레논 용량[mg]피네레논 (N) 위약 (N) 16537PH-40466본토 중국인 시험대상자에서 다회 투여 용량증 량 시험 10 OD, 20 OD, 10일186b Drug-drug interaction studies (Effect of extrinsic factor) 14504 PH-37055피네레논에 미치는 에리트로마이신의 효과1.25150 16910PH-38891피네레논에 미치는 베라파밀의 효과5130 15112PH-38930피네레논에 미치는 겜피브로질의 효과10160 14506PH-36593피네레논에 미치는 오메프라졸 또는 제산제의 효과 10120 15111PH-39782CYP3A4 기질 미다졸람에 미치는 피네레논의 효과 20 OD(10일)310 16541 PH-38625CYP2 오메프라졸 또는 제산제의 효과 10120 15111PH-39782CYP3A4 기질 미다졸람에 미치는 피네레논의 효과 20 OD(10일)310 16541 PH-38625CYP2C8 기질 레파글리니드에 미치는 피네레 논의 효과 20290 14503PH-38718와파린에 미치는 피네레논의 효과 20 OD(6일)2625 14505PH-39189디곡신에 미치는 피네레논의 효과20 OD(10일)240 6.4.2. 내인성 인자에 대한 PK • 연령 : 65세 이상 고령자는 45세 이하 젊은 시험대상자 대비 피네레논의 C max , AUC가 51%, 34% 증가되었음. • 성별(남성, 여성) : 성별에 따른 피네레논의 C max , ACU의 비율(여성/남성)은 80~125% 범위내로 성별에 대한 영향은 나타나지 않았음. 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)의 집단 약동학 분석에서 성별은 유의한 공변량이 아니었음 • 체중 : 집단 약동학 분석결과 체중은 분포용적(V z /F) 나타나지 않았음. 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)의 집단 약동학 분석에서 성별은 유의한 공변량이 아니었음 • 체중 : 집단 약동학 분석결과 체중은 분포용적(V z /F)에 대해 공변량이었으나 AUC에 영향을 미치지 않았음 • 인종 : 피네레논 단회투여시 아시아인의 노출은 백인 보다 약 30% 더 높았으며, 체중으로 정규화 결과 약 5~10%로 노출 차이가 감소하였음. 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)의 집단 약동학 분석에서 민족(ethnicity)은 유의한 공변량이었으나, 인종/민족 하위군에서 시뮬레이션결과 동등성 범위(80~125%)내에 포함되어 임상적으로 유의하지 않는 것으로 간주됨 • 간장애 환자 : 경증 간 장애(Child-Pugh A) 시험대상자에서 피네레논 5mg 단회투여시 건강한 시험대상자와 비교하여 피네레논의 C max , AUC에 대한 분명한 영향이 관찰되지 않았으며, 중등증 간 장애(Child-Pugh B) 시험대상자에서 AUC는 38 여시 건강한 시험대상자와 비교하여 피네레논의 C max , AUC에 대한 분명한 영향이 관찰되지 않았으며, 중등증 간 장애(Child-Pugh B) 시험대상자에서 AUC는 38% 증가, C max 에는 영향없으며 F u (Fraction unbound)는 12% 증가하였음. 중증 간장애 환자(Child-Pugh C)에 대해서는 연구되지 않았음 • 신장애 환자 : 중등도 신장애 환자(CL CR 30~<60 mL/min)에서 피네레논 10mg 투여시 정상 신기능 대상자 대비 AUC는 34%(이상치 제외) 또는 51%(이상치 포함) 증가하였음. 중증 신장애 환자(CL CR 15~<30 mL/min)에서 AUC는 36% 증가하였음. 경증 신장애(CL CR 60~<90 mL/min)는 AUC에 영향을 미치지 않았음. 신장애는 C max 에 영향을 미치지 않았음 표. 시험 14510 – 총 및 비결합 피네레논의 PK 매개변수의 비율에 대한 점 추정치 및 90% CI(ANOVA 미치지 않았음. 신장애는 C max 에 영향을 미치지 않았음 표. 시험 14510 – 총 및 비결합 피네레논의 PK 매개변수의 비율에 대한 점 추정치 및 90% CI(ANOVA 결과; PKS; N=27) RatioParameterGeom. CV(%)LS-mean of ratio(%)90% CI(%) Child-Pugh AAUC36.16108.38[81.69; 143.79] /healthyAUC norm 37.21107.65[80.52; 143.94] C max 36.4096.43[72.56; 128.16] C max,norm 31.0095.79[75.02; 122.29] AUC u 36.14104.72 [78.94; 138.92] C max,u 40.0893.18 [68.25; 127.20] f u 11.4396.62 [88.14; 105.92] Child-Pugh BAUC36.16138.27[104.22; 183.44] /healthyAUC norm 37.21133.54[9 11.4396.62 [88.14; 105.92] Child-Pugh BAUC36.16138.27[104.22; 183.44] /healthyAUC norm 37.21133.54[99.88; 178.55] C max 36.4099.10[74.57; 131.72] C max,norm 31.0095.72[74.97; 122.21] AUC u 36.14155.17[116.97; 205.84] C max,u 40.08111.22[81.47; 151.83] f u 11.43112.22[102.37; 123.02] 표. 시험 14509 – 피네레논 10mg 정제의 단회 투여 이후 총 및 비결합 피네레논에 대한 혈장 내 선정된 PK 매개변수의 점 추정치(LS 평균) 및 양측 90% CI(ANOVA 결과; PKS, N=33) RatioParametern/nGeom. CV(%)LS mean of ratio(%) 90% CI(%) Total finerenone Mild renal impairment 3) RatioParametern/nGeom. CV(%)LS mean of ratio(%) 90% CI(%) Total finerenone Mild renal impairmentAUC6/765.8485.29[48.36; 150.40] /normal renal functionAUC norm 6/771.5883.43[45.42; 153.23] C max 6/749.63122.34[78.51; 190.64] C max,norm 6/752.90119.67[74.83; 191.40] Moderate renal impairmentAUC11/765.85151.44[92.50; 247.94] /normal renal functionAUC norm 11/771.58146.20[86.20; 247.98] C max 11/749.63113.06[76.89; 166.23] C max,norm 11/752.90109.15[72.57; 164.15] Severe renal impairmentAUC9/765 49.63113.06[76.89; 166.23] C max,norm 11/752.90109.15[72.57; 164.15] Severe renal impairmentAUC9/765.84136.20[81.47; 227.69] /normal renal functionAUC norm 9/771.58136.64[78.78; 237.00] C max 9/749.6391.90[61.50; 137.35] C max,norm 9/752.9092.20[60.26; 141.07] Unbound finerenone Mild renal impairmentAUC u 6/763.8885.89[49.40; 149.31] /normal renal functionAUC u,norm 6/769.6884.01[46.35; 152.27] C max,u 6/746.83123.20[80.88; 187.68] C max,u,norm 6/750.22120.51[76.98; 188.68] Moderate renal impai max,u 6/746.83123.20[80.88; 187.68] C max,u,norm 6/750.22120.51[76.98; 188.68] Moderate renal impairmentAUC u 11/763.88151.00[93.38; 244.17] /normal renal functionAUC u,norm 11/769.68145.78[86.94; 244.43] C max,u 11/746.83112.73[78.20; 162.52] C max,u,norm 11/750.22108.83[73.72; 160.67] Severe renal impairmentAUC u 9/763.88139.56[84.57; 230.31] /normal renal functionAUC u,norm 9/769.68140.01[81.70; 239.94] C max,u 9/746.8394.17[64.32; 137.88] C max,u,norm 9/750.2294.47[62.94; 141.79] 6.4.3. 외인 0; 239.94] C max,u 9/746.8394.17[64.32; 137.88] C max,u,norm 9/750.2294.47[62.94; 141.79] 6.4.3. 외인성 인자에 대한 PK • 식이영향 : 피네레논 20mg 정제를 고지방, 고칼로리 식후 투여시 공복 대비 피네레논의 C max 19% 감소, T max 지연 효과 확인(2.47h→0.75h), AUC는 21% 증가함. 10mg 정제의 경우 고지방, 고칼로리 식후 투여시 C max 32% 감소, T max 지연 효과 확인(2.50h→0.75h), AUC는 10% 증가함 • 위 내 pH 변화 영향 : 피네레논의 생체이용률은 오메프라졸 또는 제산제(Maalox ® )에 따른 위내 pH의 변화에 영향을 받지 않았음 * pH가 증가함에 따라 피네레논 수용성 용해도가 지속적으로 감소함에 따라 위내 pH 변화 영향 조사 - 4일간의 전투여 및 오메프라졸 40mg OD 병용투여는 피네레논 1 * pH가 증가함에 따라 피네레논 수용성 용해도가 지속적으로 감소함에 따라 위내 pH 변화 영향 조사 - 4일간의 전투여 및 오메프라졸 40mg OD 병용투여는 피네레논 10mg의 C max 또는 AUC 에 영향이 관찰되지 않음 - Maalox ® 와의 병용투여는 피네레논 10mg의 AUC에 영향을 미치지 않았지만 C max 를 약 19% 감소시켰음. 이는 지연되는 위 배출 및 흡수 효과에 기인했을 가능성이 있음 • 약물-약물 상호작용(DDI) 다른약물이 피네레논에 미치는 영향 * 피네레논은 CYP 매개 대사를 통해 거의 완전히 제거되는데, CYP3A4에 의해 약 87~89%가 대사되 고, CYP2C8에 의해 약 10%가 대사됨. 미변화체는 미미하게 제거되며[사구체 여과를 통한 신장 제 거(A E,ur < 1%) 대변 배설(A E,fec <0.2%)], 투여 용량의 약 20%는 대사체로 대변으로 회수 - 디곡신 0.375mg 또는 와파린 25mg 병용 제 거(A E,ur < 1%) 대변 배설(A E,fec <0.2%)], 투여 용량의 약 20%는 대사체로 대변으로 회수 - 디곡신 0.375mg 또는 와파린 25mg 병용투여는 피네레논의 약동학에 영향을 미치지 않았음 - 중등도 CYP3A4 억제제인 에리트로마이신(500mg 1일 3회)는 피네레논 단독 대비 피네레논의 C max , AUC를 각각 88.2%, 248% 증가시키고, 소실 반감기가 길어졌음(1.6h→2.5h) - 중등도 CYP3A4 억제제(및 P-gp 억제제)인 베라파밀(240mg 1일 1회)는 피네레논 C max , AUC를 각각 122%, 170% 증가시켰음 - 강력한 CYP2C8 억제제인 겜피브로질(600mg 1일 2회)는 피네레논의 C max , AUC 15.7%, 10.1% 증가 시켰음. - 제2a상 임상시험의 탐색적 집단약동학(popPK/PD) 분석시 약한 CYP3A4 억제제인 아미오다론은 겉 보기 청소율(CL/F) 17% 감 7%, 10.1% 증가 시켰음. - 제2a상 임상시험의 탐색적 집단약동학(popPK/PD) 분석시 약한 CYP3A4 억제제인 아미오다론은 겉 보기 청소율(CL/F) 17% 감소되고 AUC 21% 증가되었음. - 시뮬레이션결과, 에리트로마이신(500mg 1일 3회)는 피네레논의 C max , AUC를 각각 100%, 246% 증가 가 예측되었으며, 약동학적 상호작용 시험결과와 일치하는 결과를 보였음 표 피네레논 노출에 미치는 extrinsic factors의 효과 Extrinsic factor Perpetrator dose / 피네레논 정제 피네레논 AUC Ratio [90% CI](%) 피네레논 C max Ratio [90% CI](% 고지방, 고칼로리 식사 10 mg 피네레논 정제 110.03 [102.07; 118.61] 67.74 [59.41; 77.23] Study 13784 [PH-36582] 20 mg 방, 고칼로리 식사 10 mg 피네레논 정제 110.03 [102.07; 118.61] 67.74 [59.41; 77.23] Study 13784 [PH-36582] 20 mg 피네레논 정제120.90 [112.51; 129.91] 81.27 [70.14; 94.16] Study 16536 [PH-39623] 약물 간 상호작용 위 pH의 변화 오메프라졸 40mg OD / 10 mg 104.52 [92.60; 117.96] 98.81 [80.66; 121.04] Study 14506 [PH-36593] 위 pH / 흡수의 변화 Maaloxâ 10 mL / 10 mg 102.20 [90.11; 115.91] 81.16 [65.71; 100.24] Study 14506 [PH-36593] CYP3A4 억제제(중등도) a 에리트로마이신 500 mg TID / 1.25 mg 348.20 [301.68; 401.90] 188.24 [163.12; 217.23] Study 1450 (중등도) a 에리트로마이신 500 mg TID / 1.25 mg 348.20 [301.68; 401.90] 188.24 [163.12; 217.23] Study 14504 [PH-37055] CYP3A4 억제제(중등도) 베라파밀 240 mg OD / 5 mg 270.34 [242.95; 300.82] 222.28 [188.47; 262.16] Study 16910 [PH-38891] CYP2C8 억제제(강력한) 겜피브로질 600 mg BID / 10 mg 110.05 [98.55; 122.89] 115.67 [95.59; 139.98] Study 15112 [PH-38930] - 시뮬레이션 결과, 베라파밀(240mg 1일 1회)는 피네레논의 C max , AUC를 각각 86%, 191% 증가가 예측 되었으며, 약동학적 상호작용 시험결과와 일치하는 결과를 보였음 - 강력한 CYP3A4 억제제(및 P-gp 억제제)인 이트라코나졸(200mg 1일 1회)은 피네레논 증가가 예측 되었으며, 약동학적 상호작용 시험결과와 일치하는 결과를 보였음 - 강력한 CYP3A4 억제제(및 P-gp 억제제)인 이트라코나졸(200mg 1일 1회)은 피네레논의 C max , AUC를 각각 137%, 531% 증가시키는 것으로 예측됨 - 강력한 CYP3A4 억제제(mechanism-based inactivator)인 클래리트로마이신(500mg 1일 2회)피네레논의 C max , AUC를 각각 125%, 428% 증가시키는 것으로 예측됨 - 약한 CYP3A4 경쟁적 억제제인 플루복사민(100mg 1일 2회)는 피네레논의 C max , AUC를 각각 38%, 57% 증가시키는 것으로 예측됨 - 중등도 CYP3A4 유도제인 에파비렌즈(600mg 1일 1회)는 피네레논의 C max , AUC를 각각 68%, 81% 감 소시키는 것으로 예측됨. 에파비렌즈(400mg 1일 1회)는 피네레논의 C max , AUC를 각각 66%, 80% 감 소시키며, 에파비 ax , AUC를 각각 68%, 81% 감 소시키는 것으로 예측됨. 에파비렌즈(400mg 1일 1회)는 피네레논의 C max , AUC를 각각 66%, 80% 감 소시키며, 에파비렌즈의 C max , AUC를 각각 31%, 42% 감소시키는 것으로 예측됨. - 강력한 CYP3A4 유도제인 리팜피신(600mg 1일 1회)는 피네레논의 C max , AUC를 각각 86%, 93% 감소 시키는 것으로 예측되었음 피네레논이 다른 약물에 미치는 영향 - P-gp 기질인 디곡신(0.375mg) 단독 또는 피네레논(20mg 1일 1회) 병용투여시 피네레논은 디곡신의 영향을 미치지 않았음. - BCRP 억제에 대한 I gut /IC 50 ratio > 10였음. BCRP 기질과 임상적 상호작용은 연구되지 않았으나, 임상 적으로 유의한 상호작용이 나타날 가능성은 낮은 편임(C max /K i ratio<0.1) *피레네논의 p-gp, BCRP의 IC 50 는 각각 47μM[I 않았으나, 임상 적으로 유의한 상호작용이 나타날 가능성은 낮은 편임(C max /K i ratio<0.1) *피레네논의 p-gp, BCRP의 IC 50 는 각각 47μM[I gut /IC 50 : 4.5] 및 17μM [I gut /IC 50 : 12.1] - CYP3A4 기질인 미다졸람 단독 또는 피네레논(20mg 1일 1회) 병용투여시 피네레논은 미다졸람의 AUC는 영향을 미치지 않았음(+11%) - CYP2C8 및 OATP1B1 기질인 레파글리니드을 단독, 피레네논과 동시에 또는 피네레논 투여 3시간 후 에 투여시 피네레논은 레파글리니드의 C max , AUC에 영향을 미치지 않았음 - 피네레논 투여 후 와파린(25mg 1일 1회 6일) 투여시 피레네논은 R-, S- 와파린의 C max , AUC에 영향 을 미치지 않았음 - 6.4.4. 약력학시험(PD) • QT 시험 : 피네레논 20mg, 80mg 단회 투여 이후 QTcF에 미치는 효과는 관찰되지 않았 , AUC에 영향 을 미치지 않았음 - 6.4.4. 약력학시험(PD) • QT 시험 : 피네레논 20mg, 80mg 단회 투여 이후 QTcF에 미치는 효과는 관찰되지 않았음 (max LS-means difference 20mg(6h pd) 1.17 msec [95%CI 상한 3.00 msec], 80mg(0.75h p.d.) 1.58 msec [95%CI 상한 3.48 msec]) • 환자 약동학/약력학 - 유효성 표지자인 UACR, 안전성 표지자인 혈청 칼륨 농도와 eGFR에 대한 2b상(ARTS-DN)에서 시간에 따 른 농도-효과 관계는 효과가 피네레논 20 mg에 가까울수록 포화됨 - UACR, 혈청 칼륨, eGFR에 대해 완전(99%) 항정 상태 약물 효과에 도달하는 예측 시간은 각각 138 일, 20일, 85일임. PK 항정상태는 2일 후 달성되었음 b Cmax was not subject to statistical analysis. Digoxi 시간은 각각 138 일, 20일, 85일임. PK 항정상태는 2일 후 달성되었음 b Cmax was not subject to statistical analysis. Digoxin concentrations prior to administration (Ctrough) at steady-state were analyzed on three subsequent days. All ratios of Ctrough with 90% CIs were contained within 80-125% 표 1–5: 피네레논이 substrate 약동학에 미치는 영향 CYP isoform or transport protein finerenone dose/index substrate 기질 AUC Ratio [90% CI](%) 기질 C max Ratio [90% CI](% CYP3A4 피네레논 20 mg OD / 미다졸람 110.56 [101.90; 119.95] 109.21 [89.79; %) 기질 C max Ratio [90% CI](% CYP3A4 피네레논 20 mg OD / 미다졸람 110.56 [101.90; 119.95] 109.21 [89.79; 132.83] Study 15111 [PH-39782] CYP2C8 피네레논 20 mg / 레파글리니드, 병용 111.59 [105.92; 117.57] 104.88 [95.57; 114.25] Study16541 [PH-386] 피네레논 20 mg / 레파글리니드, 피네레논 투여 3시간 후 110.19 [104.52; 116.17] 106.69 [95.59; 114.28] Study 16541 [PH-38625] CYP2C9 / 항응고제 피네레논 20 mg OD / 와파린 Study 14503 [PH-38718] R-와파린99.25 [96.27; 102.33] 103.55 [99.83; 107.42] S-와파린99.53 [96.78; 102.36] 102.94 [99.30; 106 R-와파린99.25 [96.27; 102.33] 103.55 [99.83; 107.42] S-와파린99.53 [96.78; 102.36] 102.94 [99.30; 106.72] 투과 당단백질(P-gp) 피네레논 20 mg OD / 디곡신 101.72 [95.40; 108.46] n.d. b Study 14505 [PH-39189] 6.5.유효성 및 안전성 6.5.1.유효성.안전성시험 개요 시험 ID 시험 설계 시험 모집단투여군 계획 기간계획 시험대상자 수 제2상 16243 ARTS-DN 무작위배정, 적 응적, 이중 눈가 림, 위약대조, 평행군, 다기관 당뇨병성 신경병증의 임상 진 단과 T2D가 있는 시험대상자(UACR ≥30mg/g) 8군, 표준 치료에 더하여: 피네레논 정제: 초기에 1.25, 2.5, 5, 7.5, 10mg OD, 데이터 모니터링 위원회에서 확정한 안전성 및 내약성 이후, 또한 15 및 20mg OD. 위약 정제 계획 투약 기간: 초기에 1.25, 2.5, 5, 7.5, 10mg OD, 데이터 모니터링 위원회에서 확정한 안전성 및 내약성 이후, 또한 15 및 20mg OD. 위약 정제 계획 투약 기간: 90일 계획 시험대상자 총수 약 720명 평가 가능, 투약군당 90명 16816 ARTS-DN 일본 무작위배정, 적 응적, 이중 눈가 림, 위약대조, 평행군, 다기관 당뇨병성 신경병증의 임상 진 단과 T2D가 있는 시험대상자(UACR ≥30mg/g) 8군, 표준 치료에 더하여: 피네레논 정제: 초기에 1.25, 2.5, 5, 7.5, 10mg OD, 데이터 모니터링 위원회에서 확정한 안전성 및 내약성 이후, 또한 15 및 20mg OD. 위약 정제 계획 투약 기간: 90일 예정 시험대상자 총수 약 88명 평가 가능, 투 약군당 11명 14564 ARTS-HF 무작위배정, 적 응적, 이중 눈가 림, 이중 위약, 비교약-대조, 평 행군, 다기관 악화성 CHF와 심박 출량 감소, 그리고 가 가능, 투 약군당 11명 14564 ARTS-HF 무작위배정, 적 응적, 이중 눈가 림, 이중 위약, 비교약-대조, 평 행군, 다기관 악화성 CHF와 심박 출량 감소, 그리고 CKD를 동반한/하지 않은 T2D 또는 단 독 중등도 CKD가 있는 시험대상자 6군, 표준 치료에 더하여 피네레논 정제: 2.5mg OD (가능한 상향적정 목표 용량 5mg OD, 5 (목표 10), 7.5 (목표 15), 10 (목표 20), 15 (목표 20)) 제30일에 모두 상향적정, 제60일에 혈청 칼륨이 ≤ 5.0mmol/L일 경우 모두(위약) 상향적정 가능. 에플레네론 정제: 25mg 격일, 제30일에 혈중 칼륨이 ≤5.0mmol/L일 경우 25mg OD로 상향적정 가능, 제60일에(제30일에 하지 않았다 면) 25mg OD로 또는 혈중 칼륨이 ≤5.0mmol/L일 경우 50mg OD로 상향적정 가능 계획 투약 기간: 90일 예정된 시험대상자 총 수 약 845명 평가 가 능, 다 면) 25mg OD로 또는 혈중 칼륨이 ≤5.0mmol/L일 경우 50mg OD로 상향적정 가능 계획 투약 기간: 90일 예정된 시험대상자 총 수 약 845명 평가 가 능, 피네레논 투약군당 130명, 에플레레논 투 약군 내 195명 16815 ARTS-HF 일본 무작위배정, 적 응적, 이중 눈가 림, 이중 위약, 비교약-대조, 평 행군, 다기관 악화성 CHF와 심박 출량 감소, 그리고 CKD를 동반한/하지 않은 T2D 또는 단 독 중등도 CKD가 있는 시험대상자 6군, 표준 치료에 더하여 피네레논 정제: 2.5mg OD (가능한 상향적정 목표 용량 5mg OD, 5 (목표 10), 7.5 (목표 15), 10 (목표 20), 15 (목표 20)) 제30일에 모두 상향적정, 제60일에 혈청 칼륨이 ≤ 5.0mmol/L일 경우 모두(위약) 상향적정 가능. 에플레네론 정제: 25mg 격일, 제30일에 혈중 칼륨이 ≤5.0mmol/L일 경우 25mg OD로 상향적 청 칼륨이 ≤ 5.0mmol/L일 경우 모두(위약) 상향적정 가능. 에플레네론 정제: 25mg 격일, 제30일에 혈중 칼륨이 ≤5.0mmol/L일 경우 25mg OD로 상향적정 가능, 제60일에(제30일에 하지 않았다 면) 25mg OD로 또는 혈중 칼륨이 ≤5.0mmol/L일 경우 50mg OD로 상향적정 가능 계획 투약 기간: 90일 예정 시험대상자 총수 약 54명 평가 가능, 투 약군당 9명 시험 ID 시험 설계 시험 모집단투여군 계획 기간계획 시험대상자 수 14563 ARTS 부분 A 및 B에 서 무작위배정, 이중 눈가림, 위 약대조, 평행군, 다기관 설계와 추가로 공개 활 성 비교약이 포 함된 부분 B. 심박출량 감소를 동 반하는 안정적 CHF 와 경도 CKD(단계 2, 부분 A) 또는 중 등도 CKD(단계 3, 부분 B)가 있는 시 험대상자 부분 A: 4군, 표준 치료에 더하여 피네레논 정제: 2.5, 5, 10mg OD 위약 정제 부분 B: 6군 ) 또는 중 등도 CKD(단계 3, 부분 B)가 있는 시 험대상자 부분 A: 4군, 표준 치료에 더하여 피네레논 정제: 2.5, 5, 10mg OD 위약 정제 부분 B: 6군, 표준 치료에 더하여 피네레논 정제: 2.5, 5, 10mg OD, 5mg BID 위약 정제 BID 스피로노락톤 정제 25mg 또는 50mg OD 상향적정됨(공개) 계획 투약 기간: 4주 부분 A: 투약군 당 15명의 적합 한 시험대상자를 이루 기 위해 예정된 시험대 상자 총수 약 70명에게 스크리닝 수행 부분 B: 투약군 당 60명의 적합 한 시험대상자를 이루 기 위해 예정된 시험대 상자 총수 약 415명에 게 스크리닝 수행 제3상 16244 FIDELIO-D KD 무작위배정, 이 중 눈가림, 위약 대조, 평행군, 다기관, 사건 기 반 ACEI 또는 ARB 둘 중 하나의 최대 내 약 라벨 용량으로 투약을 받은 CKD 및 T2D 시험대상자 2군; 표준 치료에 더하여: 피네레논 정제 다기관, 사건 기 반 ACEI 또는 ARB 둘 중 하나의 최대 내 약 라벨 용량으로 투약을 받은 CKD 및 T2D 시험대상자 2군; 표준 치료에 더하여: 피네레논 정제 (10mg OD 또는 20mg OD) 위약 정제 예정 투약 기간: 사건 기반, 약 3.5년 일차 유효성 사건의 약 1068명의 시험대상자를 이루기 위해 예정된 스 크리닝 대상자 9600명, 예정된 무작위배정자 4800명이었음 6.5.2.핵심임상시험(Pivotalstudies) 6.5.2.핵심임상시험(Pivotalstudies) [FIDELIO-DKD] 제 2형 당뇨병과 당뇨병성 신장질환을 임상 진단받은 대상자에서 finerenone을 표준치료에 추 가하였을 때 신장질환의 진행에 대한 유효성과 안전성을 조사하기 위한 무작위배정, 이중눈가 림, 위약 대조, 평행군, 다기관, 사건기반 3상 임상시험(2015.09.17.-2020.04.14.) • 일차 유효성 목적 : 표준 치료에 더하여 투여한 피네 작위배정, 이중눈가 림, 위약 대조, 평행군, 다기관, 사건기반 3상 임상시험(2015.09.17.-2020.04.14.) • 일차 유효성 목적 : 표준 치료에 더하여 투여한 피네레논이 신장 질병의 진행을 지연시키는 데 있어 위약에 비해 우월한지 신부전 발현, 또는 베이스라인부터 최소한 4주 간에 걸친 eGFR의 ≥40% 유지 된 감소, 또는 신장 사망 등의 최초 발생 시까지의 시간의 복합 평가변수를 측정하여 알아 보는 것이 다. - 일차 유효성 변수: 신부전 발현, 또는 베이스라인부터 최소한 4주 간에 걸친 eGFR의 ≥40% 유지된 감소, 또는 신장 사망 등의 복합 신장 평가변수의 최초 발생 시까지의 시간 • 연구설계 : 무작위배정, 이중 눈가림, 위약대조, 평행군, 다기관, 사건 기반의 제3상 시험 - 도입기(run-in) 기간(최대 16주) - 스크리닝기간(최대 2주) - 투여기간 : 기존 표준 치료요법외 피네레논(10mg 또는 20mg) 또는 위약 1일 시험 - 도입기(run-in) 기간(최대 16주) - 스크리닝기간(최대 2주) - 투여기간 : 기존 표준 치료요법외 피네레논(10mg 또는 20mg) 또는 위약 1일 1회 경구투여 첫 4개월 동안에는 최대 4회의 방문(1차 방문 무작위 배정 포함)이 계획되었고, 그 후 시험 종료 시 점까지 매 4개월마다 방문을 진행했다. 시험약 용량은 2차(1개월) 방문부터 시작해서 상향적정되거나 임의의 시점에 저향적정될 수 있었다(예정된 방문 사이에서도). 무작위 배정된 모든 시험대상자들은 시험 투약을 중단해야 하는 안전성 근거가 없는 한 시험이 완료 될 때까지 시험약을 계속 투여받을 수 있도록 계획되었다. *예정된 방문은 시험약 투여가 중단되었을지라도 계속 진행되었다. †PD 방문은 투약의 영구적 중단 후에만 진행되었다. ††EOS 방문은 Bayer에 의한 시험 종료 통보 후에 진행되었다. ‡EOS 시점에 시험약을 투여하고 있는 모든 시험 방문은 투약의 영구적 중단 후에만 진행되었다. ††EOS 방문은 Bayer에 의한 시험 종료 통보 후에 진행되었다. ‡EOS 시점에 시험약을 투여하고 있는 모든 시험대상자들을 위한 투약 후 방문 • 대상환자군 : ACEI 또는 ARB 둘 중 하나의 최내 내약용량으로 치료 받았고, T2DM과 DKD 진단을 받 은 시험대상자 * 층화분석: 1) 지역 2) 알부민뇨 유형 (고알부빈뇨 30mg/g ≤ UACR < 300mg/g 또는 초고알부민뇨 UACR ≥ 300mg/g) 3) eGFR(25-45, 45-60, 60-75mL/min/1.73m²) • 시험대상자 수 : - 계획된 시험대상자 수 : 약 4,800→5800명(사건 발생율이 예상보다 낮아 SAP 변경) • 주요 선정기준 : - 18세 이상의 성인 - American Diabetes Association(미국당뇨병학회) (American Diabetes Association 20 • 주요 선정기준 : - 18세 이상의 성인 - American Diabetes Association(미국당뇨병학회) (American Diabetes Association 2013)에 의해 정의 된 제2형 당뇨병 환자(T2DM) - 도입기 및 스크리닝 방문에서 다음 기준 중 한가지에 의해 DKD로 진단된 시험대상자 1) 지속적인 고알부민뇨증(최초 아침 배뇨검체 3개 중 2개에서 고알부민뇨증(UACR ≥30mg/g, <300mg/g) 및 eGFR≥25, <60 mL/min/1.73m 2 및 당뇨병성 망막병증의 존재 또는 *당뇨병성 망막병증은 전체 시험대상자의 약 10%로 제한 2) 지속적인 초고알부민뇨증(최초 아침 배뇨검체 3개 중 2개에서 UACR ≥300mg/g) 및 eGFR≥25, <75 mL/min/1.73m 2 (CKD-EPI) *eGFR≥60, <75 mL/min/1.73m 2 이면서 초고알부민뇨인 대상자는 전체대상자의 약 10%로 제한 5, <75 mL/min/1.73m 2 (CKD-EPI) *eGFR≥60, <75 mL/min/1.73m 2 이면서 초고알부민뇨인 대상자는 전체대상자의 약 10%로 제한 제 - 다음에 해당하는 ACEI와 ARB의 이전 치료 1) 도입기 방문(Run-in visit) 이전 최소 4주 동안 ACEI 및/또는 ARB로 치료 2) 도입기 방문(Run-in visit)부터 ACEI 또는 ARB 중 하나로만 치료 (not both) 3) 스크리닝 방문(Screening visit) 이전 최소 4주 동안 ACEI 또는 ARB 중 하나(not both)를 최대 내 약 용량으로(허가된 최소용량 미만은 아님) 치료. 가급적이면 약물이나 용량 조절하지 않고 치료 받아야 함 - 도입기 및 스크리닝 방문 모두에서 혈청 칼륨 ≤4.8 mmol/L - 가임기 여성의 경우 임신 검사 음성, 또는 피임법에 동의한 경우 <제외기준> - 비당뇨병성 신장질환으로서 임상적으로 유의한 신동맥협착증 - 치 혈청 칼륨 ≤4.8 mmol/L - 가임기 여성의 경우 임신 검사 음성, 또는 피임법에 동의한 경우 <제외기준> - 비당뇨병성 신장질환으로서 임상적으로 유의한 신동맥협착증 - 치료 전 방문 또는 스크리닝 방문에서 UACR >5000 mg/g (>565 mg/mmol) - 치료 전 방문 또는 스크리닝 방문에서 HbA1c >12% (>108 mmol/mol) - 조절되지 않는 동맥 고혈압 (치료 전 방문에서 평균 좌위 수축기압 ≥170 mmHg 또는 평균 좌위 이완기압 ≥110 mmHg, 또는 스크리닝 방문에서 평균 좌위 수축기압 ≥160 mmHg 또는 평균 좌위 이완기압 ≥100 mmHg) - 치료 전 방문 또는 스크리닝 방문에서 수축기압 <90 mmHg - 만성적인 심박출량이 저하된 심부전(HFrEF)으로 임상 진단되고 치료 전 방문에서 증상이 지속되는 환자 (NYHA class II-IV) - 치료 전 방문 전 30일 이내에 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작, 급성 관상동맥 증후 으로 임상 진단되고 치료 전 방문에서 증상이 지속되는 환자 (NYHA class II-IV) - 치료 전 방문 전 30일 이내에 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작, 급성 관상동맥 증후군, 또는 심부전 악 화로 인해 입원 병력이 있는 환자 - 치료 전 방문 전 12주 이내에 급성 신부전으로 인한 투석의 개시 - 신장 동족 이식을 받았거나 향후 12개월 이내에 신장이식이 예정된 경우 - 시험약에 대해 알려진 과민반응 (활성 물질 또는 부형제) • 일차 유효성 평가변수 : 복합 신장 평가변수의 최초 발생 시까지의 시간 1) 신부전(Kidney failure)*에 도달 *ESRD(최소 90일동안 만성 혈액투석 또는 복막투석을 시작하거나, 신장 이식), 15mL/min/1.73m 2 미만으로 eGRF의 지속적(적어도 4주 이상)인 저하 2) 베이스라인 대비 eGRF의 ≥40% 지속적(최소 4주 동안) 감소 3) 신장 관련 사망 *Renal death defined 지속적(적어도 4주 이상)인 저하 2) 베이스라인 대비 eGRF의 ≥40% 지속적(최소 4주 동안) 감소 3) 신장 관련 사망 *Renal death defined by the presence of all 3 of the following criteria: (1) the patient died, (2) renal replacement therapy(RRT) had not been started in spite of being clinically indicated, and (3) there was no likely other cause of death • 이차 유효성 평가변수 : 표준치료에 피네레논을 추가하였을 때 위약 대비 피네레논의 우월성 1) 다음 복합 평가변수의 최초 발생까지의 시간 지연: 심혈관계(CV) 사망, 또는 비치명적 CV 사건(즉, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 심부전으로 인한 입원) 2) 모든 원인으로 인한 사망까지의 시간 지연 3) 지연: 심혈관계(CV) 사망, 또는 비치명적 CV 사건(즉, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 심부전으로 인한 입원) 2) 모든 원인으로 인한 사망까지의 시간 지연 3) 모든 원인으로 인한 입원까지의 시간 지연 4) 베이스라인 대비 4개월까지 UACR의 변화 5) 다음 복합 평가변수가 최초 발생하기까지의 시간 지연: 신부전 도달, 베이스라인 대비 eGFR의 57% 이상 최소 4주 동안 지속적 감소 또는 신장 관련 사망 • 탐색적 유효성 평가변수 : - 신부전 발생까지의 시간 - eGFR이 < 15 mL/min/1.73m²로 최소 4주 동안 유지되는 시점까지의 시간 - 베이스라인 대비 eGFR의 ≥40%, ≥57% 최소 4주 동안 지속적 감소까지의 시간 - CV 사망까지의 시간 - 최초 CV 입원까지의 시간 - 최초 비치명적인 CV 사건까지의 시간 (예: 심근경색, 뇌졸중, 심부전으로 인한 입원) - 심방세동 또는 심방조동을 최초로 진단받은 대상자의 수 - 심부전을 최 입원까지의 시간 - 최초 비치명적인 CV 사건까지의 시간 (예: 심근경색, 뇌졸중, 심부전으로 인한 입원) - 심방세동 또는 심방조동을 최초로 진단받은 대상자의 수 - 심부전을 최초로 진단받은 대상자의 수 - 베이스라인 대비 UACR, eGFR의 변화 - 베이스라인 대비 UACR의 ≥30% 감소와 동반되는 알부민뇨증의 회복(알부민뇨증 등급의 완화) - 어느 시점에서든 베이스라인 대비 UACR의 >30%, >50% 감소한 대상자의 수 - 건강 관련 삶의 질(HRQoL) 변화 - 에디슨 병 - Child-Pugh C로 분류된 중증 간 기능 장애 환자 - 스크리닝 방문 전 최소 4주 전까지 중단할 수 없는 에플레레논, 스피로노락톤, 레닌 억제제 또는 칼륨 보존성 이뇨제의 병용 치료 - 본 임상시험을 위해 ACEI와 ARB 둘 다의 병용 치료를 중단할 수 없는 경우 - 강력한 CYP3A4 억제제 또는 유도제의 병용 치료 (무작위배정 전 7일 이내 중단 필요) - 임부 또는 수유부 • 안 I와 ARB 둘 다의 병용 치료를 중단할 수 없는 경우 - 강력한 CYP3A4 억제제 또는 유도제의 병용 치료 (무작위배정 전 7일 이내 중단 필요) - 임부 또는 수유부 • 안전성 평가변수 : - AE, SAE, 혈청 칼륨 모니터링 (시험 결과에 따른 용량 조절과 함께 >6.5 mmol/L 인 경우 ECG 측정 포함), 체중, BMI, 임상화학/혈액학 파라미터의 변화, 활력 징후, ECG 등 - 심초음파 하위시험 및 생체표지자 검사(NT-proBNP, galectin-3, sST2, PIIINP, OPN 등) - ohexol 청소율 하위시험을 통한 GFR의 측정 • 임상시험용 의약품 투여방법 및 투여기간 : - 피네레논 또는 위약 QD 1) (스크리닝 방문에서 25 ≤ eGFR < 60 mL/min/1.73m²인 경우) 10mg OD 2) (스크리닝 방문에서 60 ≤ eGFR < 75 mL/min/1.73m²인 경우) 20mg OD - 용량 조절 10mg→20mg의 n/1.73m²인 경우) 10mg OD 2) (스크리닝 방문에서 60 ≤ eGFR < 75 mL/min/1.73m²인 경우) 20mg OD - 용량 조절 10mg→20mg의 상향적정의 경우 4주 이후 시점부터 다음과 같은 경우에 가능함 1) 칼륨 ≤4.8 mmol/L 2) 이전 방문 대비 eGFR의 30% 미만으로 감소 - 하향적정의 경우 내약성을 보이지 않는 경우 또는 아래와 같은 경우에 해당함 - 모든 환자는 스크리닝 방문 최소 4주 전부터 허가사항에 따른 ACEI 또는 ARB로 치료(not both)를 유지 • 일차 유효성 평가변수 분석계획(다중성 보정) : - 가중 Bonferroni-Holm 절차를 1차 및 2차 유효성 평가변수의 계층 검정에 이용 1) 1차 신장 복합 평가변수가 양측 p-값 ≤ 0.03282695에서 통계적 유의성에 도달한 경우, 2 차 CV 평가변수를 양측 0.04967388 수준에서 검정 2) 또는, 2차 CV 평가변 복합 평가변수가 양측 p-값 ≤ 0.03282695에서 통계적 유의성에 도달한 경우, 2 차 CV 평가변수를 양측 0.04967388 수준에서 검정 2) 또는, 2차 CV 평가변수가 양측 p-값 ≤ 0.01576184에서 통계적 유의성에 도달한 경우, 1차 신장 복합 평가변수는 양측 0.04967388 수준에서 검정 3) 신장과 CV 평가변수 모두가 공식적인 통계적 유의성에 도달한 경우에 한하여 추가 2차 평 가변수를 양측 0.04967388 수준에서 검정 - 무작위배정된 대상자 수 : 총 5734명 - FAS 분석군 : 5674명(피네레논 2833명, 위약 2841명) - SAF 분석군 : 5658명(피네레논 2827명, 위약 2831명) - PPS 분석군 : 4842명 • 시험약 투여기간 : FAS에서 거의 모든 시험대상자가 치료받았다(5658명, 99.7%). 치료 기간 중간값은 27.138개월이었고 총 누적 치료 기간은 12,777 patient-yea 여기간 : FAS에서 거의 모든 시험대상자가 치료받았다(5658명, 99.7%). 치료 기간 중간값은 27.138개월이었고 총 누적 치료 기간은 12,777 patient-year이었다. 누적 치료 기간은 군 사이에 비슷 했다(최소한 24개월 이상 투여한 환자는 피네레논 57.6%, 위약 58.5%, 최소한 36개월 이상 투여한 환 자는 피네레논 25.6%, 위약 25.3% 해당) • 시험약 조기종료 : 피네레논 822명(29.0%)과 위약군 801명(28.2%)이 투여를 영구 중단했다. 추적관찰 기간 동안 SGLT2 억제제 카나글리플로진(27.3%)에 대해 실시한 CREDENCE 시험에서 관찰된 중단율 과 비슷했다. 주요 중단 원인은 AE 또는 결과적 사건(10.9% 피네레논, 10.3% 위약), 시험대상자에 의 한 철회(5.5% 대 5.9%), 사망(4.6% 대 5.5%) 그리고 의사의 결정(5.2% 대 3.8%) 등이 가장 빈번히 보고 되었다. • 인구통계학적 특성 : 베 대상자에 의 한 철회(5.5% 대 5.9%), 사망(4.6% 대 5.5%) 그리고 의사의 결정(5.2% 대 3.8%) 등이 가장 빈번히 보고 되었다. • 인구통계학적 특성 : 베이스라인 인구통계학적 특성은 피네레논군과 위약군 사이에 두 군간 유사하였 다. 대상자의 대부분은 남성(70%)이었고, 평균 연령은 65.6세로 65세를 초과한 대상자는 3295명(58.1%) 이었다. 대부분 백인 63.3%, 또는 아시아인 25.4%였다. 대상자의 41.6%가 유럽지역이었고, 아시아 27.8%, 북미 16.6%, 라틴아메리카 10.5%, 기타 지역 3.5%였다. - Baseline UACR 중간값은 851.87 mg/g, 평균 eGFR은 44.34 mL/min/1.73m 2 이었고, 약 55%의 시험대상 자는 eGFR <45 mL/min/1.73m 2 이었다. 대부분 환자(87.5%)에서 300mg/kg 이상의 알부민뇨증이 있었 다. 베이스라인에, 거의 모든 시험대상자가 ACEI(34.2 GFR <45 mL/min/1.73m 2 이었다. 대부분 환자(87.5%)에서 300mg/kg 이상의 알부민뇨증이 있었 다. 베이스라인에, 거의 모든 시험대상자가 ACEI(34.2%) 또는 ARB(65.7%)로 치료받았다. 또한 거의 모든(97.4%) 시험대상자가 베이스라인에 하나 이상의 당뇨 치료제을 사용했다(예: 64.1% 인슐린, 43.9% 비구아니드). 표 2–10: 인적 데이터 (FAS) 피네레논 N = 2833 (100%) 위약 N = 2841 (100%) • 일차 유효성 평가결과 : 피네레논은 신부전 발병의 판정된 복합 평가변수에 대하여 위약과 비교하여 17.5% RRR을 보였음[(HR 0.825[95% CI 0.732; 0.928], p=0.0014) 성별 남성1953 (68.9%)2030 (71.5%) 여성880 (31.1%)811 (28.5%) 인종 백인1777 (62.7%)1815 (63.9%) 흑인 또는 아프리카계 미국인140 (4.9% .9%)2030 (71.5%) 여성880 (31.1%)811 (28.5%) 인종 백인1777 (62.7%)1815 (63.9%) 흑인 또는 아프리카계 미국인140 (4.9%)124 (4.4%) 아시아계717 (25.3%)723 (25.4%) 아메리카 인디언 또는 알래스카 토착민78 (2.8%)76 (2.7%) 하와이 토착민 또는 기타 태평양 도서 주민11 (0.4%)7 (0.2%) 보고되지 않음9 (0.3%)10 (0.4%) 다중101 (3.6%)86 (3.0%) 지역 유럽1182 (41.7%)1176 (41.4%) 북미467 (16.5%)477 (16.8%) 아시아790 (27.9%)789 (27.8%) 라틴 아메리카295 (10.4%)298 (10.5%) 기타(뉴질랜드, 남아프리카, 호주)99 (3.5%)101 (3.6%) 표 2–11: 베이스라인 특성 (FAS) 피네레논 N=2833 (100%) 위약 N=2841 (100%) 베이스라 뉴질랜드, 남아프리카, 호주)99 (3.5%)101 (3.6%) 표 2–11: 베이스라인 특성 (FAS) 피네레논 N=2833 (100%) 위약 N=2841 (100%) 베이스라인 혈청 칼륨(mmol/L) 산술.평균(산술.SD)4.37 (0.46)4.38 (0.46) 베이스라인 혈청 칼륨(mmol/L) 범주 ≤4.5mmol/L1881 (66.4%)1861 (65.5%) >4.5mmol/L951 (33.6%)979 (34.5%) 베이스라인 혈청 칼륨(mmol/L) 범주 <4.8mmol/L2302 ( 81.3%)2295 ( 80.8%) ≥4.8 ~ 5.0mmol/L 333 ( 11.8%) 349 ( 12.3%) >5.0mmol/L 197 ( 7.0%) 196 ( 6.9%) 베이스라인 eGFR (mL/min/1.73m 2 ) 산술. 평균(산술.SD)44.36 (12.54)44.32 (12.57) 중간값43.0043.00 베 ( 6.9%) 베이스라인 eGFR (mL/min/1.73m 2 ) 산술. 평균(산술.SD)44.36 (12.54)44.32 (12.57) 중간값43.0043.00 베이스라인 eGFR (mL/min/1.73m 2 ) 범주 결측1 ( <0.1%)1 ( <0.1%) <25mL/min/1.73m 2 66 ( 2.3%)69 ( 2.4%) 25 ~<45mL/min/1.73m 2 1476 (52.1%)1505 (53.0%) 45 ~<60mL/min/1.73m 2 972 (34.3%)928 (32.7%) ≥60mL/min/1.73m 2 318 (11.2%)338 (11.9%) 베이스라인 단백뇨 (mg/g) 범주 결측2 ( <0.1%)1 ( <0.1%) 정상단백뇨 (UACR <30mg/g)11 (0.4%)12 (0.4%) 높은 단백뇨 (≥30 ~ <300mg/g)350 (12.4%)335 (11.8%) 매우 높은 단백뇨 (≥300mg/g)2470 ( mg/g)11 (0.4%)12 (0.4%) 높은 단백뇨 (≥30 ~ <300mg/g)350 (12.4%)335 (11.8%) 매우 높은 단백뇨 (≥300mg/g)2470 (87.2%)2493 (87.8%) 베이스라인 UACR (mg/g) 기하.평균(기하.SD)798.79 (2.65)814.73 (2.67) 중간값832.72867.01 베이스라인에서 UACR(FAS 중 중간값 미만 및 중간값 초과) 결측2 ( <0.1%)1 ( <0.1%) ≤851.9mg/g (FAS에서 중간값)1442 (50.9%)1394 (49.1%) >851.9mg/g (FAS에서 중간값)1389 (49.0%)1446 (50.9%) 베이스라인 HbA1C (%) 산술.평균(산술.SD)7.66 (1.33)7.69 (1.36) 중간값7.507.50 - 1차 유효성 평가변수의 HR에 대한 개별 항목의 기여도는 eGFR의 감소에 의한 것으로 추정되며, 신장 관련 사망의 수는 통계적 의미 (1.36) 중간값7.507.50 - 1차 유효성 평가변수의 HR에 대한 개별 항목의 기여도는 eGFR의 감소에 의한 것으로 추정되며, 신장 관련 사망의 수는 통계적 의미를 확인할 수 없었음(군 당 2명, <0.1%) - 치료중 분석(마지막 시험약 투여 후 30일까지 발생한 사건 포함) 및 PPS 분석군에서도 피네레논의 위약대비 치료효과가 일관된 경향성을 보였음(치료 중 FAS HR 0.779 [95% CI 0.682; 0.890]; PPS에 HR 0.764[95% CI 0.660; 0.885]) - -피네레논 및 위약에 대한 Kaplan-Meier 곡선은 제12개월 시점까지 유사하고 그 후부터 일관되게 분리되어 이 시험 전체 기간에 걸쳐 피네레논의 일관된 투약 효과를 나타낸다. 주로 4회의 월례 방문 시점마다 측정되는 eGFR 검사실 요소의 상당한 기여가 있음을 시사한다. 표 2–15: 일차 신장 복합 평가변수 및 구성 요소에 대한 결과 요약 (FA 월례 방문 시점마다 측정되는 eGFR 검사실 요소의 상당한 기여가 있음을 시사한다. 표 2–15: 일차 신장 복합 평가변수 및 구성 요소에 대한 결과 요약 (FAS) 피네레논위약피네레논위약 HR p값 N = 2833N = 2841n/100 p-yrs (95% CI) n (%)(95% CI) 신장 복합 평가변수504 (17.8%) 600 (21.1%) 7.59 (6.94;8.27) 9.08 (8.37;9.82) 0.825 [0.732; 0.928] 0.0014 구성요소: 신부전208 (7.3%) 235 (8.3%) 2.99 (2.60;3.41) 3.39 (2.97;3.83) 0.869 [0.721; 1.048] 0.1409 ESRD119 (4.2%) 139 (4.9%) 1.60 (1.33;1.90) 1.87 (1.57;2.20) 0.858 [0.672; 1.096] 0.2191 eGFR의 <15mL/min로 유지된 감소 1 9%) 1.60 (1.33;1.90) 1.87 (1.57;2.20) 0.858 [0.672; 1.096] 0.2191 eGFR의 <15mL/min로 유지된 감소 167 (5.9%) 199 (7.0%) 2.40 (2.05;2.78) 2.87 (2.48;3.28) 0.824 [0.671; 1.013] 0.0646 eGFR의 ≥40% 유지된 감소 (베이스라인 대비) 479 (16.9%) 577 (20.3%) 7.21 (6.58;7.87) 8.73 (8.03;9.46) 0.815 [0.722; 0.920] 0.0009 신장 사망2 (<0.1%) 2 (<0.1%) ---- 표 2–14: 일차 및 이차 유효성 평가변수에 대한 투약 효과 추정 및 검정 결정 (FAS) 피네레논 대 위약 비교사전에 설정된 국 소적 유의수준a 통계적 유의성 달성 투약 효과 p값 일차 유효성 변수: 신부전 발현, 베이스라인부터 최소한 4주간에 걸친 eGFR의 ≥40% 대 위약 비교사전에 설정된 국 소적 유의수준a 통계적 유의성 달성 투약 효과 p값 일차 유효성 변수: 신부전 발현, 베이스라인부터 최소한 4주간에 걸친 eGFR의 ≥40% 유지된 감소, 또는 신장 사망 등의 신장 복합 평가변수 HR (95% CI) 0.825 (0.732; 0.928) 0.00140.03282695예 주요 이차 유효성 평가변수 CV 사망, 비치명적 MI, 비치명적 뇌졸중 또 는 심부전으로 인한 입원의 이차 종합 HR (95% CI) 0.860 (0.747; 0.989) 0.03390.04967388예 기타 이차 유효성 평가변수 모든 원인의 사망HR (95% CI) 0.895 (0.746; 1.075) 0.23480.04967388아니요 모든 원인의 입원HR (95% CI) 0.946 (0.876; 1.022) 0.1623해당 없음- 베이스라인 대비 제4개월 UACR 변화LS 평균의 비율 (95% CI) 0.688 (0.662; 0.715) <0.0 .946 (0.876; 1.022) 0.1623해당 없음- 베이스라인 대비 제4개월 UACR 변화LS 평균의 비율 (95% CI) 0.688 (0.662; 0.715) <0.0001해당 없음- 신부전 발현, 베이스라인부터 최소한 4주간에 걸친 eGFR의 ≥57% 유지된 감소, 또는 신장 사망 등의 이차 신장 복합 평가변수 HR (95% CI) 0.763 (0.648; 0.900) 0.0012해당 없음- • 이차 유효성 평가결과 : 피네레논은 이차 주요 CV 복합 편수에 대하여 위약과 비교하여 14% RRR을 보였다.[(HR 0.860[95% CI 0.747; 0.989], p=0.0339) 임상시험계획서에 사전에 정의한 대로, 일차 평가변수가 통계적으로 유의함에 따라 주요 이차평가변수에 대하여 0.0497 유의수준으로 검정시 p-value 0.0339로 통계적으로 유의하였다. - 비치명적 뇌졸중이 두 군간 유사한 수로 보고되었으며(피네레논 90명 3.2%, 위약 87 0.0497 유의수준으로 검정시 p-value 0.0339로 통계적으로 유의하였다. - 비치명적 뇌졸중이 두 군간 유사한 수로 보고되었으며(피네레논 90명 3.2%, 위약 87명 3.1%), 그 외 구성요소(CV death, non-fatal MI, HF hospitalization)에 대해서는 피네레논이 위약대비 우호적인 경향성을 보였다. - 치료중 분석(마지막 시험약 투여 후 30일까지 발생한 사건 포함) 및 PPS 분석군에서도 피네레논의 위약대비 치료효과가 일관된 경향성을 보였음(0.781[95% CI 0.664; 0.918]; PPS에서 HR 0.819[95% CI 0.686; 0.978]) 표 2–17: adjudicated CV 복합 평가변수 및 이의 요소에 대한 결과 요약 (FAS) 피네레논위약피네레논위약HRp값 N = 2833N = 2841n/100 p-yrs(95% CI) n (%)(95% CI) CV 복합367 (13.0%) 420 (14.8%) ) 피네레논위약피네레논위약HRp값 N = 2833N = 2841n/100 p-yrs(95% CI) n (%)(95% CI) CV 복합367 (13.0%) 420 (14.8%) 5.11 (4.60;5.64) 5.92 (5.37;6.50) 0.860 [0.747; 0.989] 0.0339 구성요소: CV 사망128 (4.5%) 150 (5.3%) 1.69 (1.41;2.00) 1.99 (1.68;2.32) 0.855 [0.675; 1.083] 0.1927 비치명적 MI70 (2.5%) 87 (3.1%) 0.94 (0.73;1.17) 1.17 (0.94;1.43) 0.796 [0.581; 1.090] 0.1540 비치명적 뇌졸중90 (3.2%) 87 (3.1%) 1.21 (0.97;1.47) 1.18 (0.94;1.44) 1.027 [0.765; 1.380] 0.8579 심부전으로 인한 입원139 (4.9%) 162 (5.7%) 1.89 (1.59 ;1.47) 1.18 (0.94;1.44) 1.027 [0.765; 1.380] 0.8579 심부전으로 인한 입원139 (4.9%) 162 (5.7%) 1.89 (1.59;2.21) 2.21 (1.89;2.57) 0.857 [0.683; 1.076] 0.1821 ⦁기타 2차 유효성 평가 : 1) 모든 원인으로 인한 사망: HR 0.895 [95% CI 0.746; 1.075](p=0.2348) 2) 모든 원인으로 인한 입원 : HR 0.946 [95% CI 0.876; 1.022](p=0.1623) 3) 베이스라인 대비 4개월까지 UACR의 변화 : △LS mean 0.688 [95% CI 0.662; 0.715], p<0.0001 4) 신부전 발병의 판정된 2차 복합 평가변수 (신부전 도달, 베이스라인 대비 eGFR의 57% 이상 최소 4 주 동안 지속적 감소 또는 신장 관련 사망): HR 0.763 [95% CI 0.648; 0.900], p=0.0012 부전 도달, 베이스라인 대비 eGFR의 57% 이상 최소 4 주 동안 지속적 감소 또는 신장 관련 사망): HR 0.763 [95% CI 0.648; 0.900], p=0.0012, RRR 23.7% 피네레논위약피네레논위약HRp값 N = 2833N = 2841n/100 p-yrs(95% CI) n (%)(95% CI) 사망한 시험대상자 수219 (7.7%) 244 (8.6%) 2.90 (2.53;3.29) 3.23 (2.84;3.65) 0.895 [0.746; 1.075] 0.2348 구성요소: CV 사망128 (4.5%) 150 (5.3%) 1.69 (1.41;2.00) 1.99 (1.68;2.32) 0.855 [0.675; 1.083] 0.1927 신장 사망2 (<0.1%) 2 (<0.1%) ---- 치명적, non-CV/non-renal 89 (3.1%) 92 (3.2%) 1.18 (0.95;1.43) 1.22 (0.98;1.48) 0.958 0.1%) ---- 치명적, non-CV/non-renal 89 (3.1%) 92 (3.2%) 1.18 (0.95;1.43) 1.22 (0.98;1.48) 0.958 [0.716; 1.283] 0.7751 모든 원인의 입원1263 (44.6%) 1321 (46.5%) 22.56 (21.3;23.8) 23.87 (22.6;25.2) 0.946 [0.876; 1.022] 0.1623 구성요소: CV 입원519 (18.3%) 561 ( 19.7%) 7.63 (6.99;8.30) 8.33 (7.66;9.03) 0.918 [0.815; 1.035] 0.1617 <안전성> ⦁피네레논의 총 노출 중앙값 피네레논 27.072개월 (6346환자/년), 위약 27.203개월 (6431환자/년) ⦁TEAE 발생율 : 치료군 군 간 비슷했다(피네레논군 87.3%, 위약군 87.5%). - 시험 치료의 영구 중단으로 이어진 TEAE 발생률은 피네레논군에서 위약군보 자/년) ⦁TEAE 발생율 : 치료군 군 간 비슷했다(피네레논군 87.3%, 위약군 87.5%). - 시험 치료의 영구 중단으로 이어진 TEAE 발생률은 피네레논군에서 위약군보다 더 높았지만(7.3% 대 5.9%); 치료 중단으로 이어진 중대한 TEAE 발생률은 치료군 사이에 유사했다(2.7% 대 2.8%). - 가장 흔한 TEAE 중에서 피네레논군에서 위약과 비교해 더 높은 빈도의 >2% 차이가 고칼륨혈증에서만 관찰되었다(각각 피네레논군 대 위약군에서 15.8% 대 7.8%). ⦁중대한 TEAE 발생율 : SAE 발생율은 위약 대비 시험약에서 낮은 빈도로 관찰됨(피네레논 902명(31.9%), 위약 917명(34.3%)). 가장 흔하게 보고된 중대한 TEAE는 폐렴과 급성 신장 손 상이었으며, 고칼륨혈증과 저혈당증이 함께 보고됨 심부전으로 인한 입원139 (4.9%) 162 (5.7%) 1.89 (1.59;2.21) 2.21 (1.89;2.57) 0.857 , 고칼륨혈증과 저혈당증이 함께 보고됨 심부전으로 인한 입원139 (4.9%) 162 (5.7%) 1.89 (1.59;2.21) 2.21 (1.89;2.57) 0.857 [0.683; 1.076] 0.1821 신부전, 최소한 4주 간에 걸 친 eGFR의 ≥57% 유지된 감소, 또는 신장 사망의 신 장 복합 평가변수 252 (8.9%) 326 (11.5%) 3.64 (3.21;4.11) 4.74 (4.24;5.26) 0.763 [0.648; 0.900] 0.0012 구성요소: eGFR의 ≥57% 유지된 감소 (베이스라인 대비) 167 (5.9%) 245 (8.6%) 2.41 (2.06;2.79) 3.54 (3.11;4.00) 0.675 [0.555; 0.822] <.0001 표 5–1전반적인 AE 요약: 시험대상자 수(%)(SAF) 피네레논위약 다음을 경험한 시험대상자 수(%)N = 2827 (100%)N = 2831 (100%) Any TEAE2468 (87 전반적인 AE 요약: 시험대상자 수(%)(SAF) 피네레논위약 다음을 경험한 시험대상자 수(%)N = 2827 (100%)N = 2831 (100%) Any TEAE2468 (87.3%)2478 (87.5%) 시험약 관련 TEAE646 (22.9%)449 (15.9%) 임상시험계획서에서 요구한 절차와 관련된 TEAE52 (1.8%)54 (1.9%) 시험약 중단으로 이어진 TEAE207 (7.3%)168 (5.9%) Any SAE902 (31.9%)971 (34.3%) 시험약 관련 중대한 TEAE48 (1.7%)34 (1.2%) 임상시험계획서에서 요구한 절차와 관련된 중대한 TEAE2 (<0.1%)4 (0.1%) 시험약 중단으로 이어진 중대한 TEAE75 (2.7%)78 (2.8%) 사망으로 이어진 TEAE a31 (1.1%)51 (1.8%) 표 3–12: 중대한 TEAE: 각 투여군에서 10가지 가장 흔한 PT - 시험대상자 수(%)(SAF) PT MedDRA 버전 진 TEAE a31 (1.1%)51 (1.8%) 표 3–12: 중대한 TEAE: 각 투여군에서 10가지 가장 흔한 PT - 시험대상자 수(%)(SAF) PT MedDRA 버전 23.0 피네레논 N = 2827 (100%) 위약 N = 2931 (100%) 이러한 이상반응을 1건 이상 경험한 시험대상자 수(%)902 (31.9%)971 (34.3%) 폐렴70 (2.5%)103 (3.6%) 급성 신장 손상56 (2.0%)51 (1.8%) 고칼륨혈증42 (1.5%)12 (0.4%) 연조직염26 (0.9%)22 (0.8%) 저혈당증21 (0.7%)31 (1.1%) 요로 감염21 (0.7%)23 (0.8%) 백내장19 (0.7%)12 (0.4%) 당뇨병성 신증18 (0.6%)16 (0.6%) 고혈당증17 (0.6%)23 (0.8%) 고혈압15 (0.5%)23 (0.8%) 패혈증15 (0.5%)17 (0.6%) 제2형 당뇨병14 (0.5%)22 (0.8%) Chronic kidney di 6%)23 (0.8%) 고혈압15 (0.5%)23 (0.8%) 패혈증15 (0.5%)17 (0.6%) 제2형 당뇨병14 (0.5%)22 (0.8%) Chronic kidney disease, 만성 신장 질환12 (0.4%)22 (0.8%) 실신12 (0.4%)22 (0.8%) ⦁영구 중단을 초래한 TEAE : 시험의 영구 중단을 초래한 TEAE는 군 간 유사하게 관찰되었으나(피네레논군 7.3%, 위약군 5.9%), 고칼륨혈증 사건은 위약 대비 시험약에서 높은 비율로 관찰되었다(피네레논 51명(1.8%), 위약 19명(0.7%)). <관심있는 이상반응> ⦁고칼륨혈증(혈중 칼륨 증가, 고칼륨혈증 PT 포함)은 위약 대비 시험약에서 약 2배 TEAE가 증가하였으며 (시험약 18.3%, 위약 9.0%) 대부분의 고칼륨혈증 TEAE는 회복되었음. 베이스라인 eGFR이 낮을수록, 베이스라인 칼륨 수치가 높을수록 칼륨 사건이 더 높게 관찰되었으나, 모든 하위군 범위에서 위약 대비 시 분의 고칼륨혈증 TEAE는 회복되었음. 베이스라인 eGFR이 낮을수록, 베이스라인 칼륨 수치가 높을수록 칼륨 사건이 더 높게 관찰되었으나, 모든 하위군 범위에서 위약 대비 시험약에서 칼륨 사건이 더욱 높았음 - 관심 대상 이상반응인 신기능의 악화(신부전, 혈중 크레아티닌 증가, 사구체 여과율 감소, 급성 신장 손상, 신기능 장애 PT 포함), 투여 후 발생한 입원을 요한 신기능 악화 이상반응의 경우 두 개 군간 유사한 빈도로 관찰되었음 표 3–14: TEAE로 인한 시험약 영구 중단: 각 투여군에서 5가지 가장 흔한 PT 및 관련 SOC - 시험대상자 수(%)(SAF) 이러한 이상반응을 1건 이상 경험한 시험대상자 수(%)207 (7.3%)168 (5.9%) 위장관 장애14 (0.5%)16 (0.6%) 설사4 (0.1%)9 (0.3%) 임상 검사26 (0.9%)20 (0.7%) 혈중 칼륨 증가13 (0.5%)6 (0.2%) 사구체 여과율 감소7 (0.2%) 6%) 설사4 (0.1%)9 (0.3%) 임상 검사26 (0.9%)20 (0.7%) 혈중 칼륨 증가13 (0.5%)6 (0.2%) 사구체 여과율 감소7 (0.2%)8 (0.3%) 혈중 크레아티닌 증가5 (0.2%)5 (0.2%) 대사 및 영양 장애52 (1.8%)22 (0.8%) 고칼륨혈증51 (1.8%)19 (0.7%) 신장 및 요로 장애27 (1.0%)34 (1.2%) 신기능 장애8 (0.3%)8 (0.3%) 급성 신장 손상5 (0.2%)7 (0.2%) Chronic kidney disease, 만성 신장 질환2 (<0.1%)8 (0.3%) 피부 및 피하 조직 장애12 (0.4%)7 (0.2%) 가려움증5 (0.2%)1 (<0.1%) 표 5–4 치료 중 발생 고칼륨혈증: 시험대상자 또는 MLG 고칼륨혈증 사건 수(%), 혈청 칼륨 수치 범주별 시험대상자 수 (%)(SAF) 피네레논 N = 2827 (100%) 위약 N = 2831 칼륨혈증: 시험대상자 또는 MLG 고칼륨혈증 사건 수(%), 혈청 칼륨 수치 범주별 시험대상자 수 (%)(SAF) 피네레논 N = 2827 (100%) 위약 N = 2831 (100%) TEAE 유형별 시험대상자 수(%) 고칼륨혈증 TEAE516 (18.3%)255 (9.0%) 약물 관련333 (11.8%)135 (4.8%) 입원으로 이어진40 (1.4%)8 (0.3%) 시험약 영구 중단으로 이어진64 (2.3%)25 (0.9%) 중대한44 (1.6%)12 (0.4%) 사망으로 이어진0 (0.0%)0 (0.0%) 사건 수 a 그러한 사건의 총 개수793342 시험대상자당 사건 수 a 1335 (11.9%)188 (6.6%) 2121 (4.3%)51 (1.8%) 342 (1.5%)13 (0.5%) 49 (0.3%)2 (<0.1%) 53 (0.1%)1 (<0.1%) 64 (0.1%)0 71 (<0.1%)0 81 (<0.1%)0 검사실 혈청 칼륨 수치의 범주별 시험대상자 수(%) 혈 (0.3%)2 (<0.1%) 53 (0.1%)1 (<0.1%) 64 (0.1%)0 71 (<0.1%)0 81 (<0.1%)0 검사실 혈청 칼륨 수치의 범주별 시험대상자 수(%) 혈청 칼륨 bNum/Den (%)Num/Den (%) >5.5 mmol/L597/2785 (21.4%)256/2775 (9.2%) >6 mmol/L126/2802 (4.5%)38/2796 (1.4%) 참고: MLG 고칼륨혈증은 MedDRA PT 고칼륨혈증 및 혈중 칼륨 증가를 포함했다. 6.5.7.유효성 결과에 대한 요약 및 결론 • 핵심 임상시험인 Study 16244(FIDELIO-DKD)은 제2형 당뇨가 있는 만성 신장병 성인 환자에서 신장 질환의 진행 지연 및 주요 심혈관계 위험성 감소에 대한 피네레논의 효과를 위약과 비교한 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 3상 시험을 수행한 결과, - 1차 유효성 평가변수는 신부전 발생(만성 투석, 신장 이식 또는 추정 사구체여과율(eG 과 비교한 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 3상 시험을 수행한 결과, - 1차 유효성 평가변수는 신부전 발생(만성 투석, 신장 이식 또는 추정 사구체여과율(eGFR)이 최소 4 주 동안 <15 ml/min/1.73m 2 로 지속적 감소로 정의됨), eGFR의 베이스라인 대비 40% 이상 최소 4주 동안 지속적 감소, 또는 신장 관련 사망의 복합 평가변수에 대한 HR은 0.825 (95% 신뢰구간 0.732, 0.928), p=0.0014로서 위약 대비 통계적으로 확인하였음 - 주요 2차 평가 변수는 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색(MI), 비치명적 뇌졸중, 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 평가변수가 최초로 발생하기까지 걸린 시간이었음. 피네레논은 위약 과 비교하여 14% RRR을 보였음[(HR 0.860[95% CI 0.747; 0.989], p=0.0339). 임상시험계획서에 사전 에 정의한 대로, 일차 평가변수가 통계적으로 유의함에 여 14% RRR을 보였음[(HR 0.860[95% CI 0.747; 0.989], p=0.0339). 임상시험계획서에 사전 에 정의한 대로, 일차 평가변수가 통계적으로 유의함에 따라 주요 이차평가변수에 대하여 0.0497 유 의수준으로 검정시 p-value 0.0339로 통계적으로 유의하였음. 6.5.8.안전성 결과에 대한 요약 및 결론 • 피네레논의 안전성은 제2형 당뇨가 있는 만성 신장병 환자를 대상으로 한 제3상 핵심(pivotal) 임상 시험(FIDELIO-DKD)에서 평가되었음. 이 시험에서 환자 2,827명이 이 약(1일 1회 10mg 또는 20mg)을 투여 받았으며 2,831명이 위약을 받았음. 이 약 투여군의 경우, 평균 투여 기간은 2.2년이었음. 매우 흔하게 보고된(≥ 10%) 이상반응은 고칼륨혈증이었음 6.6. 가교자료 6.6.1 가교시험 • 별도로 가교시험 수행하지 않음. 다국가 핵심임상시험 결과 등를 근거로 가교자료 제출 6.6.2. IC 이상반응은 고칼륨혈증이었음 6.6. 가교자료 6.6.1 가교시험 • 별도로 가교시험 수행하지 않음. 다국가 핵심임상시험 결과 등를 근거로 가교자료 제출 6.6.2. ICH E5 부록 D에 따른 약물의 감수성 평가 LessMore likelyComments PharmacokineticLinearNon-linear .1.25-80 mg 사이의 용량에서 피네레논의 선형 약동학 관찰 PharmacodynamicFlatSteep .10-20 mg 용량에서 UACR, 절대 혈청 칼륨 농도, eGFR의 베이스라인 대비 완만한 곡 선 기울기 관찰 Therapeutic rangeWideNarrow .10-20 mg이 사용가능한 용량이며, 고령환자, 경증 또는 중등증 신장애 및 간장애 환자 에서 용량조절이 필요하지 않음 Metabolism Minimal Multiple pathways Extensive Single pathway Genetic polymorphism .피네레논 대사 요하지 않음 Metabolism Minimal Multiple pathways Extensive Single pathway Genetic polymorphism .피네레논 대사는 주로 CYP3A4에 의하며 (90%), 일부 CYP2C8이 기여함(10%) .투여 용량의 약 80%는 소변을 통해 배설되 었으며, 약 20%는 대변을 통해 배설됨.거의 대부분 대사산물 형태로 배설(배설 중 미변 화체 1%) .흡연으로 유도될 수 있는 효소에 의해 대사 되지 않음 BioavailabilityhighLow .생체이용률: 43.5% .시험대상자 간, 내 저~중 변동성 .음식에 의한 영향은 임상적으로 유의적인 결과로 관찰되지 않음(AUC 10에서 21% 변동) Protein bindingLowHigh.인간 혈장 단백질 결합률 91.7% Drug interactionLittleHigh .강력한 CYP3A4 억제제를 사용 중인 환자 에서 피네레논 병용 금기 .중등도 또는 약한 CYP3A4 억제 백질 결합률 91.7% Drug interactionLittleHigh .강력한 CYP3A4 억제제를 사용 중인 환자 에서 피네레논 병용 금기 .중등도 또는 약한 CYP3A4 억제제를 사용 중인 환자에서 혈청 칼륨 모니터링이 추천 됨 .피네레논과 와파린, 디곡신을 병용 시 서로 약동학적 상호작용을 보이지 않음 .제산성 수산화알루미늄과 수산화마그네슘의 병용은 피네레논의 AUC에 영향을 주지 않 음 Mode of actionNon-systemicSystemic.전신작용을 나타냄 Inappropriate useLittle potentialHigh.전문의약품으로 의사의 감독하에 사용 Multiple co-mediciation LittleHigh.다른 약물과 병용 투여될 가능성 높음 6.6.3.가교자료평가 • (민족간 약동학 비교평가) 아시아 및 백인에서 단회투여 후 노출 비교시 아시아인에서 AUC/D 및 C max /D은 약 30% 증가하였으나, 이는 체중 정규화로 약 5-10 • (민족간 약동학 비교평가) 아시아 및 백인에서 단회투여 후 노출 비교시 아시아인에서 AUC/D 및 C max /D은 약 30% 증가하였으나, 이는 체중 정규화로 약 5-10% 크게 감소됨 • (집단 약동학분석) 제3상 임상시험 FIDELIO-DKD (임상시험 18523)의 집단 약동학 분석에서 아시아인 과 백인 환자 간의 피네레논 노출에 임상적으로 유의한 차이가 없었음 • (제3상 임상시험의 유효성 평가) 1차 유효성 평가 결과, 한국 하위집단의 일차 유효성 평가변수 결과는 대체로 동아시아 하위집단 및 전체 집단과 유사한 경향이 확인되었음 (적은 N수로서 통계적 의미는 판단하기 어려움) 한국인 하위집단동아시아 하위집단전체 집단 • (제3상 임상시험의 안전성 평가) 한국인에 대한 평균 노출도는 전체 집단 대비 유사한 수준이었음 - 모든 TEAE 시험대상자 비율은 고칼륨혈증을 제외하고 전반적으로 한국, 동아시아, 전체 모집단에서 유사하였음. 국인에 대한 평균 노출도는 전체 집단 대비 유사한 수준이었음 - 모든 TEAE 시험대상자 비율은 고칼륨혈증을 제외하고 전반적으로 한국, 동아시아, 전체 모집단에서 유사하였음. 6.6.4.가교평가에 대한 심사자의견 • 한국인, 동아시아, 전체 모집단 간 일차 및 이차 주요 유효성 평가결과 비교시 전반적으로 유사한 결과가 나타 났고 안전성 평가결과 고칼륨혈증을 제외한 전반적인 이상반응 발현율이 유사하게 나타난 바, 한국인에서 용량조 정 없이 적용가능하다고 사료됨 6.7.임상에 대한 심사자의견 ADME • 피네레논은 경구 투여 후 거의 완전히 흡수됨. 공복 상태에서 피네레논 복용 후 0.5~1.25 시간 사이 에 최대 혈장 농도(C max )가 나타나 흡수가 빠름. 피네레논의 절대적 생체이용률은 위장관 벽과 간에 서 초회 통과 대사로 인해 43.5%임. • 피네레논은 시험된 용량범위인 1.25~80mg 단회 투여시 선형 약동학을 나타냄 • 고지방, 고칼로리 음식 섭취와 이 관 벽과 간에 서 초회 통과 대사로 인해 43.5%임. • 피네레논은 시험된 용량범위인 1.25~80mg 단회 투여시 선형 약동학을 나타냄 • 고지방, 고칼로리 음식 섭취와 이 약 20mg 정제를 같이 복용하는 것은 피네레논 생체이용률(AUC)을 21% 증가시키고 C max 를 19% 감소시켰으며, C max 에 도달하는 시간을 2.5 시간으로 연장시켰으나 식이 에 따른 임상적으로 유의한 약동학 차이는 확인되지 않았음 • 피네레논의 항정상태의 분포 용적(Vss; Volume of distribution at steady state)는 52.6 L임. 생체외시 험(in vitro)에서 피네레논의 사람 혈장 단백질 결합은 91.7%이며, 혈청 알부민이 주요 결합 단백질 이었음 • 피네레논 대사의 약 90%는 CYP3A4에 의해 매개되고 10%는 CYP2C8에 의해 매개됨. 혈장에서 확인 된 4개의 주요 대사체는 주요 대사체는 M1a, M1b, M2a, M3a이었으며, 약리학적으로 활 CYP3A4에 의해 매개되고 10%는 CYP2C8에 의해 매개됨. 혈장에서 확인 된 4개의 주요 대사체는 주요 대사체는 M1a, M1b, M2a, M3a이었으며, 약리학적으로 활성을 나타내 지 않았음 • 피네레논의 소실 반감기(t 1/2 )는 약 2~3시간으로 혈장에서 신속하게 제거됨. 투여된 용량의 약 80%는 소변을 통해 배설되었으며, 약 20%는 대변을 통해 배설되었음. 거의 대부분 대사 산물 형태로 배설 되었으며, 피네레논 미변화체로 미미하게 배설됨(사구체 여과로 인해 소변에서 1% 미만, 대변에서 0.2% 미만). 혈액 청소율(systemic blood clearance)이 약 25 L/h였음 신장애 환자 • 경증 신장애 (60 ≤ CL CR < 90 mL/min)는 피네레논 AUC 및 C max 에 영향을 미치지 않았음중등도 신 장애(30 ≤ CL CR < 60 mL/min) 또는 중증 신장애(CL CR < 30 mL/min) 환자에서 피네레논의 AUC는 정 max 에 영향을 미치지 않았음중등도 신 장애(30 ≤ CL CR < 60 mL/min) 또는 중증 신장애(CL CR < 30 mL/min) 환자에서 피네레논의 AUC는 정상 신기능(CL CR ≥ 90 mL/min)을 가진 시험대상자와 비교했을 때, 34-36% 증가를 보였으나, 중등 도 또는 중증의 신장애는 피네레논 C max 에 영향을 미치지 않았음. 높은 혈장 단백질 결합으로 인해 피네레논은 투석으로 제거되지 않을 것으로 예상됨 간장애 환자 • 경증 간장애(Child Pugh A)가 있는 간경변 환자에서 피네레논 노출에 변화가 없었음. 중등도 간장애 (Child Pugh B)가 있는 간경변 환자에서 건강한 자원자 대비 피네레논의 평균 AUC는 38% 증가했고, C max 는 변화가 없었으므로 경증 또는 중등증 환자에서 용량 조절은 필요하지 않음 • 중증의 간장애(Child Pugh C)가 있는 환자에서 자료는 없음 thorough QT • 57명의 건강한 자원자 므로 경증 또는 중등증 환자에서 용량 조절은 필요하지 않음 • 중증의 간장애(Child Pugh C)가 있는 환자에서 자료는 없음 thorough QT • 57명의 건강한 자원자를 대상으로 한 QT 정밀 평가 시험에서, 20mg(치료용량) 또는 80mg(치료용량 보다 높은 용량) 단회 투여 후 피네레논의 QT/QTc 연장 효과가 나타나지 않았으며, 이는 피네레논 이 심장 재분극에 영향을 미치지 않음을 나타냄 치료적확증임상시험 • 핵심 임상시험인 Study 16244(FIDELIO-DKD)은 제2형 당뇨가 있는 만성 신장병 성인 환자에서 신장 질환의 진행 지연 및 주요 심혈관계 위험성 감소에 대한 피네레논의 효과를 위약과 비교한 무작위배 정, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 3상 시험임 - 동 임상의 1차 유효성 평가변수는 신부전 발생(만성 투석, 신장 이식 또는 추정 사구체여과율(eGFR) 이 최소 4주 동안 <15 ml/min/1.73m 2 로 지속적 감소로 정의됨), 상의 1차 유효성 평가변수는 신부전 발생(만성 투석, 신장 이식 또는 추정 사구체여과율(eGFR) 이 최소 4주 동안 <15 ml/min/1.73m 2 로 지속적 감소로 정의됨), eGFR의 베이스라인 대비 40% 이상 최소 4주 동안 지속적 감소, 또는 신장 관련 사망의 복합 평가변수로서, 시험 결과 위험도 0.825 (95% 신뢰구간 0.732, 0.928), p=0.0014로서 위약 대비 통계적 우월성을 확인하였음 *제2형 당뇨가 있는 만성 신장질환 환자에서 신장질환의 진행 지연 : 종양항생의약품과 검토 표 2–15: 일차 신장 복합 평가변수 및 구성 요소에 대한 결과 요약 (FAS) 피네레논위약 HR p값 N = 2833N = 2841 (95% CI) n (%) 신장 복합 평가변수504 (17.8%) 600 (21.1%) 0.825 [0.732; 0.928] 0.0014 구성요소: 신부전208 (7.3%) 235 (8.3%) 0.869 [0.721; (17.8%) 600 (21.1%) 0.825 [0.732; 0.928] 0.0014 구성요소: 신부전208 (7.3%) 235 (8.3%) 0.869 [0.721; 1.048] 0.1409 ESRD119 (4.2%) 139 (4.9%) 0.858 [0.672; 1.096] 0.2191 eGFR의 <15mL/min로 유지된 감소 167 (5.9%) 199 (7.0%) 0.824 [0.671; 1.013] 0.0646 eGFR의 ≥40% 유지된 감소 (베이스라인 대비) 479 (16.9%) 577 (20.3%) 0.815 [0.722; 0.920] 0.0009 신장 사망2 (<0.1%) 2 (<0.1%) -- - 주요 2차 평가 변수는 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색(MI), 비치명적 뇌졸중, 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 평가변수가 최초로 발생하기까지 걸린 시간이었음. 피네레논은 위약 과 비교하여 14% 로 인한 사망, 비치명적 심근경색(MI), 비치명적 뇌졸중, 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 평가변수가 최초로 발생하기까지 걸린 시간이었음. 피네레논은 위약 과 비교하여 14% RRR을 보였다.[(HR 0.860[95% CI 0.747; 0.989], p=0.0339) 임상시험계획서에 사전 에 정의한 대로, 일차 평가변수가 통계적으로 유의함에 따라 주요 이차평가변수에 대하여 0.0497 유 의수준으로 검정시 p-value 0.0339로 통계적으로 유의하였음. - 비치명적 뇌졸중이 두 군간 유사한 수로 보고되었으며(피네레논 90명 3.2%, 위약 87명 3.1%), 그 외 구성요소(CV death, non-fatal MI, HF hospitalization)에 대해서는 피네레논이 위약대비 우호적인 경 향성을 보였다. - 치료중 분석(마지막 시험약 투여 후 30일까지 발생한 사건 포함) 및 PPS 분석군에서도 피네레논의 위약대비 치료효과가 일관된 경향성을 보였음(0.7 경 향성을 보였다. - 치료중 분석(마지막 시험약 투여 후 30일까지 발생한 사건 포함) 및 PPS 분석군에서도 피네레논의 위약대비 치료효과가 일관된 경향성을 보였음(0.781[95% CI 0.664; 0.918]; PPS에서 HR 0.819[95% CI 0.686; 0.978]) 표 2–17: adjusted CV 복합 평가변수 및 이의 요소에 대한 결과 요약 (FAS) 피네레논위약HRp값 N = 2833N = 2841(95% CI) n (%) CV 복합367 (13.0%) 420 (14.8%) 0.860 [0.747; 0.989] 0.0339 구성요소: CV 사망128 (4.5%) 150 (5.3%) 0.855 [0.675; 1.083] 0.1927 비치명적 MI70 (2.5%) 87 (3.1%) 0.796 [0.581; 1.090] 0.1540 비치명적 뇌졸중90 (3.2%) 87 (3.1%) 1.027 [0.765; 1.380] 0.8579 87 (3.1%) 0.796 [0.581; 1.090] 0.1540 비치명적 뇌졸중90 (3.2%) 87 (3.1%) 1.027 [0.765; 1.380] 0.8579 심부전으로 인한 입원139 (4.9%) 162 (5.7%) 0.857 [0.683; 1.076] 0.1821 • 신청 효능효과의 적정성 : 제2형 당뇨와 관련된 만성 신질환 환자에서 신장 복합 평가변수에 대하여 위약 대비 피네레논의 우월성이 확인되었으며, 사전에 계획된 주요 이차 심혈관계 복합 평가변수에 위약 대비 통계적 유의하게 위험성 감소를 보였음(HR 0.860[95%CI 0.747-0.989] 로그순위검정 p=0.0339). 피네레논군과 위약군의 개별 구성요소인 CV death, 비치명적 MI, 심부전으로 인한 입원 발생위험은 통계적으로 유의하지는 않으나(p>0.05), 피네레논군에서 수치적으로 나은 개선을 보였음. 이에, 주요 이차 심혈관계 복합 평가변수 중 개별 구성요소인 CV de 원 발생위험은 통계적으로 유의하지는 않으나(p>0.05), 피네레논군에서 수치적으로 나은 개선을 보였음. 이에, 주요 이차 심혈관계 복합 평가변수 중 개별 구성요소인 CV death, 비치명적 MI, 심부전으로 인한 입원 발생위험에 대한 신청 효능효과 인정 가능함 7.외국의사용현황에관한자료 • 미국 FDA 허가(2021.07.09.) -KERENDIA (finerenone) tablets, for oral use • 유럽 EMA 허가(2022.02.16.) -Kerendia 10, 20mg film-coated tablets 8.국내유사제품과의비교검토및당해의약품등의특성에관한자료 • 해당사항 없음 (2차 보완 후) 신청사항최종 시정사항(안) 만성신장질환 및 제2형 당뇨가 있는 성인에서 추정 사구체여과율[estimated glomerular filtration rate(eGFR)]의 지속적인 감소, 말기 신 장병에 도달, 심혈관계 이상으로 인한 사망, 성인에서 추정 사구체여과율[estimated glomerular filtration rate(eGFR)]의 지속적인 감소, 말기 신 장병에 도달, 심혈관계 이상으로 인한 사망, 비 치명적 심근경색 및 심부전으로 인한 입원의 위험 감소 제2형 당뇨가 있는 만성 신장병 성인 환자에서 추 정 사구체여과율[estimated glomerular filtration rate(eGFR)]의 지속적인 감소, 말기 신장병에 도달, 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색 및 심부전으로 인한 입원의 위험 감소 [붙임 2]위해성 관리 계획 요약 □품목 개요 □안전성 검토항목 및 조치계획 *첨부문서,환자용사용설명서,의·약사등전문가용설명자료,안전사용보장조치 (해당의약품을사용하는환자에대한교육자료,해당의약품을진단·처방 하는의사및조제·복약지도하는약사에대한교육자료등) 회사명 바이엘코리아(주) 허가일‘22.5.10 제품명 케렌디아정10밀리그램 케렌디아정20밀리그램 (피네레논) 위해성관리계획 단·처방 하는의사및조제·복약지도하는약사에대한교육자료등) 회사명 바이엘코리아(주) 허가일‘22.5.10 제품명 케렌디아정10밀리그램 케렌디아정20밀리그램 (피네레논) 위해성관리계획 번호 (버전, 날짜) v1.2, 2022.02.25. 주성분 및 함량 피네레논(미분화) 10, 20mg 효능·효과(안) 제2형 당뇨가 있는 만성 신장병 성인 환자에서 추정 사구체여과율[estimated glomerular filtration rate(eGFR)]의 지속적인 감소, 말기 신장병에 도달, 심혈 관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색 및 심부전으로 인한 입원의 위 험 감소 안전성 검토항목의약품 감시계획위해성 완화 조치방법* 1. 중요한 규명된 위해성 고칼륨혈증 일반적인 의약품 감시활동 시판후 연구 첨부문서 2. 중요한 잠재적 위해성 --- 3. 중요한 부족정보 임부 및 수유부에서 사용 일반적인 의약품 감시활동 시판후 연구 첨부문서 [첨 부]사용상의 주의사항 1. 다음 환자에는 투여하 중요한 잠재적 위해성 --- 3. 중요한 부족정보 임부 및 수유부에서 사용 일반적인 의약품 감시활동 시판후 연구 첨부문서 [첨 부]사용상의 주의사항 1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 1) 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자 2) 강력한 CYP3A4 억제제(예: 이트라코나졸, 케토코나졸, 리토나비르, 넬피나비르, 코비시스타트, 클라 리트로마이신, 텔리스로마이신, 네파조돈)인 병용 약물을 복용하는 환자(사용상의 주의사항 ‘5. 상호작 용’ 항 참조). 3) 애디슨병이 있는 환자 4) 갈락토오스불내성(galactose intolerance), Lapp유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption)등의 유전적인 문제가 있는 환자 (이 약은 유당을 함유하고 있다.) 2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 1) 고칼륨혈증 환자 또는 고칼륨혈증 발생 위험이 높은 환자 이 약을 n)등의 유전적인 문제가 있는 환자 (이 약은 유당을 함유하고 있다.) 2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 1) 고칼륨혈증 환자 또는 고칼륨혈증 발생 위험이 높은 환자 이 약을 투여받은 환자에서 고칼륨혈증이 관찰되었다. 일부 환자에서 고칼륨혈증이 발생할 위험이 더 높다. 위험인자로는 낮은 eGFR, 높은 혈청 칼륨, 고칼륨 혈증 병력이 포함되며, 이러한 환자의 경우 모니터링을 더 자주할 것을 고려해야한다. 혈청 칼륨 > 5.0 mmol/L인 경우, 이 약의 투여 시작은 권장되지 않는다. 4.8 < 혈청 칼륨 ≤ 5.0 mmol/L인 경우, 환자의 특성 및 혈청 칼륨 수치에 따라 첫 4주 내에 추가적으 로 혈청 칼륨 모니터링하면서 이 약의 투여 시작을 고려할 수 있다(‘용법용량’ 항 참조). 이 약을 투여중인 환자에서 혈청 칼륨 > 5.5 mmol/L인 경우 이 약의 투여를 중단한다. 고칼륨혈증 관 리에 대한 관련 가이드라인을 따른다. 혈청 칼륨 ≤ 5.0 mmol/L인 경우 1일 중인 환자에서 혈청 칼륨 > 5.5 mmol/L인 경우 이 약의 투여를 중단한다. 고칼륨혈증 관 리에 대한 관련 가이드라인을 따른다. 혈청 칼륨 ≤ 5.0 mmol/L인 경우 1일 1회 10 mg으로 재시작한다(‘용법용량’ 항 참조). 이 약의 투여를 시작하거나, 재시작하거나 상향 적정한지 4주 후 혈청 칼륨 및 eGFR을 재 측정한다. 이후, 환자의 특성 및 혈청 칼륨 수치에 따라 주기적 및 필요시 혈청 칼륨을 재측정한다(‘용법용량’ 항 참조). 2) 신장애 환자 신기능이 감소함에 따라 고칼륨혈증의 위험은 증가한다. 관련 진료지침에 따라 필요 시 신장 기능의 지 속적 모니터링이 수행되어야 한다(‘용법용량’ 항 참조). eGFR < 25 mL/min/1.73m 2 인 환자에서 임상 경험이 제한적이므로 이 약의 투여 시작은 권장되지 않는 다(‘용법용량’ 및 사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘2) 약동학적 정보’ 항 참조). 말기 신장 질환(eGFR < 15 m 약의 투여 시작은 권장되지 않는 다(‘용법용량’ 및 사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘2) 약동학적 정보’ 항 참조). 말기 신장 질환(eGFR < 15 mL/min/1.73m 2 )으로 진행하는 환자에서 임상 경험이 제한적이므로 이 약 의 투여를 중단한다(‘용법용량’ 항 참조). 3) 간장애 환자 중증의 간장애(Child Pugh C) 환자는 연구되지 않았다(사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 정보 중 2) 약동학적 정보’ 항 참조). 피네레논 노출의 유의한 증가가 예상되기 때문에, 중증의 간장애가 있는 환자에서 이 약을 사용하는 것을 피한다(‘용법용량’ 항 참조). 피네레논 노출의 증가 때문에, 중등도 간장애(Child Pugh B) 환자에서 추가적으로 혈청 칼륨 모니터링 을 고려하고 환자의 특성에 따라 모니터링을 조절한다(‘용법용량’ 및 사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘2) 약동학적 정보’ 항 참조). 4) 임부, 수유 링 을 고려하고 환자의 특성에 따라 모니터링을 조절한다(‘용법용량’ 및 사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘2) 약동학적 정보’ 항 참조). 4) 임부, 수유부 및 가임기 여성 동물실험에서 생식 독성을 보였다. 사람에 대한 관련성은 알려지지 않았다(사용상의 주의사항 ’10. 전문 가를 위한 정보’ 중 ‘4) 비임상시험 정보’ 항 참조). 이 약은 산모에 대한 이익과 태아에 대한 위험에 대 해 주의 깊게 고려하지 않는 한, 임신 중 사용되어서는 안 된다. 이 약 복용 중 환자가 임신한 경우, 환 자에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 한다. 이 약 투여 기간 중 가임기 여성은 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 이 약 투여 기간 중 수유를 중단해야 한다. 3. 이상반응 1) 제2형 당뇨가 있는 만성 신장병 환자에서 이 약의 안전성은 제3상 핵심(pivotal) 임상시험 (FIDELIO-DKD)에서 평가되었다. 이 시험에서 환자 2,827명이 이 약(1일 1회 1 가 있는 만성 신장병 환자에서 이 약의 안전성은 제3상 핵심(pivotal) 임상시험 (FIDELIO-DKD)에서 평가되었다. 이 시험에서 환자 2,827명이 이 약(1일 1회 10mg 또는 20mg)을 투 여 받았으며 2,831명이 위약을 받았다. 이 약 투여군의 경우, 평균 투여 기간은 2.2년이었다. 매우 흔하게 보고된(≥ 10%) 이상반응은 고칼륨혈증이었다. 아래 ‘3) 고칼륨혈증’을 참조한다(사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참조). 2) 이 약에 대해 보고된 이상반응은 MedDRA 기관계 분류(SOC) 및 빈도별로 아래 표 2에 요약되어 있 다. 이상반응은 기관계 분류 이후 다음 원칙에 따라 빈도가 가장 높은 이상반응이 먼저 오도록 순서를 정했 다. 매우 흔하게 (≥1/10) 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10) 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100) 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000) 매우 드물게 (<1/10,000) 1/10) 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10) 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100) 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000) 매우 드물게 (<1/10,000) 표 2: 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 이 약에 대해 보고된 이상반응 1 혈중 칼륨 증가 및 고칼륨혈증 포함 2 혈중 나트륨 감소 및 저나트륨혈증 포함 3 혈압 감소, 확장기 혈압 감소, 확장기 저혈압 및 저혈압 포함 3) 고칼륨혈증 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 고칼륨혈증 사건은 이 약 투여군 18.3%, 위약군에서 9.0%로 보고 되었다. 이 약을 투여받은 환자에서 대부분의 고칼륨혈증 사건은 경증에서 중등도였다. 중대한 이상반응으로 고칼륨혈증은 이 약 투여군 1.6%, 위약군 0.4%에서 보고되었다. 혈청 칼륨 농도 MedDRA 기관계 분 류(SOC) 매우 흔 하게: 흔하게:흔하지 않게 대사 및 영 양계 고칼륨혈 증 1 저나트륨 혈증 2 혈관계저혈압 3 4 피부 및 피 하 . 혈청 칼륨 농도 MedDRA 기관계 분 류(SOC) 매우 흔 하게: 흔하게:흔하지 않게 대사 및 영 양계 고칼륨혈 증 1 저나트륨 혈증 2 혈관계저혈압 3 4 피부 및 피 하조직계 소양증 진단 검사사구체 여 과율 감소 5 헤모글 로빈 감 소 가 >5.5 mmol/L, >6.0 mmol/L로 보고된 환자의 비율은 이 약 투여군에서 각각 21.7%, 4.5%, 위약 투 여군에서 각각 9.8%, 1.4%였다. 고칼륨혈증으로 인한 입원은 이 약 투여군 1.4%, 위약군 0.3%였다. 고칼륨혈증으로 인한 영구 중단은 이 약 투여군 2.3%, 위약군 0.9%였다. 위약군 대비 이 약 투여군에서 투여한 첫 달에 베이스라인 대비 평균 혈청 칼륨의 증가가 약 0.2 mmol/L로 관찰되었고, 최대 군 간 차이는 4개월차에서 0.23 mmol/L로 관찰되었으며 그 이후 군간 차 이는 지속적으로 유지되었다. 더 자세한 권장 사항은 ‘용법용량’ 및 ‘사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에 는 신 4개월차에서 0.23 mmol/L로 관찰되었으며 그 이후 군간 차 이는 지속적으로 유지되었다. 더 자세한 권장 사항은 ‘용법용량’ 및 ‘사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에 는 신중히 투여할 것’ 항을 참조한다. 4) 저혈압 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 저혈압은 이 약 투여군 4.8%, 위약군 3.4%로 보고되었다. 저혈압 사건의 대다수는 경증 또는 중등도였으며 회복(resolved)되었다. 이 약을 투여 받은 1명의 환자(<0.1%) 에서 저혈압으로 인해 약물 투여를 영구중단하였다. 저혈압으로 인한 입원은 이 약 투여군 0.2%, 위약 군 0.2%였다. 이 약을 투여받은 환자에서 1개월차에 평균 수축기 혈압(SBP)이 2-4 mmHg 감소했고, 평균 확장기 혈 압(DBP)이 1~2mmHg 감소하여 이후 안정적으로 유지되었다. 5) 사구체 여과율(GFR; Glomerular filtration rate) 감소 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 사구체 여과율 감소하여 이후 안정적으로 유지되었다. 5) 사구체 여과율(GFR; Glomerular filtration rate) 감소 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 사구체 여과율 감소는 이 약 투여군의 6.3%, 위약군 4.7%에서 보 고되었다. 이 약을 투여 받은 환자에서 대부분의 사구체 여과율 감소는 경증에서 중등도였으며 회복되 었다. 환자의 영구적인 복용중단으로 이어진 사건은 이 약 투여군 0.2%, 위약군 0.3%였다. 사구체 여 과율 감소로 인한 입원은 이 약 투여군 0.1%, 위약군 0.1%였다. 이 약을 투여받은 환자는 eGFR(평균 2mL/min/1.73m 2 )의 초기 감소를 경험했으며, 이는 위약에 비해 시간이 지남에 따라 약화(attenuated) 되었다. 이러한 감소는 치료 중단 후 회복된다는 것을 보여준다. 6) 헤모글로빈 감소 이 약 투여군에서 투여 4개월 후에 위약으로 보정한 평균 헤모글로빈 0.14 g/dL, 평균 헤마토크리트 0.46% 감소를 보였다 회복된다는 것을 보여준다. 6) 헤모글로빈 감소 이 약 투여군에서 투여 4개월 후에 위약으로 보정한 평균 헤모글로빈 0.14 g/dL, 평균 헤마토크리트 0.46% 감소를 보였다. 헤모글로빈 및 헤마토크릿 변화는 일시적이며, 투여 24개월 후 위약 투여군과 유사한 수치를 보였다. 빈혈은 이 약 투여군(7.4%)에서 위약 투여군(6.7%) 보다 약간 증가되었다. 중대한 이상반응으로 빈혈의 발현율은 낮은 편이었으며, 군간 유사하였다(이 약 투여군 0.5%, 위약군 0.7%) 4. 일반적 주의 1) 병용 약물 혈청 칼륨을 증가시킬 수 있는 병용 약물을 복용함에 따라 고칼륨혈증의 위험은 증가할 수 있다(사용상 의 주의사항 ‘5. 상호작용’ 항 참조). 또한, 아래 ‘2) 피네레논 노출에 영향을 미치는 약물의 병용’을 참 조한다. 다음 약물과 이 약의 병용을 피한다. ∙ 칼륨보존 이뇨제(예: 아밀로라이드, 트라이암테렌) ∙ 기타 무기질 코르티코이드 수용체 길항제(MRAs)(예: 에플레레 병용’을 참 조한다. 다음 약물과 이 약의 병용을 피한다. ∙ 칼륨보존 이뇨제(예: 아밀로라이드, 트라이암테렌) ∙ 기타 무기질 코르티코이드 수용체 길항제(MRAs)(예: 에플레레논, 에삭세레논, 스피로노락톤, 칸레논) 다음 약물과 병용할 때, 이 약을 주의하여 복용하고, 혈청 칼륨을 모니터링한다. ∙ 칼륨 보충제 ∙ 트리메토프림, 또는 트리메토프림/설파메톡사졸. 일시적으로 이 약의 사용 중단이 필요할 수 있다. 2) 피네레논 노출에 영향을 미치는 약물의 병용 중등도 및 약한 CYP3A4 억제제 중등도 CYP3A4 억제제(예: 에리트로마이신 및 베라파밀) 및 약한 CYP3A4 억제제(예: 아미오다론 및 플루복사민)와 이 약을 병용하면 피네레논 노출을 높일 것으로 예상된다(사용상의 주의사항 ‘5. 상호작 용’ 항 참조). 특히 이 약 또는 CYP3A4 억제제의 투여를 시작하는 동안이나 용량을 변경할 때 혈청 칼 륨을 모니터링한다(‘용법용량’ 항 참조). 강력한 및 중등도 CYP3A 용’ 항 참조). 특히 이 약 또는 CYP3A4 억제제의 투여를 시작하는 동안이나 용량을 변경할 때 혈청 칼 륨을 모니터링한다(‘용법용량’ 항 참조). 강력한 및 중등도 CYP3A4 유도제 피네레논 혈장 농도를 현저히 감소시키고, 치료 효과를 감소시킬 것으로 예상되는 강력한 CYP3A4 유도 제(예: 리팜피신, 카르바마제핀, 페니토인, 페노바비탈, St. John’s Wort(성요한초)) 또는 중등도 CYP3A4 유도제(예: 에파비렌즈)와 이 약을 병용하는 것을 피한다(사용상의 주의사항 ‘5. 상호작용’ 항 참조). CYP3A4를 유도할 가능성이 없거나 약한 대안적 병용 의약품을 선택할 것을 고려한다. 자몽 피네레논의 혈장 농도를 높일 것으로 예상되므로 자몽 또는 자몽 주스의 병용 섭취를 피한다(‘용법용량’ 및 사용상의 주의사항 ‘5. 상호작용’ 항 참조). 5. 상호작용 1) 피네레논에 영향을 미치는 약물 피네레논은 거의 시토크롬 P450(CYP) 매개 산화 대사(주로 CYP 량’ 및 사용상의 주의사항 ‘5. 상호작용’ 항 참조). 5. 상호작용 1) 피네레논에 영향을 미치는 약물 피네레논은 거의 시토크롬 P450(CYP) 매개 산화 대사(주로 CYP3A4 [90%], CYP2C8 [10%] 일부 기 여)에 의해서만 제거된다. ① CYP3A4 억제제 강력한 CYP3A4 억제제 시뮬레이션에 따르면 강력한 CYP3A4 억제제인 이트라코나졸(1일 2회 200mg)과 이 약을 병용할 시 피 네레논 AUC (+531%) 및 C max (+137%)가 증가시킨다는 것이 시사된다. 또 다른 강력한 억제제인 클라 리트로마이신(1일 2회 500mg)도 피네레논 AUC (+428%) 및 C max (+125%)를 증가시키는 것으로 예측된 다. 피네레논 노출의 현저한 증가가 예상되기 때문에, 이트라코나졸, 클라리트로마이신 및 기타 강력한 CYP3A4 억제제(예: 케토코나졸, 리토나비르, 넬피나비르, 코비시스타트, 텔리스로마이신 또는 네파조돈) 와 이 약을 병용하는 것은 라코나졸, 클라리트로마이신 및 기타 강력한 CYP3A4 억제제(예: 케토코나졸, 리토나비르, 넬피나비르, 코비시스타트, 텔리스로마이신 또는 네파조돈) 와 이 약을 병용하는 것은 금기된다(사용상의 주의사항 ‘1. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 항 참조). 중등도 CYP3A4 억제제 중등도 CYP3A4 억제제인 에리트로마이신(1일 3회 500mg)을 병용하는 것은 피네레논 평균 AUC 및 C max 를 각각 248% 및 88% 증가시켰다. 또 다른 중등도 CYP3A4 억제제인 베라파밀(1일 1회 240mg 서방성 정제)은 피네레논 평균 AUC 및 C max 를 각각 170% 및 120% 증가시켰다. 혈청 칼륨이 증가할 수 있어 혈청 칼륨 모니터링이 권장된다(‘용법용량’ 및 사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투 여할 것’ 항 참조). 약한 CYP3A4 억제제 환자에서 이 약을 분석하였을 때, 약한 CYP3A4 억제제인 아미오다론을 사용하면 피네레논 AUC를 21% 환자에는 신중히 투 여할 것’ 항 참조). 약한 CYP3A4 억제제 환자에서 이 약을 분석하였을 때, 약한 CYP3A4 억제제인 아미오다론을 사용하면 피네레논 AUC를 21% 증가시키는 것으로 예상되었다. 시뮬레이션에 따르면 또 다른 약한 억제제인 플루복사민(1일 2회 100mg)은 피네레논 AUC (+57%) 및 C max (+38%)를 증가시킨다는 것이 시사된다. 혈청 칼륨이 증가할 수 있어 혈청 칼륨 모니터링이 권장된다(‘용법용량’ 및 사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투 여할 것’ 항 참조). 자몽 피네레논의 혈장 농도를 높일 수 있기 때문에 자몽 또는 자몽 주스의 병용 섭취는 피해야한다(‘용법용 량’ 및 사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참조). ② 강력한 및 중등도 CYP3A4 유도제 시뮬레이션에서는 강력한 CYP3A4유도제인 리팜피신(1일 1회 600mg)이 피네레논의 AUC (-93%) 및 C max (-86%)를 ② 강력한 및 중등도 CYP3A4 유도제 시뮬레이션에서는 강력한 CYP3A4유도제인 리팜피신(1일 1회 600mg)이 피네레논의 AUC (-93%) 및 C max (-86%)를 감소시키는 것으로 나타났다. 중등도 CYP3A4유도제인 에파비렌즈(1일 1회 600mg)는 피네레논의 AUC (-81%) 및 C max (-68%)를 감소시킬 것으로 예상된다. 이 약과 리팜피신 및 그 외 강력한 CYP3A4 유도제(카르바마제핀, 페니토인, 페노바비탈, St. John’s Wort(성요한초)) 또는 에파비렌즈 그리고 다른 중등도 CYP3A4과의 병용 사용이 피네레논 혈장 농도를 현저하게 감소시키고 치료적인 효과도 감소하는 결과가 나타날 수 있으므로 피해야 한다(사용상의 주의 사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참조). ③ 임상적으로 관련된 약물간 상호작용의 부족 CYP2C8의 강력한 억제제인 겜피브로질(1일 2회 600mg)을 병용사용이 피네레논 평균 AUC 및 C ma 투여할 것’ 항 참조). ③ 임상적으로 관련된 약물간 상호작용의 부족 CYP2C8의 강력한 억제제인 겜피브로질(1일 2회 600mg)을 병용사용이 피네레논 평균 AUC 및 C max 를 각 10%, 16%씩 증가시켰다. 이는 임상적으로 관련이 없다. 프로톤 펌프 억제제인 오메프라졸(1일 1회 40mg)의 사전 및 병용 치료는 피네레논의 평균 AUC 및 평 균 C max 에 영향을 미치지 않았다. 수산화알루미늄과 수산화마그네슘의 제산제(70mVal)의 병용 사용은 피네레논의 평균 AUC에 영향을 미 치지 않았으며 평균 C max 를 19 %까지 감소시켰다. 이것은 임상적으로 관련이 없다 2) 다른 약물에 영향을 미치는 피네레논 체내에서 피네레논 20mg을 1일 1회 반복투여 하는 것은 CYP3A4 프로브 기질 미다졸람의 AUC에 영향 을 미치지 않았다. 피네레논은 CYP3A4를 억제하거나 유도하지 않는다. 피네레논 20mg의 단일 용량은 CYP2C8 프로브 기질 레파글리니드의 AU 질 미다졸람의 AUC에 영향 을 미치지 않았다. 피네레논은 CYP3A4를 억제하거나 유도하지 않는다. 피네레논 20mg의 단일 용량은 CYP2C8 프로브 기질 레파글리니드의 AUC 및 C max 에도 영향을 미치지 않았다. 피네레논은 CYP2C9을 억제하지 않는다. 피네레논과 CYP2C9 기질 와파린 사이, 그리고 피네레논과 P-gp 기질 디곡신 사이에 서로 약동학적 상호작용이 없음이 입증되었다. 3) 약동학적 상호작용 혈청 칼륨을 증가시키는 약물 혈청 칼륨을 증가시키는 약물을 이 약과 병용할 경우, 고칼륨혈증의 위험을 증가시킬 것으로 예상된다. 다음 약물과 이 약의 병용을 피한다. ∙ 칼륨보존 이뇨제 (예: 아밀로라이드, 트라이암테렌) ∙ 기타 무기질 코르티코이드 수용체 길항제(MRAs)(예: 에플레레논, 에삭세레논, 스피로노락톤, 칸레논) 다음 약물과 병용할 때, 이 약을 주의하여 복용하고, 혈청 칼륨을 모니터링한다. ∙ 칼륨 보충제 ∙ 트리메토프림, 또는 트리메토프림/설파 레논, 에삭세레논, 스피로노락톤, 칸레논) 다음 약물과 병용할 때, 이 약을 주의하여 복용하고, 혈청 칼륨을 모니터링한다. ∙ 칼륨 보충제 ∙ 트리메토프림, 또는 트리메토프림/설파메톡사졸. 일시적으로 이 약의 사용 중단이 필요할 수 있다. (사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참조) 6. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여 1) 임부 임부에서 이 약을 투여한 자료는 없다. 동물 시험은 사람에서의 최대 노출을 초과하는 노출 수준에서 배태자발생독성을 보였다. 출생 전후 발생 독성 시험에서 새끼의 운동 활동이 약간 증가하는 것이 관찰 되었는데, 이는 임신 중 노출에 의한 것일 수 있다(사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘4) 비임상시험 정보’ 항 참조). 이 약은 산모에 대한 이익과 태아에 대한 위험에 대해 주의 깊게 고려하지 않는 한, 임신 중 사용되어 서는 안 된다. 2) 수유부 피네레논 또는 그 대사체들이 사람의 모유로 분비되는 약은 산모에 대한 이익과 태아에 대한 위험에 대해 주의 깊게 고려하지 않는 한, 임신 중 사용되어 서는 안 된다. 2) 수유부 피네레논 또는 그 대사체들이 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 동물 실험에서 피네 레논 및 그 대사체들의 모유를 통한 분비가 확인되었다. 이러한 경로로 노출된 랫드 새끼에서 이상반응 을 보였다(사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘4) 비임상시험 정보’ 항 참조). 수유 중인 영아에 대한 위험을 배제할 수 없다. 모유 수유 영아에게 이 약의 노출로 인한 잠재적 위험성을 고려하 여 치료 중 및 치료 후 1일 간은 수유를 피해야 한다. 3) 생식력 피네레논이 사람의 생식능에 미치는 영향을 평가한 자료는 없다. 피네레논의 동물 실험에서 사람에서의 최대 노출을 초과하는 임상적으로 관련성이 낮은 노출 수준에서 암컷 생식력 손상이 나타났다(사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘4) 비임상시험 정보’ 항 참조). 노출을 초과하는 임상적으로 관련성이 낮은 노출 수준에서 암컷 생식력 손상이 나타났다(사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘4) 비임상시험 정보’ 항 참조). 4) 가임 여성 이 약은 임신 중 투여할 경우 배태자에게 손상이 나타날 수 있다. 이 약 투여 기간 중 가임 여성은 효 과적인 피임법을 사용해야 한다. 7. 소아에 대한 투여 18세 미만의 환자에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 8. 고령자에 대한 투여 고령자에서 용량 조절이 필요하지 않다(사용상의 주의사항 ’10. 전문가를 위한 정보 중 2) 약동학적 정 보’항 참조). 9. 과량투여시의 처치 과량투여가 의심되는 경우 이 약 투여를 즉시 중단한다. 과량투여시 가장 나타날 가능성이 높은 증상은 고칼륨혈증이다. 고칼륨혈증이 발생하는 경우, 표준 치료가 시작되어야 한다. 피네레논은 약 90%가 혈 장 단백질에 결합되므로 혈액투석을 통해 효율적으로 제거될 가능성이 낮다. 10. 전문가를 위한 칼륨혈증이 발생하는 경우, 표준 치료가 시작되어야 한다. 피네레논은 약 90%가 혈 장 단백질에 결합되므로 혈액투석을 통해 효율적으로 제거될 가능성이 낮다. 10. 전문가를 위한 정보 1) 약리작용 피네레논은 무기질 코르티코이드 수용체(MR; Mineralocorticoid receptor)의 비스테로이드성 선택적 길 항제이며, MR 과잉활성화로 인해 매개되는 염증과 섬유화를 약화시킨다. MR은 신장, 심장 및 혈관에서 발현되며, 여기서 피네레논은 나트륨 저류 및 비대 과정을 방해한다. 피네레논은 MR에 대해 높은 효력 과 선택성을 가지고 있으며, 안드로겐, 프로게스테론, 에스트로겐 및 글루코코르티코이드 수용체 관련된 친화력이 없다. 피네레논과 MR의 결합은 특정 수용체-리간드 복합체를 유도하여 전 염증성 및 전 섬유 화 매개체의 발현과 관련된 전사 보조활성인자 동원을 차단한다. 2) 약동학적 정보 ① 흡수 피네레논은 경구 투여 후 거의 완전히 흡수된다. 금식 상태에서 이 성 및 전 섬유 화 매개체의 발현과 관련된 전사 보조활성인자 동원을 차단한다. 2) 약동학적 정보 ① 흡수 피네레논은 경구 투여 후 거의 완전히 흡수된다. 금식 상태에서 이 약 복용 후 0.5~1.25 시간 사이에 최대 혈장 농도(C max )가 나타나 흡수가 빠르다. 피네레논의 절대적 생체이용률은 위장관 벽과 간에서 초 회 통과 대사로 인해 43.5%이다. 피네레논은 생체외시험(in vitro)에서 유출 수송체 P-gp의 기질이 아 니다. 고지방, 고칼로리 음식 섭취는 피네레논 생체이용률(AUC)을 21% 증가시키고 C max 를 19% 감소시켰으 며, C max 에 도달하는 시간을 2.5 시간으로 연장시켰다. 이것은 임상적으로 관련이 없다. 따라서, 피네레 논은 음식과 함께 또는 음식없이 복용할 수 있다 (‘용법용량' 항 참조). ② 분포 피네레논의 정상 상태 분포 용적(Vss; Volume of distribution at steady state)는 52.6 L이다. 할 수 있다 (‘용법용량' 항 참조). ② 분포 피네레논의 정상 상태 분포 용적(Vss; Volume of distribution at steady state)는 52.6 L이다. 생체외시 험(in vitro)에서 피네레논의 사람 혈장 단백질 결합은 91.7%이며, 혈청 알부민이 주요 결합 단백질이다. ③ 대사 / 생체 내 변화 피네레논 대사의 약 90%는 CYP3A4에 의해 매개되고 10%는 CYP2C8에 의해 매개된다. 디하이드로피 리딘 부분이 피리딘(M1a, M1b)으로 산화된 후 메틸기(M2a)가 하이드록시화되고 카르복실기(M3a)가 형 성되어 혈장에서 4개의 주요 대사체가 확인되었다. 모든 대사체는 약리학적으로 비활성 상태다. ④ 제거 / 배설 피네레논의 소실 반감기(t 1/2 )는 약 2~3시간으로 혈장에서 신속하게 제거된다. 투여된 용량의 약 80%는 소변을 통해 배설되었으며, 약 20%는 대변을 통해 배설되었다. 거의 대부분 대사 산물 형태로 배설되 었으며, 피네레논 로 혈장에서 신속하게 제거된다. 투여된 용량의 약 80%는 소변을 통해 배설되었으며, 약 20%는 대변을 통해 배설되었다. 거의 대부분 대사 산물 형태로 배설되 었으며, 피네레논 미변화체로 미미하게 배설되었다(사구체 여과로 인해 소변에서 1% 미만, 대변에서 0.2% 미만). 전신 혈액 청소율(systemic blood clearance)이 약 25L/h이다. ⑤ 선형성 피네레논은 시험된 용량범위인 1.25~80mg 단회 투여시 선형 약동학을 나타낸다. ⑥ 특수 환자 집단에 대한 추가정보 신장애 환자 경증 신장애 (60 ≤ CL CR < 90 mL/min)는 피네레논 AUC 및 C max 에 영향을 미치지 않았다. 중등도 신장 애(30 ≤ CL CR < 60 mL/min) 또는 중증 신장애(CL CR < 30 mL/min) 환자에서 피네레논의 AUC는 정상 신기능(CL CR ≥ 90 mL/min)을 가진 시험대상자와 비교했을 때, 34-36% 증가를 보였다. 중등도 또는 중 < 30 mL/min) 환자에서 피네레논의 AUC는 정상 신기능(CL CR ≥ 90 mL/min)을 가진 시험대상자와 비교했을 때, 34-36% 증가를 보였다. 중등도 또는 중 증의 신장애는 피네레논 C max 에 영향을 미치지 않았다(‘용법용량’ 항 참조). 높은 혈장 단백질 결합으로 인해 피네레논은 투석으로 제거되지 않을 것으로 예상된다. 간장애 환자 경증 간장애(Child Pugh A)가 있는 간경변 환자에서 피네레논 노출에 변화가 없었다(‘용법용량’ 항 참 조). 건강한 대조군에 비해 중등도 간장애(Child Pugh B)가 있는 간경변 환자에서 피네레논의 평균 AUC는 38% 증가했고, C max 는 변화가 없었다(‘용법용량’ 항 참조). 중증의 간장애(Child Pugh C)가 있는 환자에서 자료는 없다( '용법용량' 및 사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참조). 고령자 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 이 약을 투여받은 2,82 자료는 없다( '용법용량' 및 사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항 참조). 고령자 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 이 약을 투여받은 2,827 명의 환자 중 58%가 65세 이상이고 15% 가 75세 이상이었다. 이 환자들과 젊은 환자들 사이에 안전성이나 유효성의 전반적인 차이는 관찰되지 않았다. 제1상 임상시험(N=48)에서 고령자(65세 이상)의 평균 AUC 및 C max 는 젊은 환자(45세 이하)들보다 각각 34% 및 51% 증가되어 더 높은 피네레논 혈장 농도를 보였다. 집단 약동학 분석에서 연령은 피네레논 AUC 또는 C max 의 공변량으로 확인되지 않았다. 성별 성별은 피네레논의 약동학에 영향을 미치지 않았다. 체중 집단 약동학 분석에서 체중이 피네레논 C max 에 대한 공변량으로 확인되었다. 체중이 50kg인 시험대상자 의 C max 는 100 kg인 시험대상자에 비해 43%~51% 더 높은 것으로 추정되었다. 체중에 네레논 C max 에 대한 공변량으로 확인되었다. 체중이 50kg인 시험대상자 의 C max 는 100 kg인 시험대상자에 비해 43%~51% 더 높은 것으로 추정되었다. 체중에 따른 용량 조절 은 필요하지 않다. 인종적 차이 환자를 대상으로 한 집단 약동학 분석에서 아시아인과 백인 환자 간의 피네레논 노출에 임상적으로 유 의한 차이가 없었다. ⑦ 약동학/약력학 상관성 소변 알부민-크레아티닌 비율(UACR; urine albumin to creatinine ratio)에 대한 시간 경과에 따른 농도 -효과 관계는 높은 노출에서 포화를 나타내는 최대 효과 모델로 특정지어졌다. 모델에서 정상 상태에서 UACR에 대한 최대 약물 효과에 도달하는 예측 시간은 138일이었다. 약동학 반감기는 2-3 시간이었고 약동학 정상 상태는 2일 후에 달성되었으며, 이는 약력학적 반응에 대해 직접적이지 않으며, 지연된 효 과를 나타낸다. ⑧ 심장 전기생리학 57명의 건강한 자원자를 대상으로 한 QT 동학 정상 상태는 2일 후에 달성되었으며, 이는 약력학적 반응에 대해 직접적이지 않으며, 지연된 효 과를 나타낸다. ⑧ 심장 전기생리학 57명의 건강한 자원자를 대상으로 한 QT 정밀 평가 시험에서, 20mg(치료용량) 또는 80mg(치료용량 보다 높은 용량) 단회 투여 후 피네레논의 QT/QTc 연장 효과가 나타나지 않았으며, 이는 피네레논이 심장 재분극에 영향을 미치지 않음을 나타낸다. 3) 임상시험 정보 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)은 제2형 당뇨가 있는 만성 신장병 성인 환자의 신장 및 심혈관계 결과 에 대한 이 약의 효과를 위약과 비교한 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 3상 시험이었다. 시험대상자는 지속적인 알부민뇨증(>30 mg/g~5,000 mg/g), eGFR이 25~75 ml/min/1.73m 2 및 혈청 칼륨 ≤ 4.8 mmol/L(스크리닝 시) 확인된 경우 선정되었으며, 최대 내약 용량의 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEi) 이 25~75 ml/min/1.73m 2 및 혈청 칼륨 ≤ 4.8 mmol/L(스크리닝 시) 확인된 경우 선정되었으며, 최대 내약 용량의 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEi) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)을 포함한 표준 치료를 받아야 했다. 좌심실 수축기 능이 저하된 증상성 만성 심부전(뉴욕심장학회[New York Heart Association] II-IV)으로 진단 받은 환 자는 임상시험에서 제외되었다. 임상시험(FIDELIO-DKD)의 1차 평가 변수는 신부전(만성 투석 신장 이식 또는 추정 사구체여과율 (eGFR)이 최소 4주 동안 <15 ml/min/1.73m 2 로 지속적 감소로 정의됨) 발생, eGFR의 베이스라인 대비 40% 이상 최소 4주동안 지속적으로 감소, 또는 신장 관련 사망의 복합 평가변수가 최초로 발생하기 까 지 걸린 시간이다. 주요 2차 평가 변수는 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색(MI), 비치명 적 뇌졸중, 또는 심부전으로 사망의 복합 평가변수가 최초로 발생하기 까 지 걸린 시간이다. 주요 2차 평가 변수는 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색(MI), 비치명 적 뇌졸중, 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 평가변수가 최초로 발생하기까지 걸린 시간이다. 이 시험은 이 약 10mg 또는 20mg을 매일 1회(N=2,833) 또는 위약(N=2,841)으로 무작위배정 된 5,674명의 환자를 분석했으며, 추적관찰 기간 중간값은 2.6년이었다. 시험 종료 후 환자의 99.7%에 대해 활력 징후(vital status)가 확인되었다. 대상 집단은 백인 63%, 아시 아인 25% 및 흑인 5%였다. 등록 당시 평균 연령은 66세였고 환자의 70%가 남성이었다. 베이스라인에 서 평균 eGFR은 44.3ml/min/1.73m 2 였으며, 환자의 55%에서 eGFR < 45 ml/min/1.73m 2 , UACR의 중 앙값은 852mg/g, 평균 당화혈색소 A1c(HbA1c)는 7.7%였고, 46%는 2 였으며, 환자의 55%에서 eGFR < 45 ml/min/1.73m 2 , UACR의 중 앙값은 852mg/g, 평균 당화혈색소 A1c(HbA1c)는 7.7%였고, 46%는 죽상 동맥 경화성 심혈관 질환 병 력이 있고, 30%는 관상 동맥 질환 병력, 8%는 심부전 병력이 있었고, 평균 혈압은 138/76 mmHg였다. 베이스라인에서 제 2형 당뇨병의 평균 유병 기간은 16.6년이었고, 당뇨병성 망막병증과 당뇨병성 신경 병증의 병력은 베이스라인에서 각각 환자의 47%와 26%에서 보고되었다. 베이스라인에서 거의 모든 환 자가 ACEi(34%) 또는 ARB(66%)를 사용했으며, 환자의 97%는 하나 이상의 당뇨 치료제(인슐린 [64%], 비구아나이드[44%], 글루카곤-유사펩타이드-1[GLP-1] 수용체 차단제[7%], 나트륨-포도당 공 동수송체 2[SGLT2] 억제제 [5 %])을 사용했다. 베이스라인에서 가장 많이 복용한 다른 약물은 스타틴 (74%)과 칼슘 통로 차단제 수용체 차단제[7%], 나트륨-포도당 공 동수송체 2[SGLT2] 억제제 [5 %])을 사용했다. 베이스라인에서 가장 많이 복용한 다른 약물은 스타틴 (74%)과 칼슘 통로 차단제(63%)였다. 이 약은 Cox 비례 위험 모델 및 로그 순위 검정를 사용한 사건 발생까지의 시간 분석결과 위약에 비해 1차 복합 평가 변수에 대하여 통계적으로 유의하게 위험성을 감소시켰다(HR 0.82, 95% CI 0.73-0.93, p=0.0014)(그림1/표3 참조). 치료효과는 신부전으로 진행 및 eGFR의 베이스라인 대비 40% 이상 지속 적 감소에 대한 위험성 감소에 주로 기인하였으며, 임상시험 기간 동안 신장 관련 사망은 거의 보고되 지 않았다. 또한 이 약은 위약에 비해 주요 2차 복합 평가변수인 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경 색, 비치명적 뇌졸중 또는 심부전으로 인한 입원의 최초 발생 위험성을 유의하게 감소시켰다(HR 0.86, 95% CI 0.75-0.99, p=0. 로 인한 사망, 비치명적 심근경 색, 비치명적 뇌졸중 또는 심부전으로 인한 입원의 최초 발생 위험성을 유의하게 감소시켰다(HR 0.86, 95% CI 0.75-0.99, p=0.0339) (그림2 참조). 치료효과는 심혈관 질환으로 인한 사망, 비치명적인 심근 경색 및 심부전으로 인한 입원의 위험성 감소에 주로 기인하였다. 사전에 정의된 다른 2차 평가변수는 표 3에 포함되어 있다. 베이스라인에서 4개월까지 UACR 변화라는 2차 평가변수는 위약 대비 이 약 군 에서 31.2%의 상대적 감소가 관찰되었다. 1차 및 주요 2차 평가 변수에 대한 치료 효과는 지역, eGFR, UACR, 수축기 혈압(BP) 및 HbA1c를 포함한 하위 그룹에서 전반적으로 유사했다. 제2형 당뇨가 있는 만성 신장병 환자 이 약* 1일 1회 10 또는 20 mg N=2,833 위약* N=2,841 치료 효과 이 약 / 위약 n (%)사건 발생률 (100 pt-yr) n (%)사건 발생률 ( 이 약* 1일 1회 10 또는 20 mg N=2,833 위약* N=2,841 치료 효과 이 약 / 위약 n (%)사건 발생률 (100 pt-yr) n (%)사건 발생률 (100 pt-yr) 위험비 (95% CI) P값 일차 복합 평가변수 및 개별 구성요소 신부전, 지속적인 eGFR 감소 ≥40 % 또는 신장 관련 사망의 1차 복합 평가 변수 504 (17.8%) 7.59600 (21.1 %) 9.080.82 [0.73; 0.93] p = 0.0014 0.001 4 신부전208 (7.3%)2.99235 (8.3%) 3.390.87 [0.72; 1.05] - 표 3: 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 일차 및 이차 복합 사건(및 개별 구성요소) 발생까지의 시간 분석 * 최대 내약용량의 ACEi 또는 ARB에 추가하여 투여 ** 다중성 보정후 통계적으로 유의하지 않음 그림 1: 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 신부전, 베이스라인으로부터 내약용량의 ACEi 또는 ARB에 추가하여 투여 ** 다중성 보정후 통계적으로 유의하지 않음 그림 1: 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 신부전, 베이스라인으로부터 지속적인 eGFR 감소 ≥40% 또는 신장 관련 사망이 최초 발생할 때까지의 시간 지속적인 eGFR 감소 ≥ 40 % 479 (16.9%) 7.21577 (20.3 %) 8.730.81 [0.72; 0.92] - 신장 관련 사망2(<0.1%)-2 (<0.1 %) --- 주요 이차 복합 평가변수 및 개별 구성요소 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경 색, 비치명적 뇌졸중, 또 는 심부전으로 인한 입 원의 2차 복합 평가 변 수 367 (13.0%) 5.11420 (14.8 %) 5.920.86 [0.75; 0.99] p = 0.3339 0.333 9 심혈관계 질환으로 인한 사망 128 (4.5%)1.69150 (5.3%) 1.990.86 [0.68; 1.08] - 비치명적 심근 0.99] p = 0.3339 0.333 9 심혈관계 질환으로 인한 사망 128 (4.5%)1.69150 (5.3%) 1.990.86 [0.68; 1.08] - 비치명적 심근경색70 (2.5%)0.9487 (3.1%) 1.170.80 [0.58; 1.09] - 비치명적 뇌졸중90 (3.2%)1.2187 (3.1%) 1.181.03 [0.76; 1.38] - 심부전으로 인한 입원139 (4.9%)1.89162 (5.7%) 2.210.86 [0.68; 1.08] - 이차 평가변수 모든 원인에 의한 사망219 (7.7%)2.90244 (8.6%) 3.230.90 [0.75; 1.07] ** 0.234 8* 모든 원인에 의한 입원1263 (44.6%) 22.561321 (46.5 %) 23.870.95 [0.88; 1.02]** - 신부전, 지속적인 eGFR 감소 ≥57 % 또는 신장 성 사망 252 (8.9%)3.64326 (11.5 %) 4.740.76 [ .870.95 [0.88; 1.02]** - 신부전, 지속적인 eGFR 감소 ≥57 % 또는 신장 성 사망 252 (8.9%)3.64326 (11.5 %) 4.740.76 [0.65; 0.90]** - 그림 2: 제3상 임상시험(FIDELIO-DKD)에서 심혈관계 질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명 적 뇌졸중, 또는 심부전으로 인한 입원이 최초 발생할 때까지의 시간 4) 비임상시험 정보 ① 반복투여 독성시험 독성시험에서 피네레논은 약리작용에 따른 이차 반응으로 부신에서 수분-전해질 균형 손상이 나타났다. 26주 랫드 시험에서 피네레논은 전해질에 약간의 변화와 부신에 약간에서 중등도의 변화를 일으켰다. 이러한 결과는 약리기전과 관련이 있다. 사람의 AUC unbound 의 약 17배에 해당하는 노출에서 부작용(체중 감소)이 나타났다. 무독성용량을 기준으로 사람에서의 안전역은 약 6배이다. 4주간 및 13주간 시험에서 랫드는 신장에서 경미한 퇴행성 변 17배에 해당하는 노출에서 부작용(체중 감소)이 나타났다. 무독성용량을 기준으로 사람에서의 안전역은 약 6배이다. 4주간 및 13주간 시험에서 랫드는 신장에서 경미한 퇴행성 변화와 만성연구에서 재현되지 않았던 방광 의 경미한 변화를 보였다. 일반적으로 독성 징후가 있는 고용량에서 여성 생식기의 위축성 변화를 일으 켰으며, 사람에서 AUC unbound 의 약 21배에 해당하는 노출에서 나타나 이러한 영향은 임상적 관련성이 거의 없다. 개에서는 사람에서 AUC unbound 의 약 10~60배에 해당하는 노출에서 전립선 중량 및 크기가 감소하였다. 해당 소견이 나타나지 않았던 용량에서의 안전역은 약 2배였다. ② 배아독성 / 최기형성 AUC unbound 의 19배에 해당하는 10 mg/kg/day의 모체 독성 용량에서 태아 체중 감소 및 골화 지연을 포 함한 태반 무게 감소 및 태아 독성 징후를 초래했다. 30 mg/kg/day에서 내장 및 골격 변이의 발생률이 증가 y의 모체 독성 용량에서 태아 체중 감소 및 골화 지연을 포 함한 태반 무게 감소 및 태아 독성 징후를 초래했다. 30 mg/kg/day에서 내장 및 골격 변이의 발생률이 증가했으며(경미한 부종, 짧은 탯줄, 약간 확대된 천문), AUC unbound 가 사람의 약 25배에서 한 태아는 희 귀 기형(중복 대동맥궁)을 포함한 복잡한 기형을 보였다. 랫드 저용량 및 토끼 고용량에서 어떠한 소견 이 관찰되지 않았으며, 사람에서 예상되는 AUC unbound 의 10-13배의 안전역이 확인되었다. 따라서 랫드 에서 발견된 결과는 태아 손상에 대한 우려 증가를 나타내지 않는다(사용상의 주의사항 ‘6. 임부, 수유 부 및 가임여성에 대한 투여’ 항 참조). 출생 전후 발달 독성 시험에서 임신과 수유 중인 랫드에 노출되었을 때, 사람에서 예상되는 AUC unbound 의 약 4배에서 새끼 사망률 증가 및 다른 바람직하지 않은 영향(새끼 체중 감소, 귓바퀴 풀림 지연)이 관찰되었다. 또한, 노출되었을 때, 사람에서 예상되는 AUC unbound 의 약 4배에서 새끼 사망률 증가 및 다른 바람직하지 않은 영향(새끼 체중 감소, 귓바퀴 풀림 지연)이 관찰되었다. 또한, 새끼에서 약간 증가된 운동 활동을 보였지만, 사람에서 예상되는 AUC unbound 의 약 4 배에서 다른 신경 행동 변화는 없었다. 사람에서 예상되는 AUC unbound 의 약 2배에서 어떠한 영향도 나타 나지 않았다. 새끼의 운동 활동 증가는 태아에 대한 잠재적인 위험을 나타낼 수 있다. 또한 새끼에서의 소견으로 인해 수유중인 유아의 위험을 배제할 수 없다(사용상 주의사항 ‘2. 다음환자에는 신중히 투여 할 것’ 및 ‘6. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여’ 항 참조). ③ 생식독성 남성 생식은 이 약의 영향을 받지 않았다(사용상 주의사항 ‘6. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여’ 항 참조). 피네레논은 사람의 AUC unbound 21배에서 여성 생식력 감소(황체(corpora 받지 않았다(사용상 주의사항 ‘6. 임부, 수유부 및 가임여성에 대한 투여’ 항 참조). 피네레논은 사람의 AUC unbound 21배에서 여성 생식력 감소(황체(corpora lutea) 및 착상 부위의 감소) 뿐 만 아니라 초기 배아 독성 징후(착상 후 손실 증가 및 생존 가능한 태아 수 감소)를 유발했다. 또한, 사 람 AUC unbound 의 약 17배에서 난소의 중량이 감소된 것이 발견되었다. 사람 AUC unbound 의 10배에서 암컷 생식력과 초기 배아 발달에 미치는 영향은 발견되지 않았다(사용상 주의사항 ‘6. 임부, 수유부 및 가임 여성에 대한 투여’ 항 참조). ④ 유전독성 및 발암성 피네레논은 생체외시험(in vitro) 복귀 돌연변이 시험(Ames), 염색체 이상시험 또는 체내 소핵시험결과 유전독성이 없었다. 2년 발암성 시험에서 피네레논은 암컷 마우스 뿐만 아니라 수컷 및 암컷 랫드에서 발암 가능성을 나타 내지 않았다. 수컷 마우스에서 피네레논은 사람에 핵시험결과 유전독성이 없었다. 2년 발암성 시험에서 피네레논은 암컷 마우스 뿐만 아니라 수컷 및 암컷 랫드에서 발암 가능성을 나타 내지 않았다. 수컷 마우스에서 피네레논은 사람에서 AUC unbound 의 26배에 해당하는 노출에서 라이디히 세포(Leydig cell) 선종이 증가되었다. 사람에서 AUC unbound 의 17배에 해당하는 노출에서 종양을 유발하 지 않았다. 이러한 종양을 발달시키는 설치류의 알려진 민감도와 치료 용량 보다 높은 용량에서 약리학 적 기전 및 안전역을 기반으로 할 때, 수컷 마우스에서 라이디히세포 종양의 증가는 임상적으로 관련이 없다. ⑤ 안전성 약리 심혈관 기능을 평가한 안전성 약리 시험을 통한 유일한 발견은 사람 치료 농도의 약 6배의 유리 혈장 농도에서 개의 PQ 간격이 약간 단축된 것이다. === [Visual Analysis: AI Vision 추출 내용] === [Page Image Analysis]: 이 문서 페이지에는 **차 Q 간격이 약간 단축된 것이다. === [Visual Analysis: AI Vision 추출 내용] === [Page Image Analysis]: 이 문서 페이지에는 **차트(그래프)**는 없고, 의약품 품목허가 보고서의 상세 정보를 담은 **표(Table)**가 있습니다. 이 표의 수치와 의미는 다음과 같습니다. --- **의약품 품목허가 보고서 (Drug Product Approval Report)** * **접수일자:** 2021년 6월 29일 * **의미:** 해당 의약품의 품목허가 신청이 접수된 날짜를 나타냅니다. * **접수번호:** '제품명' 항목 참조 * **의미:** 제품명에 따라 개별 접수번호가 부여되었음을 안내합니다. * **신청구분:** I 신약, 1. 화학구조 또는 본질 조성이 전혀 새로운 신물질 의약품 * **의미:** 이 의약품이 기존에 없던 전혀 새로운 화학구조나 본질 조성을 가진 신약으로 허가 I 신약, 1. 화학구조 또는 본질 조성이 전혀 새로운 신물질 의약품 * **의미:** 이 의약품이 기존에 없던 전혀 새로운 화학구조나 본질 조성을 가진 신약으로 허가 신청되었음을 의미합니다. * **신청인 (회사명):** 바이엘코리아(주) * **의미:** 품목허가를 신청한 제약회사는 바이엘코리아(주)입니다. * **제품명:** * 케렌디아정20밀리그램(피네레논) (접수번호 : 20210173913) * 케렌디아정10밀리그램(피네레논) (접수번호 : 20210173906) * **의미:** 이 보고서는 '케렌디아정'이라는 제품에 대한 것이며, 두 가지 용량(20mg 및 10mg)으로 신청되었고 각각 고유한 접수번호를 가지고 있습니다. * **주성분명 (원료의약품등록 번호):** 피네레논(미분화), DMF 등록번호 : 수212-9-ND * **의미:** 이 의약품의 주요 활성 성분은 '피네레논'이며, 미 **주성분명 (원료의약품등록 번호):** 피네레논(미분화), DMF 등록번호 : 수212-9-ND * **의미:** 이 의약품의 주요 활성 성분은 '피네레논'이며, 미분화 형태로 사용됩니다. 원료의약품 등록번호는 '수212-9-ND'입니다. * **제조/수입 품목:** 수입 (■ 표시) * **의미:** 이 의약품은 국내에서 제조되는 것이 아니라 해외에서 수입되는 품목임을 나타냅니다. * **전문/일반:** 전문 (■ 표시) * **의미:** 이 의약품은 의사 또는 약사의 처방이 필요한 '전문 의약품'으로 분류됩니다. * **제형/함량:** * 케렌디아정20밀리그램(피네레논) : 1정당 피네레논(미분화) 20mg * 케렌디아정10밀리그램(피네레논) : 1정당 피네레논(미분화) 10mg * **의미:** 케렌디아정은 두 가지 용량으로 제공되며, 각각 한 정에 미분화 피네레논 20mg 또는 10mg을 함유 (피네레논) : 1정당 피네레논(미분화) 10mg * **의미:** 케렌디아정은 두 가지 용량으로 제공되며, 각각 한 정에 미분화 피네레논 20mg 또는 10mg을 함유하고 있습니다. '정'은 알약(tablet) 형태를 의미합니다. * **신청 사항 - 효능효과:** * 만성신장질환 및 제2형 당뇨가 있는 성인에서 신장 질환의 진행 지연 * 및 주요 심혈관 이상 사건(심혈관계 이상으로 인한 사망, 비 치명적 심근경색, 비 치명적 뇌졸중) 및 심부전으로 인한 입원의 위험 감소 * **의미:** 이 약은 2형 당뇨병을 동반한 만성 신장 질환 성인 환자의 신장 질환 진행을 늦추고, 심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 심부전으로 인한 입원과 같은 주요 심혈관 사건의 위험을 줄이는 데 사용됩니다. * **신청 사항 - 용법용량:** * **1. 투여 방법:** 경구 투여 (Oral administration) 심혈관 사건의 위험을 줄이는 데 사용됩니다. * **신청 사항 - 용법용량:** * **1. 투여 방법:** 경구 투여 (Oral administration) * **의미:** 약을 입으로 복용해야 함을 의미합니다. * 식사와 관계없이 물 한 잔과 복용 가능합니다. * 자몽 또는 자몽 주스와 함께 복용하는 것은 피해야 합니다. * 정제를 삼키기 어려운 경우, 물이나 사과소스와 같은 음료에 부수어 섞어서 복용할 수 있습니다. * **2. 복용량:** 이 약의 권장 용량은 1일 1회 20mg이다. * **의미:** 특별한 지시가 없는 한, 이 약은 하루에 한 번 20mg을 복용하는 것이 권장됩니다. * **투여 시작:** 이 약은 혈청 칼륨이 ≤ 4.8 mmol/L일 때, 투여 시작이 권장된다. * **의미:** 치료를 시작하기 전에 환자의 다. * **투여 시작:** 이 약은 혈청 칼륨이 ≤ 4.8 mmol/L일 때, 투여 시작이 권장된다. * **의미:** 치료를 시작하기 전에 환자의 혈액 내 칼륨 수치가 리터당 4.8밀리몰(mmol/L) 이하일 경우에만 이 약의 투여를 시작해야 합니다. 이는 혈중 칼륨 수치가 너무 높으면 이 약의 부작용 위험이 증가할 수 있기 때문에 안전 기준을 제시하는 것입니다. 혈청 칼륨 모니터링에 대한 추가 지침은 '투여 지속' 항목을 참조해야 합니다. --- [Page Image Analysis]: 이 문서 페이지에는 **표(Table)**가 있습니다. **표 1: 이 약 투여 지속 및 용량 조절 여부의 결정** 이 표는 환자의 혈청 칼륨 수치에 따라 약물 투여를 지속할지, 용량을 조절할지, 혹은 중단하고 재시작할지에 대한 지침을 제공합니다. 이는 약물 투여 4주 후 및 그 이후에 적용되는 용량 결정 기준입니다. 1. **혈청 칼륨이 4.8 mmol/L 조절할지, 혹은 중단하고 재시작할지에 대한 지침을 제공합니다. 이는 약물 투여 4주 후 및 그 이후에 적용되는 용량 결정 기준입니다. 1. **혈청 칼륨이 4.8 mmol/L 이하인 경우 (≤ 4.8 mmol/L):** * 현재 1일 1회 20mg을 복용하고 있다면 해당 용량을 유지합니다. * 만약 1일 1회 10mg을 복용하던 환자라면, 추정 사구체 여과율(eGFR)이 이전 측정 대비 30% 이상 감소하지 않은 경우에 한하여 1일 1회 20mg으로 용량을 증량할 수 있습니다. 2. **혈청 칼륨이 4.8 mmol/L 초과 5.5 mmol/L 이하인 경우 (4.8 < 혈청 칼륨 ≤ 5.5 mmol/L):** * 현재 복용하고 있는 용량을 유지합니다. 별도의 용량 증감 없이 현재 용량을 지속합니다. 3. **혈청 칼륨이 5.5 mmol/L 초과인 경우 (> 5.5 mmol/L):** * 이 약의 복용을 즉시 중단해야 합니다. 없이 현재 용량을 지속합니다. 3. **혈청 칼륨이 5.5 mmol/L 초과인 경우 (> 5.5 mmol/L):** * 이 약의 복용을 즉시 중단해야 합니다. * 복용 중단 후, 혈청 칼륨 수치가 5.0 mmol/L 이하로 내려가면 1일 1회 10mg 용량으로 약물 투여를 재시작할 수 있습니다. [Page Image Analysis]: 이 문서 페이지에는 **표(Table)**가 있습니다. 차트(그래프)는 없습니다. 다음은 표의 수치와 의미를 텍스트로 자세히 설명한 내용입니다. --- **표 설명:** 이 표는 특정 의약품의 허가 및 심사 관련 정보를 요약하고 있습니다. **1. 허가일자:** * **수치/내용:** '22.05.10 * **의미:** 해당 의약품의 국내 허가가 2022년 5월 10일에 이루어졌음을 나타냅니다. **2. 최종 허가사항:** 이 섹션은 최종 허가와 관련된 세부 정보를 담고 있으며, 대부분의 내용은 '붙임 참조 국내 허가가 2022년 5월 10일에 이루어졌음을 나타냅니다. **2. 최종 허가사항:** 이 섹션은 최종 허가와 관련된 세부 정보를 담고 있으며, 대부분의 내용은 '붙임 참조'로 되어 있어 별도 첨부 문서에 상세 정보가 있음을 의미합니다. * **효능·효과:** 붙임 참조 * **의미:** 의약품의 구체적인 약리 작용 및 치료 목적은 첨부된 문서를 참조해야 합니다. * **용법·용량:** 붙임 참조 * **의미:** 의약품의 복용 방법과 권장 용량은 첨부된 문서를 참조해야 합니다. * **사용상의 주의사항:** 붙임 참조 * **의미:** 의약품 사용 시 발생할 수 있는 부작용, 금기사항, 상호작용 등 주의해야 할 사항들은 첨부된 문서를 참조해야 합니다. * **저장방법 및 사용기간:** 붙임 참조 * **의미:** 의약품의 보관 방법과 유효 기간은 첨부된 문서를 참조해야 합니다. * **허가조건:** 붙임 참조 **저장방법 및 사용기간:** 붙임 참조 * **의미:** 의약품의 보관 방법과 유효 기간은 첨부된 문서를 참조해야 합니다. * **허가조건:** 붙임 참조 * **의미:** 의약품 허가 시 부과된 특정 조건들은 첨부된 문서를 참조해야 합니다. **3. 국외 허가현황:** * **수치/내용:** * 미국 FDA 허가 (2021.07.09) * 유럽 EMA 허가 (2022.02.16) * **의미:** 이 의약품이 국제적으로 주요 의약품 규제기관으로부터 언제 허가를 받았는지 보여줍니다. * 미국 식품의약국(FDA)에서는 2021년 7월 9일에 허가되었습니다. * 유럽 의약품청(EMA)에서는 2022년 2월 16일에 허가되었습니다. **4. 허가부서 및 허가담당자:** * **부서:** 허가총괄담당관 * **담당자:** 김성란 주무관, 문성은 사무관, 이수정 과장, (안유) 김송이 주무관, 송호선 **4. 허가부서 및 허가담당자:** * **부서:** 허가총괄담당관 * **담당자:** 김성란 주무관, 문성은 사무관, 이수정 과장, (안유) 김송이 주무관, 송호선 연구관, 김호정 과장 * **의미:** 이 의약품의 허가 업무를 총괄한 부서명과 해당 업무를 담당한 실무자들의 직책 및 이름입니다. **5. 심사부서 및 심사담당자:** * **부서:** * 순환신경계약품과 * 종양항생생약품과 * 제품화지원팀 * 의약품안전평가과 * 첨단의약품품질심사과 * **담당자:** 구민지 주무관, 정주연 연구관, 김영림 과장, 정지원 심사관, 김문신 연구관, 최영주 과장, 김보라 심사원, 문성은 * **의미:** 이 의약품의 심사 과정에 참여한 여러 부서의 명칭과 각 부서에서 심사 업무를 담당한 실무자들의 직책 및 이름입니다. 여러 부서가 약품의 다양한 측면(예: 순환신경계, 종양/항생제, 안전성, 품질 등)을 심사 여한 여러 부서의 명칭과 각 부서에서 심사 업무를 담당한 실무자들의 직책 및 이름입니다. 여러 부서가 약품의 다양한 측면(예: 순환신경계, 종양/항생제, 안전성, 품질 등)을 심사했음을 알 수 있습니다. --- 표 상단에는 차트에 대한 언급('표 1에 따라 이 약의 투여를 결정한다')이 있지만, 해당 페이지에는 '표 1'이라는 차트나 표는 제시되어 있지 않습니다. 다만, 환자에게 신중히 투여할 경우, 병용 약물(CYP3A4 억제제, 칼륨 보충제, 트리메소프림-설파메톡사졸 등)에 따라 혈청 칼륨 모니터링 및 투여량 조절이 필요하다는 내용과 성별, 체중, 인종적 차이, 흡연 상태에 근거한 용량 조절은 필요하지 않다는 설명이 텍스트로 제공됩니다. [Page Image Analysis]: 이 문서 페이지에는 하나의 표(Table)가 있습니다. 차트(그래프)는 없습니다. 표의 내용은 다음과 같습니다: 이 표는 '의약품 제조 및 품질관리 실사상황 평가에 필요한 자료'에 대한 것으로, G 나의 표(Table)가 있습니다. 차트(그래프)는 없습니다. 표의 내용은 다음과 같습니다: 이 표는 '의약품 제조 및 품질관리 실사상황 평가에 필요한 자료'에 대한 것으로, GMP 평가 부서와 담당자 정보를 담고 있습니다. * **GMP\* 평가부서:** * 의약품품질과 * **GMP 담당자:** * 사무관, 오정원 과장 * (기시) 권혁진 심사원 * 이경신 연구관, 손경훈 과장 * 정인식 심사관, 박미자 * 사무관, 강영아 과장 참고: 표의 세 번째 열에 해당하는 칸은 비어있습니다. -------------------------------------------------------------------------------- [File 12] Filename: FIDELITY GP slide PP-KER-KR-0072-1.pdf (Uploaded: 2026-03-08T23:39:23.830Z) -------------------------------------------------------------------------------- FIDELITY GP Slide KerendiaTeam 1 의료전문인용 PP-KER-KR-0072-1 선생님안녕하세요? 바이엘코리아케렌디아팀OOO 입니다. 오늘말씀드릴케렌디아는2021년5월제2형당뇨병을 동반한만성신장병환자에대한국내허가를받았고2024년 2월1일급여승인을받았습니다. 케렌디아의연구는크게FIDELIO-DKD, FIGARO-DKD 연구와 이두연구를Pooled analysis 한FIDELITY 연구가있습니다. 오늘은FIDELITY 연구를중심으로케렌디아에대해말씀 드리겠습니다. 앞슬라이드의설명 CV, cardio vascular; eGFR, estimated glomeru lar filtration rate; T2D, type 2 d iabetes; UACR, u rine albumin-to-creatinine ratio 1. Afkarian M. Ped iatr Nephro l 201 5;3 0:6 5–74; 2. Alicic RZ, et al. Clin J Am o-creatinine ratio 1. Afkarian M. Ped iatr Nephro l 201 5;3 0:6 5–74; 2. Alicic RZ, et al. Clin J Am Soc Nephr ol 201 7;1 2:2 032–204 5; 3. Fox CS, et al. Lan cet 201 2;3 80:1662–167 3 3 GFR (ml/min/1.73 m 2 ) Albuminuria (mg/ day ) 600 400 200 1400 1200 1000 800 1600 100 40 20 80 60 120 140 0 0 300 30 eGFR <60 ml/min/1.73 m 2 Time since T2D diagnosis 1 Increased CV risk (UACR >10 mg/g) 3 UACR >300 mg/g UACR 30–300 mg/g 알부민뇨는eGFR이감소하기이전단계부터발견될수있고 심혈관계 위험을높이는것으로알려져있습니다. 1–3 만성신장병은신장기능에대한지표인단백뇨의 00 mg/g UACR 30–300 mg/g 알부민뇨는eGFR이감소하기이전단계부터발견될수있고 심혈관계 위험을높이는것으로알려져있습니다. 1–3 만성신장병은신장기능에대한지표인단백뇨의 증가와 eGFR의감소의평가를통해만성신장병의진행을조기에 평가하고진단할수있습니다. 그중단백뇨는eGFR 검사보다신장과심혈관계 위험성을알리는선행지표로써 역할을하고있습니다. 또 단백뇨의증가가eGFR의급격한감소와함께 만성신장병의진행과악화를평가하고심혈관계 위험성과도밀접하게연관이되어있습니다. 따라서단백뇨의유무에대한확인과감소는만성신장병과 심혈관계위험성을낮추기위해중요한지표라고할수 있습니다. 앞슬라이드의설명 5 ADA, KDIGO, and AACE Guidelines: ✓eGFR 단독만으로는CKD 초기단계의 진단을놓칠수있으므로, T2D 환자에서CKD 확인, 단계 분류, 모니터링을올바르게하기위해eGFR과UACR을모두사용할것을권장합니다 1-4 ✓T2D와관련된CKD 환자에서심혈관계질환의조기위험을평가하기위한규칙적인eGFR 자에서CKD 확인, 단계 분류, 모니터링을올바르게하기위해eGFR과UACR을모두사용할것을권장합니다 1-4 ✓T2D와관련된CKD 환자에서심혈관계질환의조기위험을평가하기위한규칙적인eGFR 및 알부민뇨검사를지지합니다 1-4 AACE, American Association of Clinical Endocrinology; ADA, American Diabetes Association; CKD, chronic kidney disease; eGFR, estimated glomerular filtration rate; KDIGO, Kidney Disease Improving Global Outcomes; T2D, type 2 diabetes; UACR, urine albumin-to-creatinine ratio. 1.American Diabetes Association. Section 11. Diabetes Care. 2023;46(Suppl. 1):S191-S202. 2. KDIGO. Kidne erican Diabetes Association. Section 11. Diabetes Care. 2023;46(Suppl. 1):S191-S202. 2. KDIGO. Kidney Int Suppl. 2022;102(5S):S1-S127. 3. de Boer IH, et al. Diabetes Care. 2022;45(12):3075-3090. 4. Blonde L, et al. Endocr Pract. 2022;28(10):923-1049. + eGFR measures kidney function 2 UACR measures kidney damage 2 At least annually 1-4 Y E A R 1 가이드라인은모든제2형당뇨병환자에게적어도1년마다eGFR 과UACR 검사를권장하고있습니다. 1–4 ADA,KDIGO가이드라인에서도eGFR 검사와UACR검사를 1년에1회이상할것을권고하고있고, eGFR 단독검사로는 초기단계의CKD 진단을놓칠수있고, 심혈관계조기위험을평기하기위해 ADA,KDIGO가이드라인에서도eGFR 검사와UACR검사를 1년에1회이상할것을권고하고있고, eGFR 단독검사로는 초기단계의CKD 진단을놓칠수있고, 심혈관계조기위험을평기하기위해두가지검사를함께 진행할것을권고하고있습니다. 앞슬라이드의설명 *The 2022 KDIGO guidelines do not provide guidance on the specific frequency of CKD screening, however they refer to the ADA/KDIGO consensus statement, which supports yearly screening 1. American Diabetes Association Professional Practice Committee. Diabetes Care 2023;46(Suppl 1):S5–S9; 2. American Diabetes Association Professional Practice Committee. Diabetes 2023;46(Suppl 1):S5–S9; 2. American Diabetes Association Professional Practice Committee. Diabetes Care 2023;46(Suppl 1):S191–S202; 3. Kidney Disease: Improving Global Outcomes. KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease.Kidney Int2022;102:S1–S128; 4.CosentinoF, et al. Eur Heart J 2020;41:255–323; 5. de Boer IH, et al. Diabetes Care 2022;45:3075–3090 7 The 2023 ADA guidelines include section 11 ‘Chronic kidney disease and risk management’, reco 0 7 The 2023 ADA guidelines include section 11 ‘Chronic kidney disease and risk management’, recognising the clinical importance of screening and treating patients with diabetes and CKD/DKD to preserve kidney function and reduce CV risk 1,2 ADA guidelines The KDIGO guidelines for diabetes management in CKD published in 2022, support regular screening for CKD* ,3 KDIGO guidelines The 2023 ESC guidelines on diabetes, recommended that patients with diabetes are routinely screened for k ESC guidelines on diabetes, recommended that patients with diabetes are routinely screened for kidney disease by assessing eGFR defined by CKD-EPI and UACR 4 ESC 2023 guidelines The 2022 ADA/KDIGO consensus statement emphasise the importance of screening for CKD yearly in patients with T2D 5 ADA/KDIGO consensus statement Global guideline에서는2형당뇨병환자에서만성신장병확인과관리의중요성을강조하고 있습니다. 1-3 특히2형당뇨병을동반한만성신장병환자에서신기능 악화와심혈관계위험을주기적으로관리하기위해 정기적인환자의screening을강조하고있고 글로벌가이드라인에서권고하고있는내용들과국내 가이드라인에도이러한내용들이반영되 한만성신장병환자에서신기능 악화와심혈관계위험을주기적으로관리하기위해 정기적인환자의screening을강조하고있고 글로벌가이드라인에서권고하고있는내용들과국내 가이드라인에도이러한내용들이반영되어있습니다. 앞슬라이드의설명 앞슬라이드의설명 9 *Adjusted for age, sex, race or ethnic origin, smoking, SBP, antihypertensive drugs, diabetes, total and HDL cholesterol concentrations, and albuminuria (UACR or dipstick) or eGFR, as appropriate; # figure adapted from Matsushita K, et al. 2015 CKD, chronic kidney disease; CV, cardiovascular; eGFR, estimated glomerular filtration rate; HR, hazard ratio; SBP, systolic se; CV, cardiovascular; eGFR, estimated glomerular filtration rate; HR, hazard ratio; SBP, systolic blood pressure; T2D, type 2 diabetes; UACR, urine albumin-to-creatinine ratio 1. Kidney Disease Improving Global Outcomes. Kidney Int 2013;3:1–150; 2. Matsus hita K, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:514–525 9 CKD = albuminuria UACR >30 mg/g for >3 months 1 CKD = eGFR <60 ml/min/1.73 m 2 for >3 months 1 and OR Risk of CV death by UACR* 2 UACR (mg/g) 0 2.50105303001000 4.0 3.0 2.0 1.5 1.0 or >3 months 1 and OR Risk of CV death by UACR* 2 UACR (mg/g) 0 2.50105303001000 4.0 3.0 2.0 1.5 1.0 0.8 Adjusted HR Reference eGFR (ml/min/1.73 m 2 ) Risk of CV death by eGFR* #,2 Adjusted HR 4.0 3.0 2.0 1.5 1.0 0.8 0 1504530756010590 Reference eGFR이감소하고UACR이증가함에따라제2형당뇨병을동반한 만성신장병환자의심혈관계위험은증가됩니다. 특히만성신장병환자에서eGFR이지속적으로감소하고 이러한감소가급격하게진행되는것과더불어 UACR의발생과증가는신장기능의악화로인한 말기신장병으로진행이빠르게이어지고, 심혈관계질환의위험성을가중시킴으로서, 신장뿐아니라 심장에도악영향을미치게됩니다. 따라서그두검사를통해eGFR의급격한감소를낮추고, UACR수치를낮춰이러한위험도는낮춰주어야합니다. 앞슬라이드의설명 1. K 중시킴으로서, 신장뿐아니라 심장에도악영향을미치게됩니다. 따라서그두검사를통해eGFR의급격한감소를낮추고, UACR수치를낮춰이러한위험도는낮춰주어야합니다. 앞슬라이드의설명 1. KDIGO Diabetes Work Group.Kidney Int2022;102:S1–S127; 2. American Diabetes Association. Diabetes Care 2024;47(Suppl 1):S219–S230. 3.de Boer IH, et al. Diabetes Care 2022;45:3075–3090; 4. Blazek O & Bakris GL. Am Heart J Plus 2022;19:100187 1 1 RASi SGLT - 2i nsMRA ( finerenone ) 위험감소를최적화하기위해서는혈당조절, 혈압조절, 지질조절, 금연, 적절한식이요법및규칙적인운동과함께 3가지pillar의약물요법을병행해야합니다 4 ADA KDIGO Consensus 2022 2형당뇨병환자에서의만성신 혈압조절, 지질조절, 금연, 적절한식이요법및규칙적인운동과함께 3가지pillar의약물요법을병행해야합니다 4 ADA KDIGO Consensus 2022 2형당뇨병환자에서의만성신장병관리를위한최근가이드라인은 coretreatmentpillar로 Finerenone을 포함한 4 치료약제의병용으로위험을최적으로줄이는것을권고하고있습니다. 1-3 ADA, American Diabetes Association; nsMRA, nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist; RASi, renin–angiotensin system inhibitor In Korea, finerenone has been approved to reduce the risk of sustained decline in eGFR, progression to end-stage renal disease, death from cardiovascular causes, nonfatal myo line in eGFR, progression to end-stage renal disease, death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, and hospitalization for heart failure in adults patient with CKD and T2D. 최근의가이드라인에서는검사를통해만성신장병으로 진단된환자의주기적인screenin과함께만성신장병환자의 신장과심장의위험을낮추기위해적절한식이요법과 규칙적인운동을강조하고있고, 약물치료의3가지접근을 통해다양한원인을다루은병용요법을권고하고있습니다. 이중최근에Kerendia가하나의pillar로역할을하면서 기존의RASi와SGLT2i에더불어non steroidal MRA로써3 pillar treatment로서위험을최적으로낮추는치료로 권고되고있습니다. 앞슬라이드의설명 BP, blood pressure; CKD, chronic kidney disease; llar treatment로서위험을최적으로낮추는치료로 권고되고있습니다. 앞슬라이드의설명 BP, blood pressure; CKD, chronic kidney disease; MR, mineralocorticoid receptor; T2D, type 2 diabetes mellitus 심장과신장질환은 MR의과활성화와 연관이있습니다. 4,7,8 pro-inflammatory pro-fibrotic factors 의 유전자발현증가 3–8 Haemodynamic 1,2 (elevated BP and/or intraglomerular pressure) Metabolic 1,2 (poor glycemic control) Inflammation and fibrosis 1–3 Drivers of CKD progression in T2D 1–3 MR 과활성화를차단하면염증및 섬유화경로를통해매개되는CKD 진행을늦출수있습니다. 3,7 이는 현재치료법으로는완전히해결되지 않는새로운치료적접근입니 gression in T2D 1–3 MR 과활성화를차단하면염증및 섬유화경로를통해매개되는CKD 진행을늦출수있습니다. 3,7 이는 현재치료법으로는완전히해결되지 않는새로운치료적접근입니다. 1,9 KIDNEY AND HEART PROTECTION BP, blood pressure; CKD, chronic kidney disease; MR, mineralocorticoid receptor; T2D, type 2 diabetes mellitus 1. Alicic RZ, et al. Clin J Am Soc Nephrol. Diabetic kidney disease: challenges, progress, and possibilities. 2017;12:2032-45. 2. Mora-Fernández C, et al. Diabetic kidney disease: from physiology to therapeutics. J Physiol. 2014;18:3997. 3. BauersachsJ . Diabetic kidney disease: from physiology to therapeutics. J Physiol. 2014;18:3997. 3. BauersachsJ, et al. Mineralocorticoid receptor activation and mineralocorticoid receptor antagonist treatment in cardiac and renal disease. Hypertension. 2015;65:257–63. 4. BuonafineM, et al. Mineralocorticoid receptor and cardiovascular disease. Am J Hypertension. 2018;31:1165-74. 5. Brown NJ. Contribution of aldosterone to cardiovascular and renal inflammation and fibrosis. Nat Rev Nephrol. 2013;9:459–69 f aldosterone to cardiovascular and renal inflammation and fibrosis. Nat Rev Nephrol. 2013;9:459–69. 6. BiwerLA, et al. Vascualrmineralocorticoid receptor: evolutionary mediator of wound healing turned harmful by our modern lifestyle. Am J Hypertension. 2019;32:123-34. 7. Barrera-ChimalJ, et al. Mineralocorticoid receptor antagonists and kidney diseases: pathophysiological basis. Kidney Int. 2019;96:302–19. 8. KolkhofP, et al. Steroidal and novel non-steroidal mineralocorticoid receptor antag 9;96:302–19. 8. KolkhofP, et al. Steroidal and novel non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists in heart failure and cardiorenal diseases: comparison at bench and bedside. HandbExp Pharmacol. 2017;243:271-305. 9. Alicic RZ, et al. Inflammatory mechanisms as new biomarkers and therapeutic targets for diabetic kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis. 2018;25(2):181-91. 1 3 MR 과활성화억제는CKD 진행을늦출수있는잠재적인treatmenttarget입니다. 만성신장병치료의남은하나의치료영역이바로염증과 섬유화marker 입니다. 신장과심장의질환은MR의over activation과관 을늦출수있는잠재적인treatmenttarget입니다. 만성신장병치료의남은하나의치료영역이바로염증과 섬유화marker 입니다. 신장과심장의질환은MR의over activation과관련이 있으며, 이로인해pro-inflammatory,pro-fibroticfactor의 증가로인해 organdamage를 높입니다. 여기에MR의over activation을blocking 하게되면 inflammation과 fibrosis의pathway에영향을주어기존의 치료제로cover 하지못했던새로운기전으로신장과 심장의damage를줄여줄수있습니다. 앞슬라이드의설명 GFR ↑ Pre-clinical 150 100 50 Time (years) 102025 5000 1000 200 20 Urinary protein excretion (mg/24hrs) End-stage kidney disease Overt diabetic kidney disease Incipient diabetic kidney dis n (mg/24hrs) End-stage kidney disease Overt diabetic kidney disease Incipient diabetic kidney disease Microalbuminuria, hypertension Proteinuria*, nephrotic syndrome, GFR ↓ Glomerular filtration rate (GFR) (ml/min) GFR Proteinuria* 0 155 Functional 1. Genovese F, et al. Fibroge nesis Tissue Repair 201 4;7 :4; 2. Williams ME. Med Clin North Am 201 3;9 7:7 5–89; 3. D’Amico G and Bazzi C. Kidn ey Int 200 3;6 3:8 09–825 Figure ada pte d from Gen ove se F, et al. Fibroge nesis Tissue Repair 201 ey Int 200 3;6 3:8 09–825 Figure ada pte d from Gen ove se F, et al. Fibroge nesis Tissue Repair 201 4;7 :4 and Williams ME. Med Clin North Am 201 3;9 7:7 5–89 1 ,2 *Proteinur ia is ch aracte rise d b y excr etio n o f plasma protein with albumin forming the ma jority of in ter me diate-molecular-weight pro tein s. 3 Albu min uria is utilised as a widely used marker in clin ical pra ctice for diag nosis and pro gnosis of CKD 1 GFR, glomer ular filtration rate 1 5 알부민뇨와섬유화(fibrosis)는밀접한관련이있으며두가 ag nosis and pro gnosis of CKD 1 GFR, glomer ular filtration rate 1 5 알부민뇨와섬유화(fibrosis)는밀접한관련이있으며두가지모두말기신장병에대한예측력 높은biomarker 입니다. 알부민뇨는신장의섬유화와밀접한관련이있고, 알부민뇨의증가와함께신장섬유화의진행으로인해 말기신장병으로진행을예측할수있는biomarker 입니다. 따라서알부민뇨를낮추는것이신장섬유화의위험을 낮추는것과밀접한연관이있으며, 이는곳투석으로 진행되는말기신장병의위험을낮추는것이라할수 있습니다. 앞슬라이드의설명 ACE, angiotensin-converting enzyme; ARB, angiotensin II receptor blocker; BP, blood pressure; CKD, chronic kidney disease; GLP-1 RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; SG LT2, sodium-gluco chronic kidney disease; GLP-1 RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; SG LT2, sodium-glucose cotransporter-2; T2D, t ype 2 diabetes mellitus 1. AlicicRZ, et al. Diabetic kidney disease: challenges, progress, and possibilities. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:2032-45. 2. Mora-Fernández C, et al. Diabetic kidney disease: from physiology to t herapeutics. J Physiol. 2014;18:3997. 3. BauersachsJ, et al. Mineralocorticoid receptor activation and mineralocorticoid receptor ant agoni BauersachsJ, et al. Mineralocorticoid receptor activation and mineralocorticoid receptor ant agonist treatment in cardiac and renal disease. Hypertension. 2015;65:257–63. 4. American Diabetes Association. 11. Microvascular complications and foot care: st andards of medical care in diabetes-2020. Diabetes Care. 2020;43: S135-51. 5. American Diabetes Association. 10. Cardiovascular disease and risk management: standards of medical care in diabetes-2020. Diabetes Care. 2020;43:S111-34. and risk management: standards of medical care in diabetes-2020. Diabetes Care. 2020;43:S111-34. 6. KidokoroK, et al. Evaulationof glomerular hemodynamic function by empagliflozin in diabetic miiceusing in vivo imaging. Circulat ion. 2019:140; 303–15. 7. ZelnikerTA & BraunwaldE. Cardiac and renal effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in diabetes. J Am Coll Cardiol. 2018; 72:1845-55. 8. Heerspink HJ, et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibit ors in t he treatment ; 72:1845-55. 8. Heerspink HJ, et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibit ors in t he treatment of diabet es mellitus. Circulation 2016;134:752–72. 9. ZelnikerTA & BraunwaldE. Mechanisms of cardiorenal effect s of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2020; 75:422–34. 10. American Diabetes Association. 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: standards of medical care in diabetes-2020. Diabetes Care. 2020;43: S98–110. 11. KolkhofP, et al. Finerenon f medical care in diabetes-2020. Diabetes Care. 2020;43: S98–110. 11. KolkhofP, et al. Finerenone, a novel select ive nonsteroidal mineralocort icoid receptor antagonist protects from rat cardiorenal injury. J Cardiovasc Pharm.2014;64–78. 12. GruneJ, et al. Selective mineralocorticoid receptor cofactor modulation as molecular basis for finerenone'santifibrotic act ivity. Hypertension. 2018;71:599–608. 13. LattenistL, et al. Nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist fineren 2018;71:599–608. 13. LattenistL, et al. Nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist finerenoneprotect s against acute kidney injury-mediated chronic kidney disease. Hypertension. 2017;69:870–8. 14. Barrera-ChimalJ, et al. The myeloid mineralocorticoid recept or controls inflammatory and fibrotic responses after renal injury via macrophage interleukin-4 receptor signaling. Kidney Int. 2018; 93:1344–55. 15. BakrisGL, et al. Effect of finerenoneon albuminuria in patients with diab . 2018; 93:1344–55. 15. BakrisGL, et al. Effect of finerenoneon albuminuria in patients with diabet ic nephropathy: a randomized clinical trial. JAMA. 2015;314:884–94. Drivers of CKD progression in T2D 1–3 Haemodynamic 1,2 (elevated BP and/or intraglomerular pressure) Metabolic 1,2 (poor glycaemic control) Inflammation and fibrosis 1–3 ACE inhibitors and ARBs 4,5 Thiazide-like diuretics and dihydropyridine Ca 2+ channel blockers 4,5 SGLT-2 inhibitors 6–9 SGLT-2 inhibitors 9,10 GLP-1RAs dihydropyridine Ca 2+ channel blockers 4,5 SGLT-2 inhibitors 6–9 SGLT-2 inhibitors 9,10 GLP-1RAs 10 Metformin 10 Other anti-hyperglycaemic agents 10 Finerenone 전임상모델에서항염증,함섬유화효과를 확인하고 11–14 제2형당뇨병을동반한 만성신장병환자에서혈압변화와무관하게 알부민뇨감소를확인 15 KIDNEY AND HEART PROTECTION 11–14 1 7 Finerenone은염증과섬유화를직접target 하는기전의약제입니다. 이처럼, 기존표준치료인hemodynamic factor와metabolic factor에작용하는치료접근에서 Kerendia는inflammation 과fibrosis를직접target 하여 항염증, 항섬유화효과를통해 2형당뇨병을동반한만성신장병환자의신장과심장보호 효과를확인했습니다. 앞슬라이드의설명 Jose L uis Gó rriz ibrosis를직접target 하여 항염증, 항섬유화효과를통해 2형당뇨병을동반한만성신장병환자의신장과심장보호 효과를확인했습니다. 앞슬라이드의설명 Jose L uis Gó rrizet al, nefrolo gia. 20 23;43(4):386–398 Di Lullo, L .; Lavalle, C.;Scatena, A .; Marian i, M.V.; Ronco, C.;Bella si, A . Fineren one: Q uestio ns and An swers—The Fo ur Fun damental Arguments o n the New-Bor n P romisin g Non-Steroid al Mine ralocortico id Receptor Antagonist. J. Clin. Med. 2023, 12, 3 992. https://d oi.o rg/10.3390/jcm121239 92(Finerenone comprehensive protection of the patient 12, 3 992. https://d oi.o rg/10.3390/jcm121239 92(Finerenone comprehensive protection of the patient with diabetic nephropathy 1 1 9 ACEi/ARB와SGLT-2i 치료에도불구하고 여전히심혈관사건과CKD 진행의위험이남아 있으며, 케렌디아 ® 는추가적인이점을제공할수있는새로운기전의치료옵션입니다. 2 2 Residual Risk of MACE Outcome (Finerenone) GLP1 receptor agonists 2형당뇨를동반한ARB와최근에만성신장병에대한연구로 확인된SGLT2i등은hemodynamic factor에영향을통해 혈압을낮추고단백뇨를감소함으로써질환의악화를 막아왔고SGLT2i와metformin,최근의GLP1 receptor agonist 는혈당조절을통해만성신장병과심혈관계위험을 낮췄습니다. 하지만이러한치료옵션에도불구하고여전히CKD 진행에 대한위험이남아있고, 추가적인치료 최근의GLP1 receptor agonist 는혈당조절을통해만성신장병과심혈관계위험을 낮췄습니다. 하지만이러한치료옵션에도불구하고여전히CKD 진행에 대한위험이남아있고, 추가적인치료이득을줄수있는 염증과섬유화에대한치료접근이필요했습니다. 여기에 케렌디아는MR의overactivation을막고염증과섬유화를 차단하는새로운치료옵션이라할수있습니다. 앞슬라이드의설명 1. Alberto Ortiz, Roberto AlcázarArroyo, Pedro Pablo Casado Escribano, Beatriz Fernández-Fernández, Francisco Martínez Debén, Juan Diego Mediavilla, Alfredo Michan-Doña, Maria Jose Soler & Jose Luis Gorriz. (2023) Optimization of potassium management in patients with chronic kidney disease and type orriz. (2023) Optimization of potassium management in patients with chronic kidney disease and type 2 diabetes on finerenone. Expert Review of Clinical Pharmacology 16:6, pages 519- 531. 2 1 케렌디아 ® 는MR의과활성을차단하여염증과섬유화진행을억제합니다. MR overactivation contributes to inflammation and fibrosis, and sodium retention in cardiorenal disease o r Finerenone Cofactor or Aldosterone Cortisol Aldosterone Finerenone blocks MR overactivation (Normal MR function) In patients with CKD and T2D, treatment with Fine one blocks MR overactivation (Normal MR function) In patients with CKD and T2D, treatment with Finerenone resulted in lower risks of CKD progression And cardiovascular events than placebo MR(Mineralocorticoid receptor) 미네랄로코르티코이드수용체 미네랄코르티코이드수용체에aldosterone(알도스테론), cortisol (코르티솔)과MR binding에영향을미치는cofactor가 결합하면 염증과섬유화, sodium의증가에영향을미치게되고, 심장과신장의손상을끼치게됩니다. 케렌디아는이러한aldosterone 호르몬이결합하지 못하도록차단하고, MR이overactivation 됨으로써증가하는 염증과섬유화를차단하고 신장과심장을손상을막습니다. 이러한기전에따라Kerendia는2형당뇨병동반만성신장병 환자들의신장악화의진행 하고, MR이overactivation 됨으로써증가하는 염증과섬유화를차단하고 신장과심장을손상을막습니다. 이러한기전에따라Kerendia는2형당뇨병동반만성신장병 환자들의신장악화의진행을막고심혈관계event 발생을 낮춤을확인했습니다. 앞슬라이드의설명 케렌디아 ® 는nsMRA(non-steroidal MRA)로써MR에대한높은선택성과 친화력으로기존의MRA와 차별화된화학구조와특성을가지고있습니다. DM, diabetes mellitus; MRA, mineralocorticoid receptor antagonist Finerenone Reduce risk of hyperkalemia Non-steroidal MRA Higher selectivity than spironolactone (first-generation steroidal MRA) Stronger affinity for the MR than eplerenone (second-generation steroidal MRA) ion steroidal MRA) Stronger affinity for the MR than eplerenone (second-generation steroidal MRA) 23 Luca Di Lullo et al, J Clin Med 2023;12(12):3992 Kerendia의성분명은finerenone 입니다. Finerenone은3세대MRA로써non-steroidal MRA이며, 기존의2세대3세대MRA와비교해고칼륨혈증의발생율이 낮고, 1세대MRA인spironolactone과비교해높은 selectivity를보이며2세대MRA 인eplerenone과비교해높은 affinity 를나타냅니다. 앞슬라이드의설명 MR binding 에대한steroidal MRAs vs finerenone의차이점 1. BärfackerL, et al. Discovery of BAY 94-8862: a nonsteroidal antagonist of t he mineralocorticoid BärfackerL, et al. Discovery of BAY 94-8862: a nonsteroidal antagonist of t he mineralocorticoid receptor for the t reatment of cardiorenal diseases. Chem Med Chem. 2012;7: 1385–403. 2. Pitt B, et al. Rat ionale and design of ARTS: a randomized, double-blind st udy of BAY 94-8862 in patients with chronic heart failure and mild or moderate chronic kidneydisease. EurJ Heart Fail. 2012; 14:668–75. 3. KolkhofP, et al. Finerenone, a novel select ive nonsteroidal mineralocort icoid re 14:668–75. 3. KolkhofP, et al. Finerenone, a novel select ive nonsteroidal mineralocort icoid receptor antagonist protects from rat cardiorenal injury. J Cardiovasc Pharmacol. 2014; 64:69–78. 4. SicaDA. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of mineralocorticoid blocking agents and their effect s on potassium homeost asis. Heart Fail Rev. 2005;10:23–9. 5. AmazitL, et al. Finerenoneimpedes aldosterone-dependent nuclear import of t he mineralocorticoid receptor and prevents genomic rec s aldosterone-dependent nuclear import of t he mineralocorticoid receptor and prevents genomic recruitment of steroid receptor coactivator-1. J BiolChem. 2015;290:21876–89. 6. KolkhofP, et al. Nonsteroidal antagonists of the mineralocort icoid receptor. CurrOpinNephrol Hypertens. 2015; 24:417–24. 7. Pit t B, et al. Safety and tolerability of the novel non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist BAY 94-8862 in patients with chronic heart failure and mild or moderate chronic kid tor antagonist BAY 94-8862 in patients with chronic heart failure and mild or moderate chronic kidney disease: a randomized, double-blind t rial. EurHeart J. 2013;34: 2453–63. 8. Bakris GL, et al. Effect of finerenone on albuminuria in patients with diabetic nephropathy: a randomized clinical t rial. JAMA. 2015;314(9): 884-94. 9. FilippatosG, et al. Ef fect of finerenoneon albuminuria in patients with diabet ic nephropathy: a randomized clinical trial. EurHeart J. 2016;37: 2105–14. 1 patients with diabet ic nephropathy: a randomized clinical trial. EurHeart J. 2016;37: 2105–14. 10. KolkhofP, et al. Steroidal and novel non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists in heart failure and cardiorenal disease: comparison at bench and bedside. HandbExp Pharmacol. 2017; 243:271-305. 11. Luca Di Lulloet al J. Clin. Med. 2023, 12, 3992 .12. . Bakris GL , et al. Effec t of finerenone on c hronic kidney d is eas e o utc omes in typ e 2 diabetes. N Engl J Med. 2020;383 of finerenone on c hronic kidney d is eas e o utc omes in typ e 2 diabetes. N Engl J Med. 2020;383:2219–29. Structural properties Flat (steroidal)Flat (steroidal)Bulky (nonsteroidal) 1,5 Potency to MR High 4,10 Low 1,4,10 High 1,2,10 Selectivity to MR Low 4,10 Moderate 4,10 High 1,2,10 CNS penetration Yes 11 Yes 11 No, based on preclinical data 3, 11 Sexual side effects Yes (gynecomastia) 4 Less than spironolactone 4 No signal, based on phase II data 7-9,12 Hyperkalemia Yes 4 Yes 4 Moderatel ss than spironolactone 4 No signal, based on phase II data 7-9,12 Hyperkalemia Yes 4 Yes 4 Moderately increased 7-9, Tissue distribution Kidney > heart (at least 6-fold) 6,10 Kidney > heart (~3-fold) 6,10 Balanced kidney : heart (1:1) 6,10 Steroidal MR antagonistsFinerenone SpironolactoneEplerenoneFinerenone Based on preclinical data and ARTS phase II programme ARTS, MinerAlocorticoidRecept or Antagonist Tolerability Study; CNS, cent ral nervous system; MR, mineralocorticoid recept or; MRA, Antagonist Tolerability Study; CNS, cent ral nervous system; MR, mineralocorticoid recept or; MRA, mineralocort icoid ant agonist. 25 이를좀더상세히살펴보면1세대2세대MRA 인 spironolactone, eplerenone과비교해bulky한structure를 가지고있으며, MR에대한높은potency로효과에대한차이를보이며 selectivity가높아안전성이높습니다. 안전성측면에서는CNS에영향이없고, gynecomastia 와 같은side effect 가없으며, hyperkalaemia도기존MRA 와 비교해낮은발현을보이는데, 이는신장과심장의tissue 에 균일하게dissuasion 되는부분의차이로안전성을보이는 것으로말씀드릴수있습니다. 앞슬라이드의설명 Confidential and Proprietary Information. Do Not Copy or Disseminate. 성을보이는 것으로말씀드릴수있습니다. 앞슬라이드의설명 Confidential and Proprietary Information. Do Not Copy or Disseminate. RESTRICTED 27 Bramlage P, et al. Non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonism for the treatment of cardiovascular and renal disease. EurJ H Failure. 2016;18(1):28-37. Luca Di Lulloet al, Finerenone: Questions and Answers—The Four Fundamental Arguments on the New-Born Promising Non-Steroidal Mineralocorticoid Receptor Antagonist Clin Med 2023, 12, 3992 SpironolactoneEplerenoneFinerenone Tr Mineralocorticoid Receptor Antagonist Clin Med 2023, 12, 3992 SpironolactoneEplerenoneFinerenone Trade name(s)AldactoneInspra ClassSteroidalSteroidalDihydropyridine MR IC 50 (nM)2499017.8 AR IC 50 (nM)77≥21,240≥10,000 GR IC 50 (nM)2410≥21,980≥10,000 PR EC 50 (nM)740≥3,210≥10,000 Half-life (h) 1.4 (active metabolites 12-35) 4-62-3 Characteristics of first-, second-, and third- generation mineralocorticoid receptor antagonists Molecular structures of natural ligands and synthetic MR antagonist ocorticoid receptor antagonists Molecular structures of natural ligands and synthetic MR antagonists AldosteroneCortisol SpironolactoneCanrenoneEplerenoneFinerenone AR, androgen receptor; EC 50 ,concentration of ligand required to achieve 50% activation of the receptor : EPL, eplerenone; FIN, finerenone; GR. glucocorticoid receptor; IC 50 , concentration of antagonist required to inhibit 50% activation of receptor; MR; mineralocorticoid receptor; PR. progesterone receptor; SPR, spironolactone vation of receptor; MR; mineralocorticoid receptor; PR. progesterone receptor; SPR, spironolactone SPR vs EPL vs FIN 비교: Kerendia의MR의대한높은선택성 Confidential and Proprietary Information. Do Not Copy or Disseminate. RESTRICTED 28 Spironolactone과eplerenone의화학적구조가기존 aldosterone의molecule structure 와유사한반면, Finerenone은구조적인차이도분명하게가지고있습니다. MR에대한finerenone의concentration amount는 spironolactone과eplerenone에비해낮은것처럼적은 용량에도효과를보이느반면, androgen receptor, glucocorticoid receptor, progesterone receptor에는높은양을 요구하여 해낮은것처럼적은 용량에도효과를보이느반면, androgen receptor, glucocorticoid receptor, progesterone receptor에는높은양을 요구하여이러한receptor에미치는영향은다른MRA와 비교해큰차이를나타냅니다. 앞슬라이드의설명 Finerenone은MR의과활성화 차단을통해신장에서 inflammation과 fibrosis를억제합니다. DNA, deoxyribonucleic acid; MR, mineralocorticoid receptor; MRA, mineralocorticoid antagonist Finerenone induces a conformational change in the mineralocorticoid receptor that is different from the change observed with steroid hormones or steroidal MRAs. This blocks cell- specific re nt from the change observed with steroid hormones or steroidal MRAs. This blocks cell- specific recruitment of cofactors 1–5 DNA Urine with reduced albumin and normalised Na + concentration Finerenone blocks the transcription of pro-inflammatory, pro-fibrotic genes in various cell types 3–5 Epithelial cell Na + K + Mesangial cell Podocyte Macrophage A n t i - i n f l a m m a t o r y a n d a n t i - f i b r o t i c a c ti o n 6 – 8 H o m e o s t a t i c a c t i o n FinerenoneMineralocortico n t i - f i b r o t i c a c ti o n 6 – 8 H o m e o s t a t i c a c t i o n FinerenoneMineralocorticoid receptor Nephron Fibroblast Macrophage 29 1. FagartJ, et al. A new mode of mineralocorticoid receptor ant agonism by a potent and selective nonsteroidal molecule. J Biol Chem. 2010;285:29932-40. 2. BärfackerL, et al. Discovery of BAY 94-8862: a nonsteroidal antagonist of the mineralocorticoid recptorfor the treatment of cardiorenal diseases. ChemMedChem. 2012; 7:1385-403. 3. AmazitL, coid recptorfor the treatment of cardiorenal diseases. ChemMedChem. 2012; 7:1385-403. 3. AmazitL, et al. Finerenone impedes aldost erone-dependent nuclear import of t he mineralocorticoid receptor and prevents genomic recruitment of steroid receptor coactivator-1. J Biol Chem. 2015;290:21876–89. 4. GruneJ, et al. Steroidal and nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonists cause different ial cardiac gene expression in pressure overload-induced cardiac hypertrophy. J Cardiovas fferent ial cardiac gene expression in pressure overload-induced cardiac hypertrophy. J Cardiovasc Pharmacol. 2016; 67(5): 402–11. 5. GruneJ, et al. Selective mineralocorticoid receptor cofactor modulation as molecular basis for finerenone's antifibrotic act ivity. Hypertension. 2018;71:599–608. 6. KolkhofP, et al. Finerenone, a novel select ive nonsteroidal mineralocort icoid receptor antagonist protects from rat cardiorenal injury. J Cardiovasc Pharmacol. 2014;64:69–78. 7. Latte antagonist protects from rat cardiorenal injury. J Cardiovasc Pharmacol. 2014;64:69–78. 7. LattenistL, et al. Nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist finerenone protects against acute kidney injury-mediated chronic kidney disease. Hypertension. 2017;69:870–8. 8. Barrera-ChimalJ, et al. The myeloid mineralocorticoid recept or controls inflammatory and fibrotic responses after renal injury via macrophage interleukin-4 receptor signaling Kidney I nt. 2018;93:1344–55. Fi renal injury via macrophage interleukin-4 receptor signaling Kidney I nt. 2018;93:1344–55. Finerenone은steroidalMRA에선관찰되지않았던 mineralocorticoid 의구조적인변화를유도합니다. 이로다양한cell type에pro-inflammatory, pro-fibrotic gene transcription을blocking하고, 신장에대한염증과섬유화반응을낮추게됩니다. 또한MR의 overactivation blocking으로부가적으로항상성을 유지하는action으로단백뇨감소와Na+(나트륨)의농도 정상으로돌려놓게되는데, 이러한기전적인특징들로인해신기능악화를늦추고, 단백뇨감소효과를나타내게됩니다. 앞슬라이드의설명 DNA, deoxyribonucleic acid; MR, mineralocorticoid receptor; MRA, mineralocorticoid antagonist 설명 DNA, deoxyribonucleic acid; MR, mineralocorticoid receptor; MRA, mineralocorticoid antagonist K i d n e y a n d h e a r t i n te r a c t i o n 1 1 Finerenone blocks the transcription of pro-inflammatory, pro-fibrotic genes in various cell types 3–10 A n t i - i n f l a m m a t o r y , a n t i - f ib r o t i c a c t i o n 4 – 1 0 Heart Blood vessel Finerenoneinduces a conformational change in the mineralocorticoid receptor that is different from the change observed with steroid hormo e in the mineralocorticoid receptor that is different from the change observed with steroid hormones or steroidal MRAs. This blocks cell-specific recruitment of cofactors 1–5 Cardiomyocyte Fibroblast Macrophage Endothelial cell FinerenoneMineralocorticoid receptor Vascular smooth muscle cell DNA 1. FagartJ, et al. A new mode of mineralocorticoid receptor ant agonism by a potent and selective nonsteroidal molecule. J Biol Chem. 2010;285:29932-40. 2. BärfackerL, et al. Discovery of BAY ve nonsteroidal molecule. J Biol Chem. 2010;285:29932-40. 2. BärfackerL, et al. Discovery of BAY 94-8862: a nonsteroidal antagonist of the mineralocorticoid recptorfor the treatment of cardiorenal diseases. ChemMedChem. 2012; 7:1385-403. 3. AmazitL, et al. Finerenone impedes aldost erone-dependent nuclear import of t he mineralocorticoid receptor and prevents genomic recruitment of steroid receptor coactivator-1. J Biol Chem. 2015;290:21876–89. 4. GruneJ, et al. Steroidal and nonst oid receptor coactivator-1. J Biol Chem. 2015;290:21876–89. 4. GruneJ, et al. Steroidal and nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonists cause different ial cardiac gene expression in pressure overload-induced cardiac hypertrophy. J Cardiovasc Pharmacol. 2016; 67(5): 402–11. 5. GruneJ, et al. Selective mineralocorticoid receptor cofactor modulation as molecular basis for finerenone's antifibrotic act ivity. Hypertension. 2018;71:599–608. 6. KolkhofP, et al. Finerenone, a no e's antifibrotic act ivity. Hypertension. 2018;71:599–608. 6. KolkhofP, et al. Finerenone, a novel select ive nonsteroidal mineralocort icoid receptor antagonist protects from rat cardiorenal injury. J Cardiovasc Pharmacol. 2014; 64:69– 78. 7. Martínez-Martínez E, et al. Aldosterone target NGAL (neutrophil gelatinase-associat ed lipocalin) is involved in cardiac remodeling after myocardial infarction through NFκB pathway. Hypert ension. 2017;70:1148–56. 8. Dut zmannJ, et al. The no ial infarction through NFκB pathway. Hypert ension. 2017;70:1148–56. 8. Dut zmannJ, et al. The novel mineralocorticoid receptor antagonist finerenone at tenuates neoint ima formation after vascular injury. PLoSONE. 2017;12:e0184888. 9. LavallD, et al. The non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist f inerenone prevent s cardiac fibrotic remodeling. BiochemPharmacol. 2019; 168:173–83. 10. Gil-Ortega M, et al. Finerenone reduces int rinsic arterial st if fness in Munich Wist –83. 10. Gil-Ortega M, et al. Finerenone reduces int rinsic arterial st if fness in Munich Wistar Frömterrats, a genet ic model of chronic kidney disease. Am J Nephrol. 2020;51:294–303. 11. ZannadF & Rossignol P . Caridorenalsyndrome revisit ed. Circulation. 2018; 138:929–44. 31 Finerenone은MR의과활성화차단을통해 심장에서inflammation과 fibrosis를억제합니다. 동일하게심장에서도염증과섬유화반응을낮추어심장의 blood vessel의endothelial cell, vascularsmooth muscle cell에서inflammation 의marker 를낮추고fibrosis을 억제합니다. 앞슬라이드의설명 CKD, chr ial cell, vascularsmooth muscle cell에서inflammation 의marker 를낮추고fibrosis을 억제합니다. 앞슬라이드의설명 CKD, chronic kidney disease; eGFR, estimated glomerular filtration rate; GFR, glomerular filtration rate; UACR, urine albumin-to-creatinine ratio 1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2022;102(5S):S1-S127. 2. Ruilope LM, et al. Am J Nephrol 2019;50:345–356; 3. Bakris GL, et al. Am J Nephrol 2019;50:333–344; 4. Agarwal G, et al. Eur Heart J 2022;43:474–484 33 Persistent albumin m J Nephrol 2019;50:333–344; 4. Agarwal G, et al. Eur Heart J 2022;43:474–484 33 Persistent albuminuria categories (mg albumin/g creatinine) 1 A1 Normal to mildly increased A2 Moderately increased A3 Severely increased <3030–300>300 GFR categories (ml/min/1.73 m 2 ) G1≥90 G260–89 G3a45–59 G3b30–44 G415–29 G5<15 •UACR 30–<300 mg/g and eGFR 25–≤90 ml/min/1.73 m 2 •Or UACR ≥300–≤5000 mg/g and eGFR ≥60 ml/min/1.73 m 2 FIGARO-DKD (N=7437) 2 CKD eligibility criteria •UACR 30–<300 mg/g and eGF eGFR ≥60 ml/min/1.73 m 2 FIGARO-DKD (N=7437) 2 CKD eligibility criteria •UACR 30–<300 mg/g and eGFR ≥25–<60 ml/min/1.73 m 2 and a history of diabetic retinopathy •Or UACR ≥300–≤5000 mg/g and eGFR ≥25–<75 ml/min/1.73 m 2 FIDELIO-DKD (N=5734) 3 CKD eligibility criteria (N=13,171) 4 FIDELITY Prespecified pooled analysis 케렌디아 ® 의phase III programme 에는CKD 중증도에있어넓은스펙트럼의 환자군에서신장및심장에대한효과및안전성을평가하였습니다. Green: low risk (if no other markers of kidney disease, no CKD ); yellow: moderately increased ris Green: low risk (if no other markers of kidney disease, no CKD ); yellow: moderately increased risk; orange: high risk; red: very high risk. FIDELITY 연구는약5,700 명의FIDELIO-DKD 연구와7,400명의 FIGARO-DKD 연구의Pooled analysis 인FIDELITY 연구는전체 13,000명의eGFR stage 1-4 환자를포함하고UACR 30 이상인 넓은범위의대규모환자를분석한연구입니다. 앞슬라이드의설명 35 FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD assessed prespecified kidneyoutcomes in patients across the spectrum of CKD severity CKD, chronic k idney disease; eGFR, estim ated gl omerula r filtr ati on r pectrum of CKD severity CKD, chronic k idney disease; eGFR, estim ated gl omerula r filtr ati on rat e; UACR, urine album in-to-crea tinine rat io * UACR and eGF R cut-offs: 1, 2 * F IDELIO-DKD: UACR 30–<300 mg/g and eGFR ≥25–<60 m L/m in/1. 73 m 2 orUACR ≥300–≤5000 mg/g and eGFR ≥25–<75 m L/m in/1. 73 m 2 ** FIGARO-DKD: UACR 30–300 m g/gand eGFR ≥25–≤90 mL/min/1.73 m 2 orUACR ≥300–≤5000 mg/g and eGFR ≥60m :/min/1.73 m 2 1. Ba krisGL, et a l. Design a nd ba seline char acteri st –≤5000 mg/g and eGFR ≥60m :/min/1.73 m 2 1. Ba krisGL, et a l. Design a nd ba seline char acteri sti cs of t he finerenonein r educing k idney fa ilure a nd disease progr ession in diabetic k idney disease tria l. Am J Ne phrol2019;50(5):333–44. 2. RuilopeLM, et al. Desig n and baseline cha ra cteristics of the finerenonein r educing ca rdiova scul ar mort alit y and m orbidity in diabetic ki dney disease tria l. Am J Ne phrol 2019;50(5):345–56. 3.Ag ar wa l R, et al. Car di ova tic ki dney disease tria l. Am J Ne phrol 2019;50(5):345–56. 3.Ag ar wa l R, et al. Car di ovascular and ki dney outcom es with finerenonein pa tient s with t ype 2 dia betes and chronic kidney di sease: the FI DELIT Y pooled ana lysis. Eurheart J. 2022;43:474-84. 4.Kidney Di sease: I mprov ing Global Outcomes (KDI GO ) Dia bet es Wor k Group. KDIGO 2020 cli ni cal pr actice g ui delines for dia betes ma nagem ent i n chr onic kidney disea se. Kidney Int 2020;98(45):S1–S11. FID lines for dia betes ma nagem ent i n chr onic kidney disea se. Kidney Int 2020;98(45):S1–S11. FIDELIO-DKD 1,* FIGARO-DKD 2,** FIDELITY(FIDELIO-DKD + FIGARO-DKD pooled) 3 Albuminuria categories (mg albumin/g creatinine) 4 A1 Normal to mildly increased A2 Moderately increased A3 Severely increased 0 –<3030 –<300≥300–≤5,000 G1≥90 G260-89 G3a45-59 G3b30-44 G415-29 G5<15 eGFR categories (mL/ min/1.73 m 2 ) Albuminuria categories (mg albumin/g creatinine) 4 A1 Normal to mildly increased A2 in/1.73 m 2 ) Albuminuria categories (mg albumin/g creatinine) 4 A1 Normal to mildly increased A2 Moderately increased A3 Severely increased 0 –<3030 –<300≥300–≤5,000 G1≥90 G260-89 G3a45-59 G3b30-44 G415-29 G5<15 eGFR categories (mL/ min/1.73 m 2 ) Albuminuria categories (mg albumin/g creatinine) 4 A1 Normal to mildly increased A2 Moderately increased A3 Severely increased 0 –<3030 –<300≥300–≤5,000 G1≥90 G260-89 G3a45-59 G3b30-44 G415-29 G5<15 eGFR categories (mL/ min/1.73 m 2 ) FIDEL ≥300–≤5,000 G1≥90 G260-89 G3a45-59 G3b30-44 G415-29 G5<15 eGFR categories (mL/ min/1.73 m 2 ) FIDELIO-DKD는eGFR category 가25-75 범위의환자들이고, FIGARO-DKD는25-90 범위의환자들을분석한내용이며, 이두연구의환자를모두포함하여overall population은 앞슬라이드의설명 * Events were classified as CV death if: (1) dea th due to acute MI ( 2)sudden cardia c death (3) und ete rmined death (4) death due to HF (5) dea th due to stroke (6) dea th due to CV pr oce dures and (7) death due to oth er CV causes; † Confirmed by a second measurement a to CV pr oce dures and (7) death due to oth er CV causes; † Confirmed by a second measurement at the ea rliest 4 we eks after the initial me asu rement; ‡ Events were classified as r enal death if: (1) the patient die d; (2)KRT ha d n ot bee n in itiated despite being clinically indicated; and (3) there was no other likely cause of de ath . CKD, chronic kidn ey disease; CV, cardio vascular; eGFR, estimated glomeru lar filtration rate; E SKD, end-sta ge kidn ey disease; HF, hea rt failure ; eGFR, estimated glomeru lar filtration rate; E SKD, end-sta ge kidn ey disease; HF, hea rt failure; KRT, kidn ey repla cemen t therapy; MI, myocardial infarctio n; UACR,urin ealbu min-to-creatinine ratio 37 FIDELIO-DKD 1 N=5,734 FIGARO-DKD 2 N=7,437 FIDELITY Prespecified pooled analysis 3 Total N=13,171 CV composite outcome Kidney composite outcome Time to first occurrence of: CV death* Non-fatal MI Non-fatal stroke Hospitalization for HF Time to first occurrence of: Onset of kidney failure: al MI Non-fatal stroke Hospitalization for HF Time to first occurrence of: Onset of kidney failure: ESKD (initiation of chronic dialysis for ≥90 days or kidney transplantation) Sustained eGFR <15 mL/min/1.73 m 2,† A sustained ≥57% decrease of eGFR from baseline* Renal death ‡ FIDELITY 연구는FIDELIO-DKD 및FIGARO-DKD phase III trials 에대한 사전계획된대규모개별환자데이터메타분석입니다. 1. BakrisGL , et a l. Desig n a nd baseline ch aracte ristics of the fineren onein redu cing kidney fa ilure and disease progre ssion in line ch aracte ristics of the fineren onein redu cing kidney fa ilure and disease progre ssion in diabetic kidne y disease tria l. Am J Nephrol 201 9;5 0(5):333–44. 2. RuilopeLM, e t al. Design and baseline characteristics o f the fineren onein redu cing cardio vascular mortality and morbid ity in d iabetic kidney dise ase trial. Am J Nephro l 20 19;50(5):345–356. 3 . Aga rwa l R, et al. Cardio vascular and kidney outcomes with fineren onein patients with type 2 diabetes and ch ronic kidn dio vascular and kidney outcomes with fineren onein patients with type 2 diabetes and ch ronic kidney dise ase : the FIDELITY poo led analysis. Eurhea rt J. 202 2;4 3:4 74-84. FIDELITY 연구의primary endpoint는심혈관계관련outcome 을살펴보았고, CV death 를포함한4P-MACE를보았습니다. Secondary outcome 은Kidney outcome 으로ESRD, eGFR 15 미만으로지속적인감소를포함한kidney failure 의one set, Creatinine doubling을확인할수있는eGFR 57% 이상 지속적인감소, Renal death 를보았습니다. 앞슬라이드의설명 ACEi, angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin receptor l death 를보았습니다. 앞슬라이드의설명 ACEi, angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin receptor blocker; CKD, chronic kidney disease; HbA1c, glycated hemoglobin; UACR, urine albumin-to-creatinine ratio Median follow-up duration was3.0 years 39 CKD categories에있어넓은 스펙트럼의환자들로 mean eGFR 은 58 mL/min/1.73 m 2 이고 median UACR 은 515 mg/g 이었습니다 99% 의환자가 maximum tolerated dose의ACEi 또는ARB 를 투여받았습니다. Blood pressure 와 HbA1c 는 baseline에서 잘관리되었습니다. 치료에대한 Adherence 는매우높았고, (~92% in the finerenone and p ood pressure 와 HbA1c 는 baseline에서 잘관리되었습니다. 치료에대한 Adherence 는매우높았고, (~92% in the finerenone and placebo groups) 치료를영구중단한환자수는 finerenone 군과placebo 군이비슷했습니다. Baseline patient characteristics (N=13,026) 1. Agarwal R, et al. Cardiovascular and kidney outcomes with finerenonein patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: the FIDELITY pooled analysis. Eurheart J. 2022;43:474-84. 이환자들의mean eGFR 은58 이었으며, medianUACR 은515 이었습니다. 대부분의환자가RAS inhibitor를복용하고있었고, 혈압과 혈당은잘관리되는환자들로, Kere 자들의mean eGFR 은58 이었으며, medianUACR 은515 이었습니다. 대부분의환자가RAS inhibitor를복용하고있었고, 혈압과 혈당은잘관리되는환자들로, Kerendia 투여에대한 adherence는매우높았으며, 투여중단에대한환자수는 placebo과큰차이를나타내지않았습니다. Median follow up 기간은3년이었습니다. 앞슬라이드의설명 1. Bakris GB, et al. N Engl J Med 2020;383:2219–2229; 2. Pitt B et al. N Engl J Med 2021;385(24):2252-2263. 41 Key eligibility criteria 13,171 patients randomised3 years’ median follow-up Placebo Finerenone 10 or 20 mg od* 48 countries R UACR (mg/g) <3030–300>300 GFR (ml/min/1.73 m 2 ) >90 60– o Finerenone 10 or 20 mg od* 48 countries R UACR (mg/g) <3030–300>300 GFR (ml/min/1.73 m 2 ) >90 60–89 45–59 30–44 15–29 Key outcomes Time to CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke, or HHF CV composite Time to kidney failure, # sustained ≥57% decrease in eGFR from baseline, or renal death 57% eGFR kidney composite T2D CKD On single RASi Serum [K + ] ≤4.8 mmol Symptomatic HFrEF FIDELITY 연구는FIDELIO-DKD 1 및FIGARO-DKD 2 의대규모개별환자데이터메타분석입니다 *10 mg if s creening eGFR 25–<60 ml/min/1.73 m 2 구는FIDELIO-DKD 1 및FIGARO-DKD 2 의대규모개별환자데이터메타분석입니다 *10 mg if s creening eGFR 25–<60 ml/min/1.73 m 2 ; 20 mg if ≥60 ml/min/1.73 m 2 , up-titration encouraged from month 1 if serum [K + ] ≤4.8mEq/l and eGFR stable; # kidney failure defined as either ESKD (initiation of chronic dialysis for ≥90 days or kidney transplant) or sustained decrease in eGFR <15 ml/min/1.73 m 2 CKD, chronic kidney dis ease; CV, cardiovascular; eGFR , estimated g lomerular filtration rate; ESKD, end-stage kidney disea ease; CV, cardiovascular; eGFR , estimated g lomerular filtration rate; ESKD, end-stage kidney disease; GFR, glomerular filtration rate; HH F, hospitalisation for heart failure; HF rEF, heart failure with reduced ejection fraction; [ K + ] , , potass ium concentration; MI, myocardial infarction; od, once daily; RASi,renin–angiotensin system inhibitor; T2D , type 2 diabetes; UACR, urine albumin-to-creatinine ratio 연구에등록된환자들대부분은당뇨를동반한만성신장병 환자이었고, RASinhibitor를복용하고있었던환자로, Potassium은4.8 이하인환자들이투여 -creatinine ratio 연구에등록된환자들대부분은당뇨를동반한만성신장병 환자이었고, RASinhibitor를복용하고있었던환자로, Potassium은4.8 이하인환자들이투여를하였고, symptomatic HFrEF(하프레프) 환자는제외되었습니다. 앞슬라이드의설명 CV, cardiovascular; DB P, diastolic blood pressure; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonis t; HbA1c, glycated haemoglobin; H F, heart failure; [K + ] , , potass ium concentration; RASi,renin–angiotensin system inhibitor; SB P, systolic blood pressure; SGLT-2i,sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor; T2D , type 2 diabetes 43 Charact blood pressure; SGLT-2i,sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor; T2D , type 2 diabetes 43 CharacteristicTotal (N=13,026) Age, years65 Male, %70 Duration of T2D, years15.4 HbA1c, %7.7 SBP/DBP, mmHg137/76 History of CV disease, n (%)5935 (46) History of HF, %1007 (7.7) Serum [K + ], mmol/l4.4 Medications, n (%)Total (N=13,026) CV medications RASi Statins Beta-blockers Calcium antagonists Diuretics 13,003 (100) 9399 (72) 6504 (50) 7358 (57) 6710 (52) Glucose-lowering therapies Metformin Insuli ics 13,003 (100) 9399 (72) 6504 (50) 7358 (57) 6710 (52) Glucose-lowering therapies Metformin Insulin GLP-1RAs SGLT-2is 12,720 (98) 7557 (58) 7630 (59) 944 (7.2) 877 (6.7) Baseline에서환자들의BP와HbA1c는잘관리되고있었고, CV 약제는대부분의환자에서 환자상태에따라사용되고있었습니다. 1. Agarwal R, et al. Eur Heart J 2022;43(6):474-484. 환자들의median age는65세였고, 남성의비율이약70%, 당뇨의유병기간은15년이었습니다. 혈당과혈압은상대적으로잘관리되었고, CV disease history 가있는환자는46% 정도였으며, 포타슘은4.4 이었습니다. 대부분의환자는RASi는투여받고있었고, diuretics 를 복용하는환자도50%가넘었습니다. 98%가넘는대부분환자는혈당강하제를통해치료를받는 환자 으며, 포타슘은4.4 이었습니다. 대부분의환자는RASi는투여받고있었고, diuretics 를 복용하는환자도50%가넘었습니다. 98%가넘는대부분환자는혈당강하제를통해치료를받는 환자였으며인슐린투여비율은약60%, GLP1 receptor antagonist 와SGLT2i 를병용투여한환자는약 7% 이었습니다 앞슬라이드의설명 CV composite outcome Time to CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke or hospitalisation for HF 45 그럼Primary endpoint 인CV composite outcome에대해 상세히살펴보겠습니다. 앞슬라이드의설명 *Cumulative incidence calculated by Aalen–Johansen estimator using deaths due to other causes as competing risk; # number of patients with an event ov estimator using deaths due to other causes as competing risk; # number of patients with an event over a median of 3.0 years of follow-up CI, confidence interval; CV, cardiovascular; HF, heart failure; HR, hazard ratio; MI, myocardial infarction; NNT, number needed to treat; RAS,renin–angiotensin system 47 Time to CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke, or hospitalisation for HF Placebo: 939/6507 (14.4%) # Finerenone: 825/6519 (12.7) # NNT after 3 years = 46 (95% CI 29–109) No. at risk Fine 7 (14.4%) # Finerenone: 825/6519 (12.7) # NNT after 3 years = 46 (95% CI 29–109) No. at risk Finerenone Placebo Time to first event (months) 6519 6507 HR=0.86; 95% CI 0.78–0.95 6360 6330 6202 6125 6009 5938 5273 5184 4207 4147 3065 2969 2187 2135 1087 1082 0612182430364248 p=0.0018 Cumulative incidence (%)* 25 10 15 20 0 5 최대내약용량의RAS blockade와병용하여finerenone 투여시,위약군대비CV composite Outcome에대한14% 유의미한위험감소를확인했습니다. 1. Agarwal R, et al. Eur Heart J 2022;43(6):474-484. 최대내약용량의RASi를투여받고있었던환자에 finer 유의미한위험감소를확인했습니다. 1. Agarwal R, et al. Eur Heart J 2022;43(6):474-484. 최대내약용량의RASi를투여받고있었던환자에 finerenone을병용하여, placebo 대비CV outcome에대한 위험율을14% 유의미하게낮춰주었고, 앞슬라이드의설명 OutcomeFinerenone (n=6519) Placebo (n=6507) HR (95% CI)p- value n (%)n (%) Composite CV outcome 825 (12.7)939 (14.4)0.86 (0.76–0.95)0.0018 HHF256 (3.9)325 (5.0)0.78 (0.66–0.92)0.0030 CV death322 (4.9)364 (5.6)0.88 (0.76–1.02)0.092 Non-fatal MI173 (2.7)189 (2.8)0.91 (0.74–1.12)0.36 Non-fatal stroke 198 (3.0)198 (3.0)0.99 (0.82–1 Non-fatal MI173 (2.7)189 (2.8)0.91 (0.74–1.12)0.36 Non-fatal stroke 198 (3.0)198 (3.0)0.99 (0.82–1.21)0.95 0.51.02.0 Favours finerenoneFavours placebo CI, confidence interval; CV, cardiovascular; HHF, hospitalisation for heart failure; HR, hazard ratio; MI, myocardial infarction 49 Finerenone의심혈관계혜택은주로HF로인한입원감소와심혈관계사망감소에 기인하였습니다. 1. Agarwal R, et al. Eur Heart J 2022;43(6):474-484. 4P MACE를각각의outcome을나눠서살펴보면, non-fatal stroke에대한부분을제외하고살펴보면heart failure로인한 입원율은유의미하게22% 감소를확인했고, CV death, non outcome을나눠서살펴보면, non-fatal stroke에대한부분을제외하고살펴보면heart failure로인한 입원율은유의미하게22% 감소를확인했고, CV death, non fatal MI의placebo 대비finerenone의위험도감소의 경향성을확인하였습니다. 이에total composite outcome을14% 감소를확인한 내용입니다. 앞슬라이드의설명 Kidney composite outcome Time to kidney failure, sustained ≥57% decrease in eGFR from baseline, or renal death 51 이어secondary composite outcome인Kidneyoutcome을살펴 보겠습니다. 앞슬라이드의설명 *ESKD or an eGFR <15 ml/min/1.73 m 2 ; # events were classified as renal death if: (1) the patient died; (2)kid eGFR <15 ml/min/1.73 m 2 ; # events were classified as renal death if: (1) the patient died; (2)kidney replacement therapy had not been initiated despite being clinically indicated; and (3) there was no other likely cause of death; ‡ cumulative incidence calculated by Aalen–Johansen estimator using deaths due to other causes as competing risk; ¶ number of patients with an event over a median of 3.0 years of follow-up CI, confidence interval; eGFR, estimated glomerular filtration rate; ESKD, f 3.0 years of follow-up CI, confidence interval; eGFR, estimated glomerular filtration rate; ESKD, end-stage kidney disease; HR, hazard ratio; NNT, number needed to treat Time to kidney failure,* sustained ≥57% decrease in eGFR from baseline, orrenal death # Finerenone: 360/6519 (5.5%) ‡ Placebo: 465/6507 (7.1%) ‡ NNT after 3 years = 60 (95% CI 38–142) No. at risk Finerenone Placebo Time to first event (months) Cumulative incidence (%) 6519 6507 HR=0.77; 95% CI 0.67–0.88 6291 6292 6107 6071 irst event (months) Cumulative incidence (%) 6519 6507 HR=0.77; 95% CI 0.67–0.88 6291 6292 6107 6071 5848 5815 5027 4949 3973 3932 2815 2798 2024 1988 959 962 0612182430364248 p=0.0002 25 5 15 20 0 10 53 Baseline대비57% 이상지속적인eGFR 감소를포함하는kidney composite outcome에서 위약군대비Finerenone 군에서 23% 위험감소를확인했습니다. 1. Agarwal R, et al. Eur Heart J 2022;43(6):474-484. Kidneycompositeoutcome에서위약군대비23% 위험도 감소를확인했고, 앞슬라이드의설명 *Only 6 patients experienced renal death; # initiation of chronic dialysis for ≥90 da , 앞슬라이드의설명 *Only 6 patients experienced renal death; # initiation of chronic dialysis for ≥90 days or kidney transplant; ‡ analysis for p-values notprespecified; ¶ confirmed by two eGFR measurements ≥4 weeks apart CI, confidence interval; eGFR, es timated glomerular filtration rate; ESKD, end-stage kidney disease; HR , hazard ratio 5 5 Finerenone은ESKD를포함한Kidney composite outcome의모든구성요소의 발생률을유의미하게낮췄습니다(renaldeath제외*) ≥57% decrease in eGFR is equivalent to doubling of serum creatinine Outc 률을유의미하게낮췄습니다(renaldeath제외*) ≥57% decrease in eGFR is equivalent to doubling of serum creatinine OutcomeFinerenone (n=6519) Placebo (n=6507) HR (95% CI)p-value n (%)n (%) eGFR ≥57% composite kidneyoutcome 360 (5.5)465 (7.1) 0.77 (0.67–0.88) 0.0002 Kidney failure254 (3.9)297 (4.6) 0.84 (0.71–0.99) 0.039 ESKD # 151 (2.3)188 (2.9) 0.80 (0.64–0.99) 0.040 ‡ Sustained decrease in eGFR <15 ml/min/1.73 m 2¶ 195 (3.0)237 (3.6) 0.81 (0.67–0.98) 0.026 ‡ Sustained ≥57% decrease in eGFR from baseline .73 m 2¶ 195 (3.0)237 (3.6) 0.81 (0.67–0.98) 0.026 ‡ Sustained ≥57% decrease in eGFR from baseline ¶ 257 (3.9)361 (5.5) 0.70 (0.60–0.83) <0.0001 Renal death2 (<0.1)4 (<0.1) 0.53 (0.10–2.91) 0.46 ‡ 0.51.02.0 Favours finerenone Favours placebo 1. Agarwal R, et al. Eur Heart J 2022;43(6):474-484. Finerenone의Kidney compositeoutcome은 kidney와관련된모든outcome에서유의미하게finerenone 군에서위험도를낮춰줌을확인하였습니다. 앞슬라이드의설명 5 7 TREATMENT RECOMMENDATION 11.6 (Level of Evidence: C) UACR이300 mg/g 이상인 만성신장병환자에서 만성신장병의진행을늦 의설명 5 7 TREATMENT RECOMMENDATION 11.6 (Level of Evidence: C) UACR이300 mg/g 이상인 만성신장병환자에서 만성신장병의진행을늦추기위해 UACR 30% 이상감소를권고 ↓30 % American Diabetes Association. Section 11. Diabetes Care. 2024;47(Suppl 1):S219–S230.. ADA 2024 가이드라인은만성신장병의진행을늦추기위해very high level의알부민뇨는 낮춰야함을권고하고있습니다. ADA가이드라인에서는만성신장병의진행을늦추기위해 단백뇨가있는환자에서UACR 을30% 이상낮춰줄것을 권고하고있습니다. 앞슬라이드의설명 Table based on the full analysis set. *Values reported as n (%) unless specified otherwise; # number of participants without baseline data av ues reported as n (%) unless specified otherwise; # number of participants without baseline data available: mean systolic blood pressure, n=1; mean serum potassium, n=1; mean eGFR, n=1; ‡ CVD defined as coronary artery disease, cerebrovascular disease or peripheral artery disease CVD, cardiovascular disease; eGFR, estimated glomerular filtration rate; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; Q, quartile; RAS, renin–angiotensin system; SD, standard deviation; SGLT-2, sodium-glucose co onist; Q, quartile; RAS, renin–angiotensin system; SD, standard deviation; SGLT-2, sodium-glucose co-transporter; UACR, urine albumin-to- creatinine ratio 5 9 Characteristic n (%)* Finerenone (n=6273) Placebo (n=6239) Total (N=12,512) FIDELIO-DKD2725 (43.4)2726 (43.7)5451 (43.6) FIGARO-DKD3548 (56.6)3513 (56.3)7061 (56.4) Age, years, mean ± SD64.7±9.464.7±9.764.7±9.5 Sex, female1950 (31.1)1819 (29.2)3769 (30.1) Systolicbloodpressure,mmHg,mean±SD # 136.8±14.1136.6±14.2136.7±14.2 History of CVD ‡ .2)3769 (30.1) Systolicbloodpressure,mmHg,mean±SD # 136.8±14.1136.6±14.2136.7±14.2 History of CVD ‡ 2845 (45.4)2816 (45.1)5661 (45.2) Serum potassium, mmol/l, mean ± SD # 4.4±0.44.4±0.44.4±0.4 eGFR,ml/min/1.73 m 2 , mean ±SD # 57.6 ± 21.657.7 ± 21.857.7 ± 21.7 UACR, mg/g, median (Q1–Q3) 513.64 (198.6, 1126.0) 514.46 (200.3, 1152.7) 514.42 (199.4, 1140.3) UACR, mg/g <30118 (1.9)102 (1.6)220 (1.8) 30–<3001991 (31.7)1937 (31.0)3928 (31.4) ≥3004164 (66.4)4200 (67.3)8364 (66.8) GLP-1RA483 (7.7)426 (6 0–<3001991 (31.7)1937 (31.0)3928 (31.4) ≥3004164 (66.4)4200 (67.3)8364 (66.8) GLP-1RA483 (7.7)426 (6.8)909 (7.3) SGLT-2 inhibitor424 (6.8)417 (6.7)841 (6.7) RAS inhibitor6263 (99.8)6227 (99.8)12,490 (99.8) FIDELITY연구의 13,026명의환자중 12,512명이baseline and/or 4개월차에 UACR 데이터를 확인할수있었으며 FIDELITY연구의post hoc mediation분석에 포함되었습니다 Agarwal R, et al. Eur Heart J 2022;43(6):474–484 (include supplementary material) Key baseline characteristics 과복용약물은Finerenone과Placebo 두군과유사했습니다. FIDELITY에등록된환자들의median UACR은약 al) Key baseline characteristics 과복용약물은Finerenone과Placebo 두군과유사했습니다. FIDELITY에등록된환자들의median UACR은약500mg/g 이며, UACR이30-300 인환자들은약30%, 300 이상인환자는약 67% 이었습니다. 앞슬라이드의설명 Data in parentheses are mean change from baseline *Full analysis set. Mixed model with factors included treatment group, region, eGFR category at screening, type of albuminuria at screening, CV disease history, time, treatment-by-time interaction study, study and treatment group interaction, log- transformed baseline value nest -time interaction study, study and treatment group interaction, log- transformed baseline value nested within type of albuminuria at screening and log-transformed baseline value-by-time interaction as covariate. Separate unstructured covariance patterns are estimated for each treatment group; # data are LS mean/95% CI gSD, geometric standard deviation; LS, least-squares 61 A lower mean UACR with finerenone vs placebo was maintained throughout the study 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 012243648 Geomet finerenone vs placebo was maintained throughout the study 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 012243648 Geometric mean UACR at baseline (gSD): Placebo: 454.3 (3.5) Finerenone: 445.4 (3.5) 6517 6504 No. of patients Finerenone Placebo 6273 6239 4867 4829 2745 2706 (–36%) (–6%) (–43%) (–6%) (–41%) (–5%) (–36%) (–1%) UACR LS mean ratio to baseline # Placebo Finerenone Months since randomisation Ratio of LS mean 0.68 (95% CI 0.66–0.70) (+2%) 899 872 (–27%) 4 5988 5973 Agarwal R, et al. Eur Heart J 20 of LS mean 0.68 (95% CI 0.66–0.70) (+2%) 899 872 (–27%) 4 5988 5973 Agarwal R, et al. Eur Heart J 2022;43(6):474–484 (include supplementary material) FIDELITY: Finerenone 투여환자에서Placebo 대비투여4개월째, 32% UACR감소효과를나타냈습니다. FIDELITY 연구에서Kerendia 투여군은투여4개월째placebo 대비약32% 감소를확인하였고, 이는투여를진행하는중평균30% 이상감소효과를 지속적으로나타냈습니다. 앞슬라이드의설명 FIDELITY sub-Analysis Kidney outcomes by urine albumin-to-creatinine ratio at baseline. Kidney International (2023) 103, 196–206 Overall population UACR30-300mg/gUACR≥ 300mg o at baseline. Kidney International (2023) 103, 196–206 Overall population UACR30-300mg/gUACR≥ 300mg/g Changes in urine albumin-to-creatinine ratio (UACR; between baseline and month 4) in the overall FIDELITY population and in patient subgroups with baseline UACR 30 to <300 and ≥ 300 mg/g. Change in UACR between baseline and month 4 CI, confidence interval; LS, least squares Finerenone Placebo 이러한UACR 감소효과는FIDELITY subanalysis를통해UACR 30-300 범위에있는환자, 그리고UACR 300 이상인환자 모두에서30% 이상감소효과가있음이확인되었습니 이러한UACR 감소효과는FIDELITY subanalysis를통해UACR 30-300 범위에있는환자, 그리고UACR 300 이상인환자 모두에서30% 이상감소효과가있음이확인되었습니다. 따라서dipstick +1인환자에서도충분한단백뇨감소효과를 기대할수있습니다. 앞슬라이드의설명 Confidential and Proprietary Information. Do Not Copy or Disseminate. 65 22% reduced risk of first HHF* (HR=0.78; 95% CI 0.66–0.92; p=0.003) 1 14% reduced risk of CV morbidity and mortality (HR=0.86; 95% CI 0.78–0.95; p=0.002) 1 23% reduced risk of CKD progression # (HR=0.77; 95% CI 0.67–0.88; p=0.0002) 1 20% reduced risk of ESKD † duced risk of CKD progression # (HR=0.77; 95% CI 0.67–0.88; p=0.0002) 1 20% reduced risk of ESKD † (HR=0.80; 95% CI 0.64–0.99; p=0.040) 1,‡ >13,000 patients across the disease continuum of CKD and T2D (CKD stage 1–4) with moderate-to-severely elevated albuminuria (UACR ≥30 mg/g) Prespecified pooled analysis of data from the FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD trials Kerendia ® is indicated to reduce the risk of sustained eGFR decline, end-stage kidney disease, cardiovascular death, nonfatal reduce the risk of sustained eGFR decline, end-stage kidney disease, cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, and hospitalization for heart failure in adult patients with chronic kidney disease (CKD) associated with type 2 diabetes (T2D) 2 32% reduction in UACR from baseline to month 4 (ratio of LS mean change from baseline 0.68; 95% CI 0.66–0.70) 1 *First HHF defined as first event after randomisation; # The composite of time to first onset of kidney failure, sustained ≥57% dec t after randomisation; # The composite of time to first onset of kidney failure, sustained ≥57% decrease in eGFR from baseline over ≥4 weeks, or renal death; † Initiation of chronic dialysis for ≥90 days or kidney transplantation; ‡ analysis for p-value not prespecified. HHF, hospitalisation for heart failure; KRT, kidney replacement therapy; LS, least-squares 1. Agarwal R, et al. Eur Heart J 2022;43:474–84; 2. 케렌디아 ® 정국내허가사항(식품의약품안전처https://nedrug.mfds.go.kr/searchDrug) Finerenone은FIDELIT J 2022;43:474–84; 2. 케렌디아 ® 정국내허가사항(식품의약품안전처https://nedrug.mfds.go.kr/searchDrug) Finerenone은FIDELITY 연구에서심혈관 및신장결과의현저한위험감소를입증했습니다 1 Confidential and Proprietary Information. Do Not Copy or Disseminate. 66 FIDELITY 연구는전체eGFR stage 1-4 이며, UACR은30mg/g 이상인환자에서 CV outcome은14% 위험도를낮추고, Heart failure로인한 입원율은22% 낮음을확인하였습니다. Kidney 에대한outcome은CKD 에대한progression을23% 낮춰주었고, ESRD 로의진행을20% 낮춰주었습니다. 연구에서투여4개월차에UACR 감소를32% 낮춤을통해 단백뇨감소효과에대한부분에대한효과도 확인하였습니다. 국내2022년5월에2형당뇨를동반한만성신장병환자에 허가를받음으로써국내환자들에게도이 에서투여4개월차에UACR 감소를32% 낮춤을통해 단백뇨감소효과에대한부분에대한효과도 확인하였습니다. 국내2022년5월에2형당뇨를동반한만성신장병환자에 허가를받음으로써국내환자들에게도이러한케렌디아의 효과를경험할수있게되었습니ᅡ. 앞슬라이드의설명 *Mixed model analysis of eGFR over time. Full analysis set; # LS mean change in eGFR slope from baseline to month 4; ‡ LS mean change in eGFR slope from month 4 to the permanent discontinuation or end-of-study visit CI, confidence interval; eGFR, estimated glomerular filtration rate; LS, least-squares Bakris GL, et al. N Engl J Med2020;383(23):2219-2229. 67 N rular filtration rate; LS, least-squares Bakris GL, et al. N Engl J Med2020;383(23):2219-2229. 67 N Finerenone Placebo 2799 2800 2722 2720 2613 2611 1870 1846 867 844 336 339 Mean eGFR at baseline (ml/min/1.73 m 2 ): Finerenone = 44.4±12.5 Placebo = 44.3±12.6 8121620242832364044 eGFR LS mean change (ml/min/1.73 m 2 ) Acute change in eGFR # , ml/min/1.73 m 2 (95% CI): Finerenone: –3.18 (–3.44 to –2.91) Placebo: –0.73 (–1.03 to –0.44) 4 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 Months since randomisati to –2.91) Placebo: –0.73 (–1.03 to –0.44) 4 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 Months since randomisation Chronic annualised change in eGFR ‡ , ml/min/1.73 m 2 /year (95% CI): Finerenone: –2.66 (–2.96 to –2.36) Placebo: –3.97 (–4.27 to –3.66) Acute Chronic FIDELIO 연구에서Finerenone군은위약군대비acute eGFR 감소를보이나 long-term effect로eGFR감소의slope가완곡해짐을확인할수있었습니다. * Kerendia의FIDELIO 연구를통해placebo 대비eGFR의변화는 초기에ARB와SGLT2i 연구에서나타났던initial dip이 나타났고, 초기4개월을제외한chronic eGFR chang는-2.66으로 케렌디아투여환자에서placebo 와비교한eGFR RB와SGLT2i 연구에서나타났던initial dip이 나타났고, 초기4개월을제외한chronic eGFR chang는-2.66으로 케렌디아투여환자에서placebo 와비교한eGFR 감소의 cross over 는24개월시점에나타나면서케렌디아투여 환자에서CKD progression 을늦춰줌을확인할수 있었습니다. 앞슬라이드의설명 Confidential and Proprietary Information. Do Not Copy or Disseminate. 69 GLP-1RA, glucagon-like peptide 1 receptor agonist; HbA1c, glycated haemoglobin 1. Bakris GL, et al. N Engl J Med 2020;383:2219–29; 2. Pitt B, et al. N Engl J Med 2021;385:2252–63; 3. McGill JB, et al. Diabetes Obes Metab 2023;25:1512–22; 4. et al. N Engl J Med 2021;385:2252–63; 3. McGill JB, et al. Diabetes Obes Metab 2023;25:1512–22; 4. Rossing et al. Diabetes Care 2022;45(12):2991–98. 5. Rossing P, et al. Diabetes Obes Metab 2023;25:407–16 HbA1c 1,2 In FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD, finerenone had no clinically meaningful effect on HbA1c 5 6 7 8 9 10 04812162024283236404448 HbA1c (%) Finerenone (n=6,510)Placebo (n=6,489) Months since randomisation Irrespective GLP-1RA use 5 Irrespective SGLT2i use 4 Regardless of baseline HbA1c ce randomisation Irrespective GLP-1RA use 5 Irrespective SGLT2i use 4 Regardless of baseline HbA1c, insulin use, HbA1c variability or diabetes duration 3 Finerenone은baseline에서의혈당조절정도나SGLT2i,GLP1RA의사용여부와관계없이 일관된심장및신장의이득을확인했습니다. 1 Confidential and Proprietary Information. Do Not Copy or Disseminate. 70 Kerendia 는혈당에혈압이없음을확인하였고, 2형 당뇨병의duration, insulin 이나SGLT2i 사용유무, GLP1RA 사용무우에관계없이일관된심장과신장에효과가있음을 확인하였고, 앞슬라이드의설명 7 1 1. Agarwal R, et al. Eur Heart J 2022;43:474–484; 2. Agarwal R, et al. 효과가있음을 확인하였고, 앞슬라이드의설명 7 1 1. Agarwal R, et al. Eur Heart J 2022;43:474–484; 2. Agarwal R, et al. J Am Soc Nephrol 2022;33:225–237; 3. Bakris GL, et al. N Engl J Med 2020;383:2219–2229 (supplementary appendix) 71 Incidence of AEs and changes in vital signs were similar between finerenone and placebo 1 Any AE 86.1% vs 86.4% No change in HbA1c Gynaecomastia 0.1% vs 0.2% SBP –3.2 mmHg vs +0.5 mmHg Acute kidney injury 3.4% vs 3.6% 912 (14.0%) 110 (1.7%) 0 448 (6.9%) 38 (0.6%) 0 0 5 10 15 20 mmHg Acute kidney injury 3.4% vs 3.6% 912 (14.0%) 110 (1.7%) 0 448 (6.9%) 38 (0.6%) 0 0 5 10 15 20 Any hyperkalaemiaHyperkalaemia leading to permanent discontinuation Hyperkalaemia leading to death Patients (%) AEs with clinical consequences Finerenone (n=6510)Placebo (n=6489) Max. difference in mean serum [K + ] between finerenone and placebo 1 0.19 mmol/l at month 4 Hyperkalaemia risk factors 2 : High baseline [K + ], lower eGFR, higherUACR, beta blocker use With a robust [K + ] manag ctors 2 : High baseline [K + ], lower eGFR, higherUACR, beta blocker use With a robust [K + ] management strategy guided by regular serum [K + ] monitoring, 3 there were no hyperkalaemia-related deaths in over 13,000 patients over 3 years’ median follow-up Finerenone은Placebo와유사한AE 발생률을나타냈고 고칼륨혈증발생은finerenone군에서더많았으나임상적영향은낮았습니다. 1 혈압의측면에서보면약3mmHg 정도감소하는것을 확인하였지만혈압에대한변화는크지않은것을 확인하였습니다. 기존MRA가보여주었던sexual side effect 인gynecomastia 는placebo 대비해발생이없는것으로확인했습니다. Kerendia투여군에서투여4개월차에potassium 의증 보여주었던sexual side effect 인gynecomastia 는placebo 대비해발생이없는것으로확인했습니다. Kerendia투여군에서투여4개월차에potassium 의증가는 약0.2 mmol 정도증가하는것으로확인되었지만 Hyperkalaemia 로인한투여중단은약1.7% 정도로 placebo와비교해약제중단율이높지않았습니다. 앞슬라이드의설명 *Full analysis set. Mixed model with factors for treatment group, region, eGFR category at screening, type of albuminuria at screening, CV disease history, time, treatment-by-time interaction, log- transformed baseline value nested within type of albuminuria at screening, and log-transformed baseline sformed baseline value nested within type of albuminuria at screening, and log-transformed baseline value-by-time interaction as covariates; # quartile 1, SBP ≤128.7 (n=726); quartile 2, SBP >128.7 to ≤138.3 (n=662); quartile 3, SBP >138.3 to ≤148.0 (n=778); quartile 4, SBP>148.0 (n=664), SBP>148.0. SBP, systolic blood pressure; inhibitor; T2D, type 2 diabetes 1. Rossing P, et al. Diabetes Care 2022;45:2991–2998; 2. Ruilope R, et al. Hypertension 2022;79:2685–2695 7 3 FIDELITY연구에서는baseline SGL 2022;45:2991–2998; 2. Ruilope R, et al. Hypertension 2022;79:2685–2695 7 3 FIDELITY연구에서는baseline SGLT-2i 사용유무에관계없이UACR 감소확인* 1 Reduction (%) in UACR with finerenone from baseline to month 4 1 0100200300400500600 Without SGLT2i With SGLT2i UACR (mg/g) Without SGLT-2i atbaseline (n=with finerenone 6,018 /total n=12,149 Without SGLT-2i at baseline (n=with finerenone 438 /total n=877 - 31% - 37% FIDELIO-DKD연구에서uncontrolled hypertension 환자에서Finerenone 군에서SBP 감소를확인 2 110120120140150160170 LS % FIDELIO-DKD연구에서uncontrolled hypertension 환자에서Finerenone 군에서SBP 감소를확인 2 110120120140150160170 LS mean change from baseline (mmHg) –10 –5 0 5 10 4.30 mm Hg –1.13 mm Hg –4.8 mm Hg –10.79 mm Hg Increase in SBP from baseline Decrease in SBP from baseline Quartile 1 Quartile 2 Quartile 3 Quartile 4 BP reductions by baseline office SBP quartiles at month 1 # SBP at baseline 또한, 2형당뇨병을동반한CKD 환자에서주요한pathophysiological risk marker인 UACR 과SBP는Finerenone 군에서개선됨을확인할수있었습니다. 1, 2 (P interaction D 환자에서주요한pathophysiological risk marker인 UACR 과SBP는Finerenone 군에서개선됨을확인할수있었습니다. 1, 2 (P interaction=0.17) Kerendia 투여군에서SGLT2i 사용유무와관계없이UACR 감소효과를확인하였으며, 혈압에는큰영향이없음을확인하였지만SBP의range에 다른quartile 에서혈압이높은환자에서혈압강하효과에 차이를보였고, 정상혈압범위의환자에서는변화가 없었습니다. 이에따른저항성고혈압이있는환자에대한 효과에대한sub analysis에대한내용과가설에따라추가 연구로확인은더필요할것같습니다. 앞슬라이드의설명 FIDELITY: Overall summary * Including time to first occurrence of: ≥57% decrease in eGFR from baseline over ≥4 weeks,onset of kidney failure; ESKD (initiation of chronic dial crease in eGFR from baseline over ≥4 weeks,onset of kidney failure; ESKD (initiation of chronic dialysis for ≥90 days or kidney transplantation), sustained eGFR <15 ml/min/1.73 m 2 ; o r r enal death. ACEi, a ngiotensin con ver ting en zyme inhibitor; A RB, angiotensin receptor blocker; CI, confidence inte rva l; CKD, ch ronic kidney disease; CV, card iova scular; Hb A1c, glyca ted hemog lobin; HR, hazard ra tio; T2 D, type 2 diabetes Finerenone is an effective treatment option for CV and kid HR, hazard ra tio; T2 D, type 2 diabetes Finerenone is an effective treatment option for CV and kidney protection in patients with CKD stage 1–4 and T2D Kerendia 는.. CKD stage 1–4의 넓은환자군을포함하고.. ... moderate-to-severely 증가된단백뇨와 2형당뇨병을동반하고.. ... BP와HbA1c는비교적 잘조절되는환자군이며... ... 최대내약용량의ARB 또는ACEi를치료를받고 있는환자에서.. 14%의CV morbidity 와 mortality에대한위험감소를확인하고 (HR=0.86; 95% CI 0.78–0.95) 23% 의CKD progression의 위험감소를보여주었습니다.* (HR=0.77; 95% CI 0.67–0.88) 1. Aga rwa l R, et al. Cardio vascular and kidney out n의 위험감소를보여주었습니다.* (HR=0.77; 95% CI 0.67–0.88) 1. Aga rwa l R, et al. Cardio vascular and kidney outcomes with fineren onein patients with type 2 diabetes a nd chr onic kidney dise ase : the FIDELITY poo led analysis. Eurhea rt J. 202 2;4 3:4 74-84. 이로써, CKDeGFRstage가1-4인환자들에서2형당뇨병을 동반하고, 단백뇨가있는환자에서비교적혈압과혈당이잘 조정된환자이며최대내약용량의ARB, ACEi를사용하는 환자에서Kerendia 를추가투여했을때, 심혈관계에대한위험도를14% 낮춰주었고, 신장의 위험도를23% 낮춰주었습니다. 앞슬라이드의설명 Confidential and Proprietary Information. Do Not Copy or Disseminate. Kerendia 낮춰주었습니다. 앞슬라이드의설명 Confidential and Proprietary Information. Do Not Copy or Disseminate. Kerendia ® 의eGFRstatus 에따른initial dose eGFR ≥ 6025 ≤ eGFR < 60 20mgod 1 10mgod 2 이약의초기용량을결정하기위해추정사구체여과율(eGFR)을측정한다. 이약의초기용량은다음과같다. ∙eGFR≥ 60mL/min/1.73m 2 인경우, 1일1회20mg ∙25 ≤eGFR< 60mL/min/1.73m 2 인경우, 1일1회10mg eGFR< 25mL/min/1.73m 2 인환자에서이약의투여시작은권장되지않는다. eGFR < 15 mL/min/1.73m 2 으로진행하는환자에서임상경험이제한적이므로이약의투여를중단한다. 1. 식품의약품안전처. 케렌디아정20mg. Available at: https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache 중단한다. 1. 식품의약품안전처. 케렌디아정20mg. Available at: https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=202201902aupdateTs2024-02-15%2008:10:05.809943b accessed in Mar.2024; 2. 식품의약품안전처. 케렌디아정10mg. Available athttps://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetailCache?cacheSeq=202201903aupdateTs2024-02-15%2008:10:05.559662b, accessed in Mar.2024 77 Confidential and Proprietary Information. Do Not Copy or Disseminate. 78 Kerendia의초기투여용량은eGFR 구간에따른구분을 권고하고있습니다. eGFR 75-60 구간의환자는20mg로시작을권고 Do Not Copy or Disseminate. 78 Kerendia의초기투여용량은eGFR 구간에따른구분을 권고하고있습니다. eGFR 75-60 구간의환자는20mg로시작을권고하고있으며, eGFR 60-25 구간에있는환자는10mg 으로시작을권고하고 있습니다. 투여를시작한환자들은eGFR 15까지투여를이어갈수 있으며, eGFR 15 미만으로감소시에투여를중단해야 합니다. 앞슬라이드의설명 케렌디아 ® 정은혈중칼륨농도및eGFR 수치에따라복용을시작하여 권장최적/최대허용용량인20 mg od 까지Titration하는것이권장됩니다. References 1. 「요양급여의적용기준및방법에관한세부사항」일부개정(보건복지부고시제2024-20호(2024.01.31)). 2. 한국표준질병사인분류(KCD), https://www. koicd.kr/kcd/kcd.do?degree=08 accessed on Jan 2024. 3. 약제급여목록및급여상한금액표일부개정(보건복지부고시제2024-11호(2024. w. koicd.kr/kcd/kcd.do?degree=08 accessed on Jan 2024. 3. 약제급여목록및급여상한금액표일부개정(보건복지부고시제2024-11호(2024.01.26)). ACE, angiotensin-converting enzyme; eGFR, estimated glomerular filtration rate; NYHA, New York Heart Association; uACR, urine albumin-creatinine ratio 25≤eGFR <60 mL/min/1.73m 2 eGFR ≥60 mL/min/1.73m 2 uACR >300 mg/g 또는요시험지봉검사(urine dipstick test) 양성(1+ 이상) 25≤ eGFR <75mL/min/1.73m 2 인경우 혈청칼륨≤4.8 mmol/L 혈청칼륨 ≤ 4.8 mmol/L 혈청칼륨 > 5.5 mmol/L *이약은혈청 칼륨이≤4.8 mmol/L 일때, 투여시작이 권장된다. 4.8 < 혈청 혈청칼륨≤4.8 mmol/L 혈청칼륨 ≤ 4.8 mmol/L 혈청칼륨 > 5.5 mmol/L *이약은혈청 칼륨이≤4.8 mmol/L 일때, 투여시작이 권장된다. 4.8 < 혈청칼륨 ≤5.5mmol/L 1일1회20mg로증량* 1일1회20mg 유지 *eGF R이이전측정대비30% 이상감소하지않는경우 용량유지 복용중단 혈청칼륨 ≤ 5.0 mmol/L 1일1회10mg로재시작 4주후4주후 및그이후 투여시작 초기용량결정 4.8< 혈청칼륨≤5.0 mmol/L 혈청칼륨모니터링 투여지속및유지용량결정 재시작하거나, 상향적정한지4주후 혈청칼륨및eGFR 재측정 *eGFR < 25 mL/min/1.73m 2 인 환자에서이약의투여시작은 권장되지않는다. 케렌디아의투여시작과함께potassium 에따른용량 조절을권고하고있는내용은보시는바와같습니다 칼륨이5.0 이하에서투여가권장되며, 첫4주후칼륨 수치의모니터링을권과하고있습니다. 칼륨수치가정상이라면20mg로의사용을권장하고있고, 칼륨이5.5이상으로올라가면, 투여 는바와같습니다 칼륨이5.0 이하에서투여가권장되며, 첫4주후칼륨 수치의모니터링을권과하고있습니다. 칼륨수치가정상이라면20mg로의사용을권장하고있고, 칼륨이5.5이상으로올라가면, 투여를중단하고, 5.0 미만으로확인되면다시10mg 으로재시작을할수 있습니다. 앞슬라이드의설명 Kerendia ® 요양보험급여기준 케렌디아 ® 가2024년2월1일부터요양급여적용이됩니다. 1 1.「요양급여의적용기준및방법에관한세부사항」일부개정(보건복지부고시제2024-20호(2024.01.31)) 2.약제급여목록및급여상한금액표일부개정(보건복지부고시제2024-11호(2024.01.26)) 3..한국표준질병사인분류(KCD), https://www.koicd.kr/kcd/kcd.do?degree=08 accessed on Jan 2024 3 케렌디아®정요양급여적용기준 1 제2형당뇨가있는만성신장병성인환자로서, ACE 억제제또는Angiotensin II 수용체차단제를최대허용(내약) 용량으로4주이상안정적으로투여중에도 3 케렌디아®정요양급여적용기준 1 제2형당뇨가있는만성신장병성인환자로서, ACE 억제제또는Angiotensin II 수용체차단제를최대허용(내약) 용량으로4주이상안정적으로투여중에도 불구하고다음조건을모두만족하는경우표준요법(ACE 억제제또는Angiotensin II 수용체차단제)과병용하여투여함. 다만, 지속적인증상을보이는만성심부전환자(NYHA class M~IV)는제외함. -다음– 1.UACR>300 mg/g 또는요시험지봉검사(urine dipstick test) 양성(1+ 이상) 2.25≤ eGFR <75 mL/min/1.73m 2 인경우 투여중단: eGFROI 15 mL/min/1.73m 2 미만으로감소하는경우투여중단하여야함. 케렌디아®정10mg 보험약가: 1,670원 1,2 • 케렌디아®정20 mg 보험약가: 1,670원 1,2 해당보험가는요양급여기준을만족하는경우, 보험상환금역에따라산정된가격을 표시한것으로, 개별환자에따라실제부담금역은달라질수있음 상병코드 3 N18 만성신장병 험약가: 1,670원 1,2 해당보험가는요양급여기준을만족하는경우, 보험상환금역에따라산정된가격을 표시한것으로, 개별환자에따라실제부담금역은달라질수있음 상병코드 3 N18 만성신장병 이외가능상병코드 3 N182 만성신장병(2기) N183 만성신장병(3기) N184만성신장병(4기) N189 상세불명의만성신장병 케렌디아의보험기준은최대내약용량의ARB, ACEi 의4주 이상의사용과함께UACR 300 이상또는dipstick 1+로 단백뇨를확인하고eGFR 은75-25 에해당되는환자에게 사용이가능하며, 투여중단시점은eGFR 15 입니다. 약가는10mg20mg동일하게1,670원이며, 상병코드는N18 만성신장병코드를사용하시면됩니다. 앞슬라이드의설명 83 Kerendia ® - Product Information 제품명: 케렌디아정10밀리그램, 케렌디아정20밀리그램 유효성분: 피네레논(미분화) 성상: 분홍색의장타원형필름코팅정(10 mg), 연한노란색의장타원형필름코팅정(20 mg) 효능효 : 케렌디아정10밀리그램, 케렌디아정20밀리그램 유효성분: 피네레논(미분화) 성상: 분홍색의장타원형필름코팅정(10 mg), 연한노란색의장타원형필름코팅정(20 mg) 효능효과: 제2형당뇨가있는만성신장병성인환자에서추정 사구체여과율[estimated glomerular filtration rate (eGFR)]의지속적인 감소, 말기신장병에도달, 심혈관계질환으로인한사망, 비치명적 심근경색및심부전으로인한입원의위험감소 허가일: 2022년5월10일 요양급여승인일: 2024년2월1일 1. 식품의약품안전처. 케렌디아정10mg. Available at: https://n edrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB 01/getItemDeta ilCache? cacheS eq=2 022019 03aupd ate Ts2024-02-15% 2008:10:05.55966 2b accessed on Feb 20 24 2. 식품의약품안전처. 케렌디아정20mg. Available at: https: s2024-02-15% 2008:10:05.55966 2b accessed on Feb 20 24 2. 식품의약품안전처. 케렌디아정20mg. Available at: https://n edrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB 01/getItemDeta ilCache? cacheS eq=2 022019 02aupd ate Ts2024-02-15% 2008:10:05.80994 3b accessed on Feb 20 24. 케렌디아의허가는2022년5월10일식약처허가와함께, 올해2월1일보험급여를받았습니다. 2형당뇨병동반만성신장병환자에새로운옵션으로 허가와보험을받은만큼기존의표준치료에이어케렌디아 염증과섬유화를낮춰주는기전에대한옵션으로고려를 부탁드립니다. 앞슬라이드의설명 85 감사합니다. === [Visual Analysis: AI Vision 추출 내용] === [Page Image Analysis]: 이 문서는 차트(그래프)를 포함하고 있습니다. 차트의 수치와 의미는 다 Visual Analysis: AI Vision 추출 내용] === [Page Image Analysis]: 이 문서는 차트(그래프)를 포함하고 있습니다. 차트의 수치와 의미는 다음과 같습니다: **차트 제목:** Time since T2D diagnosis (제2형 당뇨병 진단 시점 이후 경과 시간) **차트의 주요 메시지 (상단 텍스트):** 알부민뇨는 eGFR이 감소하기 이전 단계부터 발견될 수 있고 심혈관계 위험을 높이는 것으로 알려져 있습니다. (Albuminuria can be detected even before eGFR decreases and is known to increase cardiovascular risk.) **축 설명:** * **X축:** 제2형 당뇨병 진단 시점 이후의 경과 시간을 나타냅니다 (구체적인 시간 단위는 표시되어 있지 않지만, 왼쪽에서 오른쪽으로 진행됨에 따라 시간이 경과함을 의미합니다). * **왼쪽 Y축:** 알부민뇨 (Al 의 경과 시간을 나타냅니다 (구체적인 시간 단위는 표시되어 있지 않지만, 왼쪽에서 오른쪽으로 진행됨에 따라 시간이 경과함을 의미합니다). * **왼쪽 Y축:** 알부민뇨 (Albuminuria, 단위: mg/day)를 나타내며, 0 mg/day부터 1600 mg/day까지 표시됩니다. * **오른쪽 Y축:** GFR (사구체 여과율, 단위: ml/min/1.73 m²)을 나타내며, 0 ml/min/1.73 m²부터 140 ml/min/1.73 m²까지 표시됩니다. **그래프 라인 설명:** * **보라색 라인:** 알부민뇨(Albuminuria, 왼쪽 Y축)의 변화를 나타냅니다. 시간이 지남에 따라 초기에는 낮은 수치를 유지하다가 점진적으로 증가하는 경향을 보입니다. * **진한 파란색 라인:** GFR(사구체 여과율, 오른쪽 Y축)의 변화를 나타냅니다. 초기에는 높은 수치(약 140 ml/min/1.73 m²)를 유지하다가 시간이 지남에 따라 점진적으로 감소하는 경 :** GFR(사구체 여과율, 오른쪽 Y축)의 변화를 나타냅니다. 초기에는 높은 수치(약 140 ml/min/1.73 m²)를 유지하다가 시간이 지남에 따라 점진적으로 감소하는 경향을 보입니다. **주요 수치 및 의미:** 1. **알부민뇨 증가 (보라색 라인):** * **UACR 30-300 mg/g 구간:** 알부민뇨 수치가 30 mg/day를 초과하여 증가하기 시작하는 시점부터 300 mg/day에 도달하기 전까지의 구간을 나타냅니다. (그래프 하단의 보라색 화살표로 표시) * **UACR >300 mg/g 구간:** 알부민뇨 수치가 300 mg/day를 초과하여 급격히 높아지는 후기 단계를 나타냅니다. (그래프 하단의 보라색 화살표로 표시) * **'Increased CV risk (UACR >10 mg/g)³' 표시:** 차트 초반부, 알부민뇨가 아직 상대적으로 낮은 수준(10 mg/g 초과)일 때부터 심혈관계 위험이 증가한다는 것을 하 ed CV risk (UACR >10 mg/g)³' 표시:** 차트 초반부, 알부민뇨가 아직 상대적으로 낮은 수준(10 mg/g 초과)일 때부터 심혈관계 위험이 증가한다는 것을 하트 아이콘과 함께 강조합니다. 이 시점에는 GFR(파란색 라인)이 여전히 정상 범위에 가까운 높은 수치(60 ml/min/1.73 m² 이상)를 유지하고 있습니다. 2. **eGFR 감소 (진한 파란색 라인):** * **eGFR <60 ml/min/1.73 m² 구간:** GFR 수치가 60 ml/min/1.73 m² 미만으로 떨어지는 시점부터를 나타내며, 이 영역은 옅은 보라색 배경으로 강조되어 있습니다. 이는 신장 기능 저하가 상당 수준 진행되었음을 의미합니다. **차트가 보여주는 전체적인 의미:** 이 차트는 제2형 당뇨병 환자에서 신장 기능 악화의 전형적인 진행 양상을 보여줍니다. * **알부민뇨는 GFR 감소보다 일찍 나타납니다.** 차트 초반, GFR(파란색 라인)이 여전히 제2형 당뇨병 환자에서 신장 기능 악화의 전형적인 진행 양상을 보여줍니다. * **알부민뇨는 GFR 감소보다 일찍 나타납니다.** 차트 초반, GFR(파란색 라인)이 여전히 높은 수준을 유지하고 있을 때부터 알부민뇨(보라색 라인)가 점차 증가하기 시작합니다. * **심혈관계 위험은 eGFR 감소 전에 이미 증가합니다.** 'Increased CV risk' 표시는 GFR이 60 ml/min/1.73 m² 미만으로 떨어지기 한참 전, 즉 신장 기능이 크게 저하되기 전부터 알부민뇨가 증가함에 따라 심혈관계 위험이 높아진다는 점을 명확히 보여줍니다. * 시간이 지남에 따라 알부민뇨는 더욱 심해지고 (UACR >300 mg/g), GFR은 점차 감소하여 (eGFR <60 ml/min/1.73 m²), 이는 신장 기능이 악화되고 있음을 나타냅니다. 요약하자면, 이 차트는 알부민뇨가 신장 기능 저하의 조기 지표이며, 심혈관계 질환 위험 증가와 밀접하게 관련되어 있음을 시각적으로 이는 신장 기능이 악화되고 있음을 나타냅니다. 요약하자면, 이 차트는 알부민뇨가 신장 기능 저하의 조기 지표이며, 심혈관계 질환 위험 증가와 밀접하게 관련되어 있음을 시각적으로 설명하고 있습니다. -------------------------------------------------------------------------------- [File 13] Filename: 250526_업로드_Leaflet_Kerendia_UA Test Calculation(A4)_승인번호_0109_F.pdf (Uploaded: 2026-03-08T23:40:31.487Z) -------------------------------------------------------------------------------- 2형당뇨병환자에서allbuminurid를동반하는경우 심혈관계위험성이높습니다. 특히울혈성심부전입원위험은약2-3배증가되었습니다. 1 Incidence and risk of cardiovascular events in HOPE study participants with and without baseline microalbuminuria* Adjusted Risk (95% CI † ) 25 20 15 10 5 0 25.0 13.9 18.6 9.3 8.5 2.5 MI, stroke or CV death All-cause motality CHF hospita lization with Micr oalbuminjur ia,% witho ut Microalbuminu ria, % * Time-to-event analyses using Cox regression were performed to calculate the risk for cardiac events and total mortali ses using Cox regression were performed to calculate the risk for cardiac events and total mortality. Cl indicates confidence interval; CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction; and CHF, congest ive heart failure. †Adjusted for randomization to receive ramipril. All are P<0.001. Microalbuminuria(MA) was def ined as an ACR of 2 mg/ mmol or more for both men and women; dipstick-positive(ie, ≥ 1+) proteinurialie(ie, a level wit h >70% sensitivity and 90% specificity for detect ing MA) (ie, ≥ 1+) proteinurialie(ie, a level wit h >70% sensitivity and 90% specificity for detect ing MA) was an exclusion criteria. UA 검사(dipstick 검사)로분석한UACR과정량검사의UACR 결과를 비교평가한국내연구에서1+는정량분석에서UACR 범주30-300 mg/g, 2+는> 300 mg/g과의category 유사성이확인되었습니다. 2 Comparison of the UACR in 808 random urine specimens analyzed using the MEDITAPE UC-11A strip test # with those analyzed using the quantitative assay^ MEDITAPE UC-11A Quantitative Assay UACR < 30 mg/g30-300 mg/g> 300 mg/g UACR < 30 mg/g (normal)298 ( MEDITAPE UC-11A Quantitative Assay UACR < 30 mg/g30-300 mg/g> 300 mg/g UACR < 30 mg/g (normal)298 (36.9%)*9 (1.1%)0 (0%) 30-300 mg/g (1+) >300 mg/g (2+) ≥80 and ≥150 mg/g (≥1+) Diluted 136 (16.8%)118 (14.6%)*3 (0.4%) 11 (1.4%)73 (9.0%)127 (15.7%)* 0 (0%)15 (1.9%)12 (1.5%) 2 (0.2%)4 (0.5%)0 (0%) # se mi-quan titative ly analyzed using ME DITAPE UC-11A str ips with a UC-3500 au tomated str ip r eader (Sysmex, Ja pan) *The same ca teg ories a re sha ded. The concordan ce rate between th e two t ader (Sysmex, Ja pan) *The same ca teg ories a re sha ded. The concordan ce rate between th e two tests for th e UACR in the same categories we re 70.1% (543/775) with 0 .53 3 o f kappa coefficient(95% CI, 0.485-0.581). ^The concentrations of albumin and creatinine in urine samples wer e mea sur ed with a Hitachi 7600 (Hitachi, Tokyo, Japan ) via pyrogallo l re d method using AR Series Micr o TP-AR 2 (Wako pure chemical industr ies, Ltd., Osaka, Japan) , turbidimetric immuno assay via A o TP-AR 2 (Wako pure chemical industr ies, Ltd., Osaka, Japan) , turbidimetric immuno assay via AutokitMicr o A lbumin (Wako Pu re Che mical Industr ies, Ltd., Osaka, Japan ), and Jaffe method via ClinimateCRE (Se kisui Medical, Ibaraki, Japa n). In the stu dy, th e sensitivity, specificity, and nega tive predictive value (NPV) of the strip test for detectin g a lbuminuria was 97.5%, 67.0%, and 97.1%. Follow up po sitive screenin g with con firmatory te sting to d ete ct false-positive %, and 97.1%. Follow up po sitive screenin g with con firmatory te sting to d ete ct false-positive results must be pe rfo rmed. FIDELITY 연구의prespecified exploratory subgroup analysis에서baseline albuminuria의30 mg/g < UACR< 300 mg/g group과 UACR 300 mg/g 이상group 모두에서Kerendia® 투여군은placebo 대비투여4개월에 30% 이상UACR 감소를확인했습니다. 3 Changes in UACR (between baseline and month 4) in the overall FIDELITY population and in patient subgroups A B C OveralFIDELITY population Patients with a base tion and in patient subgroups A B C OveralFIDELITY population Patients with a baseline Patients with a baseline UACR of 30 to <300 mg/g UACR ≥300 mg/g Ratio of LS means (96%CI) 0.68(0.66-0.70) Change in UACR (%) 10 0 -10 -20 -30 -40 -36 -6 -33 3 -39 -12 Finereno ne Placebo 선생님, UA 검사(dipstick 검사)를통해 2형당뇨병환자에서microalbuminuria를 확인할수있으며케렌디아를통해 UACR 감소효과를기대할수있습니다. 1,3 CV, cardiovascular; Ml, myocardial infarctio n; CHF, cong estive heart 디아를통해 UACR 감소효과를기대할수있습니다. 1,3 CV, cardiovascular; Ml, myocardial infarctio n; CHF, cong estive heart failu re; UACR, urine albu min-to-creatinine ratio; Cl, confiden ce interval; L S, least square s; UA, Ur ine analysis; Tx, trea tment. Refe rences 1. Gerstein HC, e t al. JAMA 2001 ;28 6(4):421-426. 2. Yu SA , et a l. Lab Med Onlin e 2 020;(10)1 :52-57. 3. BakrisGL, et al. Kidney In t 2023 ; 103( 1): 19 6-206. 바이엘코리아(주) 우07335 서울시영등포구여의대로108 (여의도동파크원) 타워2 TEL. 02-829-6600 | http://www.bayer.co ( 1): 19 6-206. 바이엘코리아(주) 우07335 서울시영등포구여의대로108 (여의도동파크원) 타워2 TEL. 02-829-6600 | http://www.bayer.co.kr COPYRIGHT©BAYER KOREA Limited PP-KER-KR-0342-1 보다자세한제품정보를위해QR code로연결된제품설명서 전문또는바이엘웹사이트, http://www.bayer.co.kr를 참고하시기바랍니다. 부작용또는품질과관련된불만사항을보고하고자하는경우 의약전문가(예: 의사또는약사), 식품의약품안전처또는 한국의약품안전관리원에연락하시기바랍니다. 혹은다음 연락처로도보고하실수있습니다. 바이엘코리아홈페이지: http://www.bayer.com/ko/kr/korea- contact-us === [Visual Analysis: AI Vision 추출 내용] === [Page Image Analysis]: 이 문서 페이지에는 하나의 차트와 하나의 표가 있습니다. 각 차트와 표의 수치와 의미는 다 ysis: AI Vision 추출 내용] === [Page Image Analysis]: 이 문서 페이지에는 하나의 차트와 하나의 표가 있습니다. 각 차트와 표의 수치와 의미는 다음과 같습니다. --- ### 1. 차트 설명: HOPE 연구 참여자에서 기준선 미세알부민뇨 유무에 따른 심혈관 사건 발생률 및 위험도 이 막대그래프는 HOPE 연구 참여자들을 대상으로 기준선 시점에 미세알부민뇨가 있었던 그룹과 없었던 그룹 간의 심혈관 관련 사건 및 사망 위험을 비교한 것입니다. Y축은 조정된 위험도(%)를 나타내며, 빨간색 막대는 '미세알부민뇨가 있는 경우', 노란색 막대는 '미세알부민뇨가 없는 경우'를 의미합니다. * **MI, 뇌졸중 또는 심혈관 사망 (MI, stroke or CV death):** * **미세알부민뇨가 있는 경우:** 25.0% * **미세알부민뇨가 없는 경우:** 13.9% * **의미:** 미세알부민뇨가 있는 환자는 심 * * **미세알부민뇨가 있는 경우:** 25.0% * **미세알부민뇨가 없는 경우:** 13.9% * **의미:** 미세알부민뇨가 있는 환자는 심근경색, 뇌졸중 또는 심혈관 질환으로 인한 사망의 조정된 위험도가 25.0%로, 미세알부민뇨가 없는 환자(13.9%)에 비해 약 1.8배 더 높았습니다. * **모든 원인 사망 (All-cause mortality):** * **미세알부민뇨가 있는 경우:** 18.6% * **미세알부민뇨가 없는 경우:** 9.3% * **의미:** 미세알부민뇨가 있는 환자는 모든 원인에 의한 사망의 조정된 위험도가 18.6%로, 미세알부민뇨가 없는 환자(9.3%)에 비해 정확히 2배 더 높았습니다. * **울혈성 심부전 입원 (CHF hospitalization):** * **미세알부민뇨가 있는 경우:** 8.5% * **미세알부민뇨가 없는 경우:** 2.5% *울혈성 심부전 입원 (CHF hospitalization):** * **미세알부민뇨가 있는 경우:** 8.5% * **미세알부민뇨가 없는 경우:** 2.5% * **의미:** 미세알부민뇨가 있는 환자는 울혈성 심부전으로 인한 입원의 조정된 위험도가 8.5%로, 미세알부민뇨가 없는 환자(2.5%)에 비해 약 3.4배 더 높았습니다. **결론적으로, 이 차트는 2형 당뇨병 환자에서 미세알부민뇨가 있을 경우, 심근경색, 뇌졸중, 심혈관 사망, 모든 원인 사망, 울혈성 심부전 입원과 같은 심혈관 관련 사건 및 사망 위험이 미세알부민뇨가 없는 경우보다 전반적으로 뚜렷하게 증가함을 보여줍니다.** --- ### 2. 표 설명: MEDITAPE UC-11A 스트립 검사와 정량 분석법으로 분석된 808개 무작위 소변 검체에서 UACR 비교 이 표는 808개의 무작위 소변 검체를 대상으로 MEDITAPE UC-11A 스트립 검사(반정량적 분석)와 정량 분석법 법으로 분석된 808개 무작위 소변 검체에서 UACR 비교 이 표는 808개의 무작위 소변 검체를 대상으로 MEDITAPE UC-11A 스트립 검사(반정량적 분석)와 정량 분석법을 사용하여 측정된 요 알부민-크레아티닌 비율(UACR) 결과의 일치도를 비교한 것입니다. * **행(MEDITAPE UC-11A 분류):** 스트립 검사 결과에 따른 UACR 범주를 나타냅니다. * **열(정량 분석법 UACR 분류):** 정량 분석법 결과에 따른 UACR 범주를 나타냅니다. * **괄호 안의 숫자:** 전체 808개 검체 중 해당 분류에 속하는 비율을 의미합니다. | MEDITAPE UC-11A 분류 | 정량 분석법: < 30 mg/g (정상) | 정량 분석법: 30-300 mg/g | 정량 분석법: > 300 mg/g | | :------------------- | :-------------------------- | :--------------------- | :---- : > 300 mg/g | | :------------------- | :-------------------------- | :--------------------- | :-------------------- | | **< 30 mg/g (normal)** | **298 (36.9%)** | 9 (1.1%) | 0 (0%) | | **30-300 mg/g (1+)** | 136 (16.8%) | **118 (14.6%)** | 3 (0.4%) | | **>300 mg/g (2+)** | 11 (1.4%) | 73 (9.0%) | **127 (15.7%)** | | **≥80 and ≥150 mg/g (≥1+)** | 0 (0%) | **127 (15.7%)** | | **≥80 and ≥150 mg/g (≥1+)** | 0 (0%) | 15 (1.9%) | 12 (1.5%) | | **Diluted (희석됨)** | 2 (0.2%) | 4 (0.5%) | 0 (0%) | **주요 결과 및 의미:** 1. **정상 범위 (< 30 mg/g)의 일치도:** MEDITAPE UC-11A 스트립 검사에서 정상(<30 mg/g)으로 분류된 298건(36.9%)의 검체는 정량 분석에서도 대부분 정상 범주에 속했습니다. 이는 스트립 검사가 정상 소변을 잘 식별함을 의미합니다. 하지만 9건(1.1%)은 정량 분석에서 30-300 mg/g 범위로 나타나 스트립 검사가 일부 위음성(정상을 비정상으로 오인)을 보일 검사가 정상 소변을 잘 식별함을 의미합니다. 하지만 9건(1.1%)은 정량 분석에서 30-300 mg/g 범위로 나타나 스트립 검사가 일부 위음성(정상을 비정상으로 오인)을 보일 수 있음을 시사합니다. 2. **중간 범위 (30-300 mg/g, 1+)의 일치도:** MEDITAPE UC-11A 스트립 검사에서 1+ (30-300 mg/g)로 분류된 검체 중 118건(14.6%)만이 정량 분석에서도 같은 범주에 속했습니다. 놀랍게도 136건(16.8%)은 정량 분석에서는 정상(<30 mg/g)으로 나타났고, 3건(0.4%)은 >300 mg/g으로 나타났습니다. 이는 스트립 검사의 1+ 결과가 정량 분석과 비교했을 때 정상인 경우를 높게 판정하는 경향이 있음을 보여줍니다. 3. **높은 범위 (>300 mg/g, 2+)의 일치도:** MEDITAPE UC-11A 스트립 검사에서 2+ (>300 mg/g)로 분류된 검체 중 127건(15.7%)이 정량 분석에서도 동일한 범주에 0 mg/g, 2+)의 일치도:** MEDITAPE UC-11A 스트립 검사에서 2+ (>300 mg/g)로 분류된 검체 중 127건(15.7%)이 정량 분석에서도 동일한 범주에 속했습니다. 하지만 73건(9.0%)은 정량 분석에서는 30-300 mg/g 범위로 나타나, 스트립 검사가 일부 위양성(높은 알부민뇨를 과대평가)을 보일 수 있음을 나타냅니다. 4. **전반적인 일치도:** 각주에 따르면, 두 검사 간의 UACR 같은 범주에 대한 일치율은 70.1%(543/775)이며, 카파 계수는 0.533이었습니다. 이는 두 검사 간의 중간 정도의 일치도(moderate agreement)를 의미합니다. 스트립 검사의 알부민뇨 감지 민감도, 특이도, 음성 예측도 값도 각각 97.5%, 67.0%, 97.1%로 제시되어 있습니다. **결론적으로, 이 표는 MEDITAPE UC-11A 스트립 검사가 알부민뇨의 유무를 대략적으로 선별하는 데는 유용하지만, 특히 중간 정도의 알부민뇨 범위 로 제시되어 있습니다. **결론적으로, 이 표는 MEDITAPE UC-11A 스트립 검사가 알부민뇨의 유무를 대략적으로 선별하는 데는 유용하지만, 특히 중간 정도의 알부민뇨 범위에서는 정량 분석 결과와 차이를 보일 수 있으며, 정확한 진단을 위해서는 정량 분석과 같은 확진 검사가 필요할 수 있음을 시사합니다.** [Page Image Analysis]: 이 문서 페이지에는 하나의 차트(그래프)가 있습니다. 이 차트의 수치와 의미는 다음과 같습니다. --- **차트 제목:** Changes in UACR (between baseline and month 4) in the overall FIDELITY population and in patient subgroups (FIDELITY 전체 환자군 및 환자 하위군에서 기저치와 4개월 시점의 UACR 변화) **Y축:** Change in UACR (%) (UACR 변화율 (%)) **X축:** 세 가지 환자군으로 나뉩니다. * 하위군에서 기저치와 4개월 시점의 UACR 변화) **Y축:** Change in UACR (%) (UACR 변화율 (%)) **X축:** 세 가지 환자군으로 나뉩니다. * **A: Overall FIDELITY population** (FIDELITY 전체 환자군) * **B: Patients with a baseline UACR of 30 to <300 mg/g** (기저 UACR이 30 이상 300 mg/g 미만인 환자) * **C: Patients with a baseline UACR ≥300 mg/g** (기저 UACR이 300 mg/g 이상인 환자) **범례:** * **빨간색 막대:** Finerenone (피네레논 투여군) * **노란색 막대:** Placebo (위약 투여군) **차트 수치 및 의미:** 1. **A: Overall FIDELITY population (FIDELITY 전체 환자군)** * **Finerenone 투여군) **차트 수치 및 의미:** 1. **A: Overall FIDELITY population (FIDELITY 전체 환자군)** * **Finerenone 투여군 (빨간색):** UACR이 **-36%** 감소했습니다. * **Placebo 투여군 (노란색):** UACR이 **-6%** 감소했습니다. * 추가 텍스트: "Ratio of LS means (96%CI) 0.68(0.66-0.70)"는 Finerenone 투여군의 UACR이 위약 대비 68% 수준으로 감소했음을 의미하며, 이는 위약 대비 32%의 추가적인 UACR 감소 효과를 나타냅니다. 2. **B: Patients with a baseline UACR of 30 to <300 mg/g (기저 UACR이 30 이상 300 mg/g 미만인 환자)** * **Finerenone 투여군 (빨간색):** UACR이 **-33%** 감소했습니다. * **P UACR이 30 이상 300 mg/g 미만인 환자)** * **Finerenone 투여군 (빨간색):** UACR이 **-33%** 감소했습니다. * **Placebo 투여군 (노란색):** UACR이 **3%** 증가했습니다. (이 그룹에서는 위약 투여 시 UACR이 오히려 증가했습니다.) 3. **C: Patients with a baseline UACR ≥300 mg/g (기저 UACR이 300 mg/g 이상인 환자)** * **Finerenone 투여군 (빨간색):** UACR이 **-39%** 감소했습니다. * **Placebo 투여군 (노란색):** UACR이 **-12%** 감소했습니다. **종합적인 의미:** 이 차트는 FIDELITY 연구에서 Finerenone(피네레논)이 위약(Placebo) 대비 소변 알부민-크레아티닌 비율(UACR)을 유의미하게 감소시켰음을 보여줍니다. * 전체 환자군에서 Finereno 서 Finerenone(피네레논)이 위약(Placebo) 대비 소변 알부민-크레아티닌 비율(UACR)을 유의미하게 감소시켰음을 보여줍니다. * 전체 환자군에서 Finerenone은 위약보다 훨씬 큰 폭으로 UACR을 감소시켰습니다 (36% 감소 vs 6% 감소). * 특히 기저 UACR이 30 mg/g 이상 300 mg/g 미만인 환자군(B)에서는 Finerenone이 33% 감소 효과를 보인 반면, 위약군은 3% 증가하는 경향을 보여 Finerenone의 효과가 더욱 두드러집니다. * 기저 UACR이 300 mg/g 이상으로 높은 환자군(C)에서도 Finerenone은 39%의 가장 큰 감소 효과를 보였으며, 이는 위약군(12% 감소)보다 훨씬 뛰어난 결과입니다. 결론적으로, 이 차트는 Finerenone이 만성 신장 질환 환자에서 UACR 감소에 효과적이며, 특히 기저 알부민뇨 수치와 관계없이 일관된 개선 효과를 나타냄을 시사합니다. nerenone이 만성 신장 질환 환자에서 UACR 감소에 효과적이며, 특히 기저 알부민뇨 수치와 관계없이 일관된 개선 효과를 나타냄을 시사합니다. -------------------------------------------------------------------------------- [File 14] Filename: 2024_Kerendia_Material_Series1(Behavior_type-waitandwatch)승인번호PP-KER-KR-0185-1.docx (Uploaded: 2026-03-08T23:41:21.557Z) -------------------------------------------------------------------------------- 2024_Kerendia_Material_Series1(Behavior_type-waitandwatch)승인번호PP-KER-KR-0185-1 출처: 2024 Kerendia Material _ Series 1 (Behavior type- wait and watch) 승인번호: PP-KER-KR-0185-1 페이지 1 상단 주요 내용: Kerendia(피네레논)는 만성 신장 질환(CKD) 치료에 있어 새로운 기전을 가진 약물입니다. CKD의 진행은 염증(inflammation)과 섬유화(fibrosis)라는 두 가지 주요 병리학적 메커니즘에 의해 촉발됩니다. Kerendia는 이러한 경로를 타겟으로 하여 신장 손상을 예방하고, 질병의 진행을 늦추는 데 도움을 줍니다. 염증은 신장 세포와 조직에 손상을 주며, 이로 인해 섬유화가 발생하여 신장 기능이 저하됩니다. Kerendia는 이러한 염증 반응을 억제하고 섬유화 과정을 감소시킴으로써 CKD 환자에게 긍정적인 치료 효과를 손상을 주며, 이로 인해 섬유화가 발생하여 신장 기능이 저하됩니다. Kerendia는 이러한 염증 반응을 억제하고 섬유화 과정을 감소시킴으로써 CKD 환자에게 긍정적인 치료 효과를 제공합니다. 이 약물은 비 스테로이드성 미네랄코르티코이드 수용체 길항제(non-steroidal MRA)로 분류되며, 기존의 치료제들과는 다른 기전으로 작용하여 신장 보호 효과를 극대화합니다. 페이지 1 하단 가이드라인 권고: Kerendia는 여러 국제적인 가이드라인에서 A 클래스(높은 등급)로 권고되고 있습니다. 이는 임상 연구와 데이터를 바탕으로 Kerendia가 CKD 환자 치료에 있어 효과적이고 안전한 약물로 인정받았음을 의미합니다. A 클래스 권고는 해당 치료법이 강력한 근거에 의해 지지받고 있다는 것을 나타내며, 의료진이 CKD 환자에게 Kerendia를 처방할 때 신뢰할 수 있는 근거를 제공합니다. 이러한 권고는 환자의 신장 기능 보호와 질병 진행 예방을 위한 필수적인 치료 옵션으로 K 의료진이 CKD 환자에게 Kerendia를 처방할 때 신뢰할 수 있는 근거를 제공합니다. 이러한 권고는 환자의 신장 기능 보호와 질병 진행 예방을 위한 필수적인 치료 옵션으로 Kerendia의 중요성을 강조합니다. 페이지 2 상단 UACR 감소 효과: Kerendia는 치료 시작 후 48주 동안 UACR(소변 알부민-크레아틴 비율)에서 30% 이상의 유의미한 감소 효과를 보였습니다. 이 결과는 CKD 환자의 신장 기능 보호에 있어 Kerendia의 효과를 뒷받침합니다. UACR의 감소는 신장 손상을 예방하고 CKD의 진행을 늦추는 데 중요한 지표로 작용합니다. 특히, UACR의 30% 이상 감소는 CKD 환자에게 있어 신장 기능이 안정화되었음을 나타내며, 이는 환자의 전반적인 건강 상태 개선과도 직결됩니다. 이러한 장기적인 효과는 Kerendia의 치료적 가치와 중요성을 더욱 부각시키고 있으며, 환자에게 제공되는 치료의 질을 높이는 데 기여합니다. 페이지 2 하단 급여 결됩니다. 이러한 장기적인 효과는 Kerendia의 치료적 가치와 중요성을 더욱 부각시키고 있으며, 환자에게 제공되는 치료의 질을 높이는 데 기여합니다. 페이지 2 하단 급여 상병코드 안내: Kerendia(피네레논)는 만성 신장 질환(CKD) 환자에게 사용될 때 건강보험에서 급여가 적용될 수 있습니다. 이를 위해 특정 상병코드가 필요합니다. 이 상병코드는 환자의 진단 및 치료에 따라 달라지며, 올바른 코드 사용은 보험 청구 및 환자 관리에 필수적입니다. 아래 검사는 최초 1회 진단시 적용되며 이미 케렌디아를 복용하고 있는 환자는 추가 검사로 기준에 부합되지 않아도 됩니다. 적용 기준: UACR 기준: CKD 환자의 경우, UACR(소변 알부민-크레아틴 비율)이 300 mg/g 이상인 경우에 Kerendia의 사용이 급여로 인정됩니다. 또는 UACR 검사를 진행하지 않았거나 진행하기 어려운 경우 dipstick을 통해 positive 1(+1)이 확인 되면 보험 적용을 받 rendia의 사용이 급여로 인정됩니다. 또는 UACR 검사를 진행하지 않았거나 진행하기 어려운 경우 dipstick을 통해 positive 1(+1)이 확인 되면 보험 적용을 받을 수 있습니다. eGFR 기준: eGFR(추정 사구체 여과율)이 25이상부터 75 mL/min/1.73m² 미만인 환자에게도 Kerendia의 급여가 적용됩니다. 이는 신장 기능이 저하된 환자에게 적절한 치료를 제공하기 위해 설정된 기준입니다. eGFR이 25이상에서 처방을 시작하였다면 eGFR 이 25 미만으로 감소하더라도 계속 투여가 가능하며 eGFR이 15이하로 감소하면 투여를 중단해야 합니다. 진단 코드: CKD의 단계에 따라 적절한 진단 코드(N18, N182, N183 등)를 사용해야 하며, 이 코드는 환자의 상태를 정확히 반영해야 합니다. 예를 들어, CKD 2기, 3기, 4기와 같은 코드가 해당됩니다. 상태를 정확히 반영해야 합니다. 예를 들어, CKD 2기, 3기, 4기와 같은 코드가 해당됩니다. -------------------------------------------------------------------------------- [File 15] Filename: 2024Kerendia_Material_Series2(Behavior_type-with_and_without_SGLT2)승인번호PP-KER-KR-0186-1.docx (Uploaded: 2026-03-08T23:41:23.070Z) -------------------------------------------------------------------------------- 출처: 2024Kerendia_Material_Series2(Behavior_type-with_and_without_SGLT2)승인번호PP-KER-KR-0186-1 출처: 2024 Kerendia Material _ Series 2 (Behavior type- with and without SGLT2) 승인번호: PP-KER-KR-0186-1 페이지 1 상단 심혈관계 위험 및 HF 위험: 만성 신장 질환(CKD) 환자는 심혈관계 질환의 위험이 크게 증가합니다. 연구에 따르면, CKD 환자는 심혈관계 질환의 발생 위험이 일반 인구에 비해 약 2-3배 높습니다. 특히, CKD 환자의 심부전(HF)으로 인한 입원 위험은 5배 증가하며, 이는 CKD의 진행과 관련된 염증, 고혈압, 대사 이상 등의 여러 요인에 의해 더욱 악화됩니다. 심부전은 CKD 환자에서 주요 사망 원인 중 하나로, 이러한 위험 관리가 필수적입니다. Kerendia(피네레논)는 이러한 심혈관계 및 HF 여러 요인에 의해 더욱 악화됩니다. 심부전은 CKD 환자에서 주요 사망 원인 중 하나로, 이러한 위험 관리가 필수적입니다. Kerendia(피네레논)는 이러한 심혈관계 및 HF 위험을 줄이는 데 도움을 줄 수 있는 약물로, CKD 환자의 전반적인 건강을 개선하는 데 기여할 수 있습니다. 페이지 1 하단 FIDELITY 연구 결과 기반의 위험 감소: FIDELITY 연구는 CKD 환자에서 Kerendia의 효과를 평가한 임상 연구로, 심혈관계 및 신장 관련 주요 결과를 분석하였습니다. 이 연구의 결과에 따르면, Kerendia는 심혈관계 질환의 발생 위험을 유의미하게 감소시키는 것으로 나타났습니다. 심혈관계 사건 감소: Kerendia를 투여받은 환자에서 심혈관계 사건의 발생률이 14% 감소하였으며, 이는 심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 심부전 입원 등의 복합 결과를 포함합니다. HF 위험 감소: 심부전으로 인한 입원 위험이 22% 감소하였으며, 이는 C 이는 심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 심부전 입원 등의 복합 결과를 포함합니다. HF 위험 감소: 심부전으로 인한 입원 위험이 22% 감소하였으며, 이는 CKD 환자의 치료에 있어 Kerendia의 중요성을 강조합니다. 신장 관련 결과: Kerendia는 신장 기능 저하의 위험을 23% 감소시켰으며, ERKD(말기 신장 질환)로의 진행 위험도 20% 감소하였습니다. 이는 CKD 환자의 장기적인 신장 보호 효과를 나타냅니다. 페이지 2 상단 UACR 감소 효과: Kerendia는 치료 시작 후 48주 동안 UACR(소변 알부민-크레아틴 비율)에서 30% 이상의 유의미한 감소 효과를 보였습니다. 이 결과는 CKD 환자의 신장 기능 보호에 있어 Kerendia의 효과를 뒷받침합니다. UACR의 감소는 신장 손상을 예방하고 CKD의 진행을 늦추는 데 중요한 지표로 작용합니다. 특히, UACR의 30% 이상 감소는 CKD 환자에게 있어 신장 기능이 안정화되었 다. UACR의 감소는 신장 손상을 예방하고 CKD의 진행을 늦추는 데 중요한 지표로 작용합니다. 특히, UACR의 30% 이상 감소는 CKD 환자에게 있어 신장 기능이 안정화되었음을 나타내며, 이는 환자의 전반적인 건강 상태 개선과도 직결됩니다. 이러한 장기적인 효과는 Kerendia의 치료적 가치와 중요성을 더욱 부각시키고 있으며, 환자에게 제공되는 치료의 질을 높이는 데 기여합니다. 페이지 2 하단 급여 상병코드 안내: Kerendia(피네레논)는 만성 신장 질환(CKD) 환자에게 사용될 때 건강보험에서 급여가 적용될 수 있습니다. 이를 위해 특정 상병코드가 필요합니다. 이 상병코드는 환자의 진단 및 치료에 따라 달라지며, 올바른 코드 사용은 보험 청구 및 환자 관리에 필수적입니다. 아래 검사는 최초 1회 진단시 적용되며 이미 케렌디아를 복용하고 있는 환자는 추가 검사로 기준에 부합되지 않아도 됩니다. 적용 기준: UACR 기준: CKD 환자의 경우, UACR(소 최초 1회 진단시 적용되며 이미 케렌디아를 복용하고 있는 환자는 추가 검사로 기준에 부합되지 않아도 됩니다. 적용 기준: UACR 기준: CKD 환자의 경우, UACR(소변 알부민-크레아틴 비율)이 300 mg/g 이상인 경우에 Kerendia의 사용이 급여로 인정됩니다. 또는 UACR 검사를 진행하지 않았거나 진행하기 어려운 경우 dipstick을 통해 positive 1(+1)이 확인 되면 보험 적용을 받을 수 있습니다. eGFR 기준: eGFR(추정 사구체 여과율)이 25이상부터 75 mL/min/1.73m² 미만인 환자에게도 Kerendia의 급여가 적용됩니다. 이는 신장 기능이 저하된 환자에게 적절한 치료를 제공하기 위해 설정된 기준입니다. eGFR이 25이상에서 처방을 시작하였다면 eGFR 이 25 미만으로 감소하더라도 계속 투여가 가능하며 eGFR이 15이하로 감소하면 투여를 중단해야 합니다. 진단 코드: CKD의 단계에 따라 적절한 진단 코드(N18 eGFR 이 25 미만으로 감소하더라도 계속 투여가 가능하며 eGFR이 15이하로 감소하면 투여를 중단해야 합니다. 진단 코드: CKD의 단계에 따라 적절한 진단 코드(N18, N182, N183 등)를 사용해야 하며, 이 코드는 환자의 상태를 정확히 반영해야 합니다. 예를 들어, CKD 2기, 3기, 4기와 같은 코드가 해당됩니다. -------------------------------------------------------------------------------- [File 16] Filename: 2024Kerendia_Material_Series3(Behavior type-undecided)승인번호PP-KER-KR-0188-1.docx (Uploaded: 2026-03-08T23:41:24.409Z) -------------------------------------------------------------------------------- 2024Kerendia_Material_Series3(Behavior type-undecided)승인번호PP-KER-KR-0188-1 출처: 2024 Kerendia Material _ Series 3 (Behavior type- undecided) 승인번호: PP-KER-KR-0188-1 페이지 1 상단 당뇨병 환자와 신장 질환의 관계: 국내에서 당뇨병 환자의 약 30%가 만성 신장 질환(CKD)을 동반하고 있습니다. 이는 당뇨병이 신장에 미치는 부정적인 영향을 잘 보여주며, 당뇨병 환자에서 신장 기능 저하와 관련된 합병증의 발생 위험이 높다는 것을 의미합니다. 당뇨병은 고혈당 상태가 지속될 경우 신장 내 혈관에 손상을 주어 신장 기능을 악화시키는 주요 원인 중 하나입니다. 특히, 65세 이상의 고령 당뇨병 환자 중 약 40%가 신장 질환을 동반하고 있습니다. 이는 노화와 함께 신장 기능이 자연스럽게 감소하는 경향이 있으며, 당뇨병이 이러한 과정을 가속화한다는 것을 나 의 고령 당뇨병 환자 중 약 40%가 신장 질환을 동반하고 있습니다. 이는 노화와 함께 신장 기능이 자연스럽게 감소하는 경향이 있으며, 당뇨병이 이러한 과정을 가속화한다는 것을 나타냅니다. 고령 환자에서 신장 질환의 발생은 심각한 건강 문제로 이어질 수 있으며, 이는 환자의 전반적인 건강 관리에 있어 신장 보호가 필수적임을 강조합니다. 따라서, 당뇨병 관리 시 신장 건강을 고려하는 것이 매우 중요합니다. 페이지 1 하단 알부민뇨와 위험 증가: 알부민뇨가 있는 경우, 즉 소변 내 알부민 수치가 30 mg/g 이상인 환자는 다음과 같은 심혈관계 위험이 증가합니다: 심근경색(MI): 알부민뇨가 있는 환자는 심근경색의 발생 위험이 3배 이상 증가합니다. 이는 신장 기능 저하와 관련된 심혈관계 문제의 심각성을 나타냅니다. 심혈관 사망(CV death): 알부민뇨 환자는 심혈관 사망의 위험이 4배 이상 증가합니다. 이는 알부민뇨가 심혈관계 질환의 주요 위험 요소로 작용하며, 조기 성을 나타냅니다. 심혈관 사망(CV death): 알부민뇨 환자는 심혈관 사망의 위험이 4배 이상 증가합니다. 이는 알부민뇨가 심혈관계 질환의 주요 위험 요소로 작용하며, 조기 사망의 원인이 될 수 있음을 시사합니다. 심부전(HF): 또한, 알부민뇨가 있는 환자는 심부전의 발생 위험이 5배 이상 증가합니다. 이는 CKD와 심부전 간의 밀접한 연관성을 보여주며, 알부민뇨가 있는 환자는 심혈관계 질환의 심각한 합병증에 노출될 가능성이 높습니다. 알부민뇨 감소의 중요성: 이러한 위험 증가를 감안할 때, 알부민뇨 감소는 CKD 환자의 예후 개선 및 심혈관계 질환 예방에 있어 매우 중요합니다. 알부민뇨를 줄이는 것은 신장 기능 보호와 함께 환자의 전반적인 건강을 증진시키는 데 기여할 수 있으며, 이를 위해서는 적절한 치료와 생활 습관 개선이 필요합니다. 의료진은 환자에게 알부민뇨의 중요성을 교육하고, 이를 관리하기 위한 전략을 마련해야 합니다. 페이지 2 하단 급여 상병코드 안 적절한 치료와 생활 습관 개선이 필요합니다. 의료진은 환자에게 알부민뇨의 중요성을 교육하고, 이를 관리하기 위한 전략을 마련해야 합니다. 페이지 2 하단 급여 상병코드 안내: Kerendia(피네레논)는 만성 신장 질환(CKD) 환자에게 사용될 때 건강보험에서 급여가 적용될 수 있습니다. 이를 위해 특정 상병코드가 필요합니다. 이 상병코드는 환자의 진단 및 치료에 따라 달라지며, 올바른 코드 사용은 보험 청구 및 환자 관리에 필수적입니다. 아래 검사는 최초 1회 진단시 적용되며 이미 케렌디아를 복용하고 있는 환자는 추가 검사로 기준에 부합되지 않아도 됩니다. 적용 기준: UACR 기준: CKD 환자의 경우, UACR(소변 알부민-크레아틴 비율)이 300 mg/g 이상인 경우에 Kerendia의 사용이 급여로 인정됩니다. 또는 UACR 검사를 진행하지 않았거나 진행하기 어려운 경우 dipstick을 통해 positive 1(+1)이 확인 되면 보험 적용을 받을 수 있습 의 사용이 급여로 인정됩니다. 또는 UACR 검사를 진행하지 않았거나 진행하기 어려운 경우 dipstick을 통해 positive 1(+1)이 확인 되면 보험 적용을 받을 수 있습니다. eGFR 기준: eGFR(추정 사구체 여과율)이 25이상부터 75 mL/min/1.73m² 미만인 환자에게도 Kerendia의 급여가 적용됩니다. 이는 신장 기능이 저하된 환자에게 적절한 치료를 제공하기 위해 설정된 기준입니다. eGFR이 25이상에서 처방을 시작하였다면 eGFR 이 25 미만으로 감소하더라도 계속 투여가 가능하며 eGFR이 15이하로 감소하면 투여를 중단해야 합니다. 진단 코드: CKD의 단계에 따라 적절한 진단 코드(N18, N182, N183 등)를 사용해야 하며, 이 코드는 환자의 상태를 정확히 반영해야 합니다. 예를 들어, CKD 2기, 3기, 4기와 같은 코드가 해당됩니다. 확히 반영해야 합니다. 예를 들어, CKD 2기, 3기, 4기와 같은 코드가 해당됩니다. -------------------------------------------------------------------------------- [File 17] Filename: 2024Kerendia_Material_Series3(Behavior_type-only_SGLT2)승인번호PP-KER-KR-0187-1.docx (Uploaded: 2026-03-08T23:41:25.780Z) -------------------------------------------------------------------------------- 출처: 2024Kerendia_Material_Series3(Behavior_type-only_SGLT2)승인번호PP-KER-KR-0187-1 출처: 2024 Kerendia Material _ Series 3 (Behavior type- only SGLT2) 승인번호: PP-KER-KR-0187-1 페이지 1 상단 SGLT2i 사용과 Residual Risk(잔존 위험): SGLT2 억제제(SGLT2i)는 만성 신장 질환(CKD) 및 제2형 당뇨병 환자에서 신장 기능을 보호하고 심혈관계 질환의 위험을 줄이는 데 효과적인 약물입니다. SGLT2i는 혈당 조절을 통해 신장 기능을 개선하고, 심부전 및 심혈관계 사건의 발생 위험을 감소시키는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 이러한 치료에도 불구하고 CKD 환자에서는 여전히 잔존 위험이 존재합니다. 연구에 따르면, SGLT2i를 사용하는 환자에서도 심혈관계 사건의 발생 위험은 약 20% 감소하지만, 이는 CKD 환자에서 하고 CKD 환자에서는 여전히 잔존 위험이 존재합니다. 연구에 따르면, SGLT2i를 사용하는 환자에서도 심혈관계 사건의 발생 위험은 약 20% 감소하지만, 이는 CKD 환자에서의 심부전 및 신장 기능 저하의 위험을 완전히 없애지 않습니다. 심부전의 경우, CKD 환자에서 발생할 위험이 일반 인구에 비해 5배 증가하며, 이는 신장 기능이 저하되면서 나타나는 염증, 고혈압, 대사 이상 등 여러 요인에 기인합니다. 따라서, SGLT2i 단독 치료로는 모든 위험 요소를 관리하기에 부족할 수 있으며, CKD 환자의 전반적인 건강을 유지하기 위해서는 추가적인 치료 전략이 필요합니다. 페이지 1 하단 SGLT2i와의 병용 사용 시 Additive Effect: Kerendia(피네레논)는 SGLT2 억제제와 함께 사용될 때, 서로 다른 기전으로 작용하여 신장 기능 감소를 늦추는 데 효과적입니다. Kerendia는 비 스테로이드성 미네랄코르티코이드 수용체 길항제(non-steroidal 께 사용될 때, 서로 다른 기전으로 작용하여 신장 기능 감소를 늦추는 데 효과적입니다. Kerendia는 비 스테로이드성 미네랄코르티코이드 수용체 길항제(non-steroidal MRA)로, 염증과 섬유화 과정을 타겟으로 하여 신장 보호 효과를 제공합니다. SGLT2i는 주로 혈당 조절을 통해 신장 기능을 개선하는 반면, Kerendia는 염증 및 섬유화와 같은 병리학적 메커니즘을 직접적으로 억제합니다. 연구 결과에 따르면, Kerendia와 SGLT2i를 병용한 환자에서 Kerendia를 단독으로 사용한 환자에서 평균 eGFR의 변화는 -3.5 mL/min/1.73m²로 나타났지만, SGLT2i와 병용할 경우 이 변화가 -2.5 mL/min/1.73m²로 개선되었습니다. 이는 두 약물이 서로 다른 기전으로 작용하여 신장 기능 저하를 더욱 효과적으로 예방할 수 있음을 의미합니다. 이러한 병용 요법은 CKD 환자의 치료에 있어 중요한 전략으로, 심혈관계 사건 및 신장 기능 저하의 로 작용하여 신장 기능 저하를 더욱 효과적으로 예방할 수 있음을 의미합니다. 이러한 병용 요법은 CKD 환자의 치료에 있어 중요한 전략으로, 심혈관계 사건 및 신장 기능 저하의 위험을 동시에 줄일 수 있습니다. 따라서, 의료진은 CKD 환자에게 SGLT2i와 Kerendia의 병용 사용을 고려하여 보다 효과적인 치료 계획이 환자의 장기적인 신장악화를 늦출 수 있습니다. 페이지 2 상단 UACR 감소 효과: Kerendia는 치료 시작 후 48주 동안 UACR(소변 알부민-크레아틴 비율)에서 30% 이상의 유의미한 감소 효과를 보였습니다. 이 결과는 CKD 환자의 신장 기능 보호에 있어 Kerendia의 효과를 뒷받침합니다. UACR의 감소는 신장 손상을 예방하고 CKD의 진행을 늦추는 데 중요한 지표로 작용합니다. 특히, UACR의 30% 이상 감소는 CKD 환자에게 있어 신장 기능이 안정화되었음을 나타내며, 이는 환자의 전반적인 건강 상태 개선과도 직결됩니다. 이러한 지표로 작용합니다. 특히, UACR의 30% 이상 감소는 CKD 환자에게 있어 신장 기능이 안정화되었음을 나타내며, 이는 환자의 전반적인 건강 상태 개선과도 직결됩니다. 이러한 장기적인 효과는 Kerendia의 치료적 가치와 중요성을 더욱 부각시키고 있으며, 환자에게 제공되는 치료의 질을 높이는 데 기여합니다. 페이지 2 하단 급여 상병코드 안내: Kerendia(피네레논)는 만성 신장 질환(CKD) 환자에게 사용될 때 건강보험에서 급여가 적용될 수 있습니다. 이를 위해 특정 상병코드가 필요합니다. 이 상병코드는 환자의 진단 및 치료에 따라 달라지며, 올바른 코드 사용은 보험 청구 및 환자 관리에 필수적입니다. 아래 검사는 최초 1회 진단시 적용되며 이미 케렌디아를 복용하고 있는 환자는 추가 검사로 기준에 부합되지 않아도 됩니다. 적용 기준: UACR 기준: CKD 환자의 경우, UACR(소변 알부민-크레아틴 비율)이 300 mg/g 이상인 경우에 Kerendia의 기준에 부합되지 않아도 됩니다. 적용 기준: UACR 기준: CKD 환자의 경우, UACR(소변 알부민-크레아틴 비율)이 300 mg/g 이상인 경우에 Kerendia의 사용이 급여로 인정됩니다. 또는 UACR 검사를 진행하지 않았거나 진행하기 어려운 경우 dipstick을 통해 positive 1(+1)이 확인 되면 보험 적용을 받을 수 있습니다. eGFR 기준: eGFR(추정 사구체 여과율)이 25이상부터 75 mL/min/1.73m² 미만인 환자에게도 Kerendia의 급여가 적용됩니다. 이는 신장 기능이 저하된 환자에게 적절한 치료를 제공하기 위해 설정된 기준입니다. eGFR이 25이상에서 처방을 시작하였다면 eGFR 이 25 미만으로 감소하더라도 계속 투여가 가능하며 eGFR이 15이하로 감소하면 투여를 중단해야 합니다. 진단 코드: CKD의 단계에 따라 적절한 진단 코드(N18, N182, N183 등)를 사용해야 하며, 이 코드는 환자의 상태를 정확히 하로 감소하면 투여를 중단해야 합니다. 진단 코드: CKD의 단계에 따라 적절한 진단 코드(N18, N182, N183 등)를 사용해야 하며, 이 코드는 환자의 상태를 정확히 반영해야 합니다. 예를 들어, CKD 2기, 3기, 4기와 같은 코드가 해당됩니다. -------------------------------------------------------------------------------- [File 18] Filename: FIDELTIY 8P leaflet 승인번호- PP-KER-KR-0054-1.docx (Uploaded: 2026-03-08T23:41:27.927Z) -------------------------------------------------------------------------------- 출처: FIDELTIY 8P leaflet 승인번호: PP-KER-KR-0054-1 페이지 1: FIDELITY 개요 연구 배경: 만성 신장 질환(CKD)은 전 세계적으로 증가하는 건강 문제로, 특히 제2형 당뇨병(T2D) 환자에서 신장 손상이 빈번하게 발생하고 있습니다. CKD는 심혈관 질환(CVD)과 밀접하게 연관되어 있으며, 이는 환자의 생존율과 삶의 질에 부정적인 영향을 미칩니다. FIDELITY 연구는 이러한 문제를 해결하기 위해 두 개의 중요한 임상 시험인 FIDELIO-DKD와 FIGARO-DKD의 데이터를 통합하여, finerenone의 효과를 평가하고자 합니다. 연구 목적 및 설계: FIDELITY 연구의 주요 목표는 CKD의 다양한 중증도에서 finerenone의 효과를 평가하는 것입니다. 연구에 포함된 환자는 CKD의 경증에서 중증까지 다양하며, 총 13,000명 이상의 환자가 참여하여, finerenone이 심혈관 및 신장 결과에 미치는 영향을 분석합니다. 니다. 연구에 포함된 환자는 CKD의 경증에서 중증까지 다양하며, 총 13,000명 이상의 환자가 참여하여, finerenone이 심혈관 및 신장 결과에 미치는 영향을 분석합니다. 이 연구는 다기관, 다국적 연구로, 다양한 인종과 성별의 환자들이 포함되어 있어, 결과의 일반화 가능성을 높입니다. 페이지 2: CKD 진행의 병리학적 메커니즘 CKD의 병리학적 메커니즘: CKD의 진행은 여러 요인에 의해 유도됩니다. 염증, 섬유화, 고혈압(혈압 상승), 그리고 미네랄코르티코이드 수용체(MR)의 과활성화가 주요 원인으로 지목됩니다. 이들 요소는 서로 상호작용하며 CKD의 진행을 가속화시키고, 현재의 치료법은 이러한 경로를 완전히 차단하지 못하는 한계가 있습니다. 치료의 필요성: CKD의 진행을 늦추기 위해서는 이러한 병리학적 경로를 타겟으로 하는 새로운 치료법이 필요합니다. finerenone은 MR을 선택적으로 차단하는 비스테로이드 약물로, 염증 및 섬유화를 억제하여 CKD의 진행 는 이러한 병리학적 경로를 타겟으로 하는 새로운 치료법이 필요합니다. finerenone은 MR을 선택적으로 차단하는 비스테로이드 약물로, 염증 및 섬유화를 억제하여 CKD의 진행을 늦출 수 있는 가능성을 가지고 있습니다. 이 연구는 finerenone이 이러한 경로를 통해 CKD 환자의 신장 보호 효과를 제공할 수 있는지를 평가합니다. 페이지 3: CKD 및 알부민뇨 알부민뇨의 중요성: CKD에서 알부민뇨는 중요한 조기 진단 지표로, CKD의 진행 및 심혈관 사건의 위험을 증가시키는 주요 요소입니다. 소변에서의 알부민 배출량이 300 mg/g 이상일 경우, CKD의 심각한 진행을 나타내며, 이는 환자의 예후에 부정적인 영향을 미칩니다. 알부민뇨는 신장 기능 저하의 초기 징후로, 조기 발견 및 치료가 필수적입니다. 연구 결과: FIDELITY 연구에서 finerenone 치료군은 소변 알부민-크레아티닌 비율(UACR)의 감소가 관찰되었습니다. finerenone 치료군에서 UA 수적입니다. 연구 결과: FIDELITY 연구에서 finerenone 치료군은 소변 알부민-크레아티닌 비율(UACR)의 감소가 관찰되었습니다. finerenone 치료군에서 UACR의 평균 감소율은 30% 이상으로, 이는 CKD의 진행을 늦추는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다. 연구 결과는 finerenone이 알부민뇨를 감소시킴으로써 CKD 환자의 신장 기능을 보호할 수 있음을 시사합니다. 페이지 4: FIDELITY 연구 결과 주요 발견: finerenone은 CKD 및 제2형 당뇨병(T2D) 환자에서 심혈관 및 신장 합병증의 위험을 유의미하게 감소시켰습니다. 연구에서 나타난 수치는 다음과 같습니다: CV 사망: finerenone 치료군에서 322명(9.0%)이 CV 사망에 이르렀고, placebo군에서는 364명(5.6%)이 CV 사망에 이르렀습니다. 여기서 12%의 위험 감소 (HR 0.88, 95% CI 0.76-1.02, p=0.92)로 나타났습니다. 비치명적 ebo군에서는 364명(5.6%)이 CV 사망에 이르렀습니다. 여기서 12%의 위험 감소 (HR 0.88, 95% CI 0.76-1.02, p=0.92)로 나타났습니다. 비치명적 심근경색: finerenone 치료군에서 173명(2.6%)이 발생했으며, placebo군에서는 189명(2.9%)이 발생했습니다. 이는 9%의 위험 감소 (HR 0.91, 95% CI 0.74-1.12, p=0.36)로 나타났습니다. 비치명적 뇌졸중: finerenone 치료군에서 198명(6.0%)이 발생했으며, placebo군에서도 198명(3.0%)이 발생했습니다. 여기서 위험 감소는 없었으며 (HR 0.99, 95% CI 0.79-1.25, p=0.90)로 나타났습니다. 심부전으로 인한 입원: finerenone 치료군에서 256명(3.9%), placebo군에서는 325명(5.0%)이 발생했습니다. 이는 22%의 위험 감소 (HR 0.78, 95% CI 0.66-0.92, p=0.30)로 나 군에서 256명(3.9%), placebo군에서는 325명(5.0%)이 발생했습니다. 이는 22%의 위험 감소 (HR 0.78, 95% CI 0.66-0.92, p=0.30)로 나타났습니다. 이러한 결과는 finerenone이 CKD 환자의 심혈관 건강을 개선하는 데 기여할 수 있음을 시사합니다. 페이지 5: finerenone의 효과 CKD 진행 억제: finerenone은 만성 신장 질환(CKD) 환자에서의 진행을 억제하는 데 중요한 역할을 합니다. CKD는 다양한 원인에 의해 발생할 수 있으며, 특히 제2형 당뇨병(T2D) 환자에서 흔하게 나타납니다. finerenone은 선택적 미네랄로코르티코이드 수용체(MR) 차단제로, 신장에서의 염증 및 섬유화를 억제하여 CKD의 진행을 늦출 수 있는 가능성을 가지고 있습니다. UACR 감소: UACR의 중요성: 소변 알부민-크레아틴 비율(UACR)은 CKD의 진행 상태를 평가하는 중요한 지표입니다. CKD 환자에서 UACR의 증가가 가지고 있습니다. UACR 감소: UACR의 중요성: 소변 알부민-크레아틴 비율(UACR)은 CKD의 진행 상태를 평가하는 중요한 지표입니다. CKD 환자에서 UACR의 증가가 관찰되면, 이는 신장 손상의 진행을 나타내며, 심혈관 사건의 위험도 증가합니다. 따라서 UACR의 감소는 신장 보호 효과를 나타내는 중요한 지표입니다. 연구 결과: FIDELITY 연구에서 finerenone 치료군은 placebo군에 비해 UACR의 기하 평균이 445.4 mg/g (±3.5)로 나타났으며, placebo군은 454.3 mg/g (±3.5)로, finerenone 치료군에서 UACR이 30% 이상 감소한 것으로 보고되었습니다. 이러한 결과는 finerenone이 CKD 환자의 신장 기능을 보호하는 데 효과적이라는 것을 시사합니다. 치료의 지속성: finerenone의 효과는 치료 시작 후 4개월 동안 지속되었으며, 치료군에서 UACR의 비율은 32% 감소 (95% CI 0.66-0.7 는 것을 시사합니다. 치료의 지속성: finerenone의 효과는 치료 시작 후 4개월 동안 지속되었으며, 치료군에서 UACR의 비율은 32% 감소 (95% CI 0.66-0.70)로 나타났습니다. finerenone을 투여받은 환자들은 치료 기간 동안 UACR의 감소가 유지되었으며, 이는 finerenone이 CKD의 진행을 늦추는 데 도움이 됨을 나타냅니다. 연구 결과에 따르면, finerenone 치료군에서 UACR의 감소는 치료 시작 후 1개월에서 4개월 사이에 두드러지게 나타났습니다. CKD 환자에서의 심혈관 보호 효과: finerenone은 CKD 환자에서 심혈관 보호 효과를 나타내는 것으로도 알려져 있습니다. 연구에서 finerenone 치료군은 placebo군에 비해 심혈관 사건의 발생률이 유의미하게 감소했습니다. 심혈관 사건에는 심부전으로 인한 입원, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 등이 포함됩니다. 구체적인 수치: finerenone 치료군에서 심부전으로 유의미하게 감소했습니다. 심혈관 사건에는 심부전으로 인한 입원, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 등이 포함됩니다. 구체적인 수치: finerenone 치료군에서 심부전으로 인한 입원율은 3.9%였고, placebo군에서는 5.0%로 나타났습니다. 이로 인해 finerenone의 치료 효과가 심혈관 합병증의 위험을 줄이는 데 기여하고 있음을 알 수 있습니다. 22%의 위험 감소 (HR 0.78, 95% CI 0.66-0.92, p=0.003)로 나타났으며, 이는 finerenone이 심혈관 사건의 발생을 감소시키는 데 효과적이라는 것을 나타냅니다. 장기적인 치료 효과: finerenone의 장기적인 효과는 CKD 환자에서의 신장 보호 및 심혈관 보호 효과에 기여합니다. finerenone은 치료 시작 후 3년 이상 추적 관찰된 결과에서도 지속적인 효과를 보였으며, 이는 CKD 환자에게 장기적으로 안전하고 효과적인 치료 옵션임을 시사합니다. finerenone의 사용은 환자들의 후 3년 이상 추적 관찰된 결과에서도 지속적인 효과를 보였으며, 이는 CKD 환자에게 장기적으로 안전하고 효과적인 치료 옵션임을 시사합니다. finerenone의 사용은 환자들의 삶의 질을 향상시키고, CKD의 진행을 늦추며, 심혈관 합병증의 위험을 줄이는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다. 결론: finerenone은 CKD 환자에서 신장 및 심혈관 보호 효과를 통해 치료의 새로운 가능성을 제시합니다. 연구 결과는 finerenone이 CKD 진행을 억제하고, UACR을 감소시키며, 심혈관 사건의 위험을 줄이는 데 효과적임을 보여줍니다. 이러한 결과는 CKD 환자의 치료 전략에 중요한 기여를 할 수 있으며, finerenone의 사용이 환자들의 예후를 개선하는 데 기여할 것으로 기대됩니다. 페이지 6: 연구 설계 및 방법론 연구 디자인: FIDELITY 연구는 무작위 대조군 시험으로 진행되었으며, CKD 환자들을 포함하여 finerenone의 효과를 평가했습니다. 연구는 다 : 연구 설계 및 방법론 연구 디자인: FIDELITY 연구는 무작위 대조군 시험으로 진행되었으며, CKD 환자들을 포함하여 finerenone의 효과를 평가했습니다. 연구는 다양한 기준을 충족하는 환자들을 포함하여, 치료 효과를 비교했습니다. 이 연구는 다양한 인종과 성별의 환자들을 포함하여, 결과의 일반화 가능성을 높였습니다. 분석 방법: 여러 변수와 상호작용을 고려하여 데이터를 분석하였으며, p-value는 0.0001 이하로 유의미한 결과를 나타냈습니다. 연구는 장기간에 걸쳐 진행되었으며, 각 환자의 개별적 특성을 고려하여 보다 정교한 분석이 이루어졌습니다. 이러한 분석 방법론은 finerenone의 효과를 보다 정확하게 평가할 수 있도록 돕습니다. 페이지 7: finerenone의 안전성 안전성 프로파일: finerenone은 CKD 환자에서 잘 견디며, 주요 부작용은 경미한 수준이었습니다. 연구 결과에 따르면, finerenone 치료군에서 심각한 부작용 발생률은 전성 프로파일: finerenone은 CKD 환자에서 잘 견디며, 주요 부작용은 경미한 수준이었습니다. 연구 결과에 따르면, finerenone 치료군에서 심각한 부작용 발생률은 5% 미만으로 보고되었습니다. 이는 finerenone의 안전성을 뒷받침하는 중요한 요소입니다. 장기 관찰: 치료의 안전성과 효과는 장기간의 관찰을 통해 확인되었으며, finerenone 치료군에서의 부작용 발생률은 placebo군에 비해 유의미하게 낮았습니다. 이는 finerenone이 CKD 환자에게 안전한 치료 옵션임을 시사합니다. finerenone은 환자들에게 장기적인 안전성을 제공할 수 있는 약물로 평가받고 있습니다. 결론 FIDELITY 연구는 finerenone이 CKD 및 T2D 환자에서 심혈관 및 신장 질환의 위험을 줄이는 데 효과적임을 보여줍니다. 연구에서 나타난 HR(위험 비율)은 다음과 같습니다: CV 합병증의 위험 감소: 14%의 위험 감소 (HR 0.86, 95% CI 0. 위험을 줄이는 데 효과적임을 보여줍니다. 연구에서 나타난 HR(위험 비율)은 다음과 같습니다: CV 합병증의 위험 감소: 14%의 위험 감소 (HR 0.86, 95% CI 0.78-0.95, p=0.0018) ESKD의 위험 감소: 23%의 위험 감소 (HR 0.77, 95% CI 0.67-0.88, p=0.0002) UACR 감소: 32%의 UACR 감소 (ratio of LS mean change from baseline 0.68; 95% CI 0.66-0.70) 이러한 결과는 CKD 환자의 치료 전략에 중요한 기여를 할 수 있으며, finerenone의 사용을 통해 환자들의 예후를 개선할 수 있습니다. finerenone은 CKD 환자에서 심혈관 및 신장 보호 효과를 통해 치료의 새로운 패러다임을 제시할 수 있습니다. -------------------------------------------------------------------------------- [File 19] Filename: Kerendia 약가 비교 leaflet 승인번호- PP-KER-KR-0080-1.docx (Uploaded: 2026-03-08T23:41:28.958Z) -------------------------------------------------------------------------------- 출처: Kerendia 약가 비교 leaflet 승인번호: PP-KER-KR-0080-1 페이지 1: 약가 및 ESRD 진행 지연의 중요성 상단 내용 약가 부담: 케렌디아(finerenone)의 1일 약가 부담은 501원입니다. 이 비용은 CKD 환자에게 장기적인 치료를 제공하는 데 중요한 요소입니다. 환자들은 이 약가를 통해 보다 나은 치료 접근성을 확보할 수 있습니다. CKD 관리의 필요성: 만성 신장병(CKD) 환자에서 치료의 목표는 질병의 진행을 늦추고, 궁극적으로 ESRD(말기 신장 질환)로의 진행을 예방하는 것입니다. CKD의 진행을 늦추는 것은 환자의 삶의 질을 향상시키는 데 기여합니다. 하단 내용 ESRD로의 진행 지연 효과: finerenone을 사용하여 CKD의 진행을 지연시키면, 환자는 장기적으로 투석 비용을 절감할 수 있습니다. 투석 치료는 상당한 경제적 부담을 초래하며, 환자의 삶의 질에도 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 경제적 이점: 연시키면, 환자는 장기적으로 투석 비용을 절감할 수 있습니다. 투석 치료는 상당한 경제적 부담을 초래하며, 환자의 삶의 질에도 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 경제적 이점: 연구에 따르면, CKD 환자가 finerenone을 사용하여 ESRD로의 진행을 지연시키면, 투석 비용과 비교하여 환자에게 상당한 경제적 도움을 줄 수 있습니다. 이러한 접근은 의료 시스템에 긍정적인 영향을 미치며, 환자의 전반적인 치료 비용을 절감할 수 있습니다. 결론: 따라서, 케렌디아(finerenone)의 사용은 CKD 환자에게 중요한 치료 옵션으로, 약가 부담을 고려하더라도 장기적으로 환자의 건강과 경제적 부담을 줄이는 데 기여할 수 있습니다. 페이지 2: 케렌디아(finerenone)의 효과 상단 내용 케렌디아의 작용 메커니즘: 케렌디아는 미네랄로코르티코이드 수용체(MR)를 선택적으로 차단하여 신장에서의 염증 및 섬유화를 억제합니다. 이러한 작용은 CKD의 진행을 늦추고, 심혈관 사건의 위 작용 메커니즘: 케렌디아는 미네랄로코르티코이드 수용체(MR)를 선택적으로 차단하여 신장에서의 염증 및 섬유화를 억제합니다. 이러한 작용은 CKD의 진행을 늦추고, 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 데 기여합니다. UACR 감소 효과: FIDELITY 연구 결과, baseline 대비 케렌디아 투여군에서는 UACR이 30% 이상 감소하는 효과가 나타났습니다. 이 효과는 치료가 지속되는 동안 확인할 수 있었으며, 이는 finerenone이 CKD 환자의 신장 기능을 보호하는 데 효과적임을 보여줍니다.. 임상적 의의: UACR의 감소는 CKD 환자에서 신장 보호 효과를 나타내는 중요한 지표로, finerenone 치료를 통해 심혈관 질환의 위험을 줄일 수 있습니다. UACR이 30-300 mg/g로 확인된 CKD 환자들은 dipstick을 통해 보험 적용을 받을 수 있으며, 이는 치료 접근성을 높이고 환자들의 건강 관리에 긍정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 결론: 따라서, 케렌디아는 D 환자들은 dipstick을 통해 보험 적용을 받을 수 있으며, 이는 치료 접근성을 높이고 환자들의 건강 관리에 긍정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 결론: 따라서, 케렌디아는 CKD 환자에서 신장 및 심혈관 보호 효과를 통해 치료의 새로운 가능성을 제시합니다. UACR의 30% 이상의 감소는 finerenone이 CKD 치료에 있어 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다. -------------------------------------------------------------------------------- [File 20] Filename: Leaflet_Kerendia_UA(dipstick) Test Calculation 승인번호- PP-KER-KR-0342-1.docx (Uploaded: 2026-03-08T23:41:30.469Z) -------------------------------------------------------------------------------- 출처: Leaflet_Kerendia_UA(dipstick) Test Calculation 승인번호: PP-KER-KR-0342-1 페이지 1: UACR 검사의 중요성과 심혈관계 위험성 및 dipstick 검사 활용 상단 내용 알부민뇨와 심혈관계 위험성 1. 알부민뇨의 정의 및 중요성 알부민뇨는 소변에서 알부민의 배출량 증가를 의미하며, 일반적으로 UACR(소변 알부민-크레아틴 비율) 30-300 mg/g 범위에서 미세알부민뇨로 분류됩니다. 알부민뇨는 신장 기능 저하의 초기 징후로 간주되며, 심혈관 질환의 위험을 증가시키는 중요한 지표입니다. 2. 심부전의 위험 증가 울혈성 심부전: 알부민뇨가 동반된 CKD 환자는 울혈성 심부전의 위험이 2배에서 3배 증가하는 것으로 나타났습니다. 이는 심장 기능이 저하되고, 심혈관계에 부하가 증가하여 심부전으로 이어질 수 있음을 의미합니다. 3. 심근경색(MI) 위험 MI 위험 증가: 연구에 따르면, 미세알부민뇨가 있는 환자는 기능이 저하되고, 심혈관계에 부하가 증가하여 심부전으로 이어질 수 있음을 의미합니다. 3. 심근경색(MI) 위험 MI 위험 증가: 연구에 따르면, 미세알부민뇨가 있는 환자는 심근경색의 위험이 유의미하게 증가합니다. 심근경색 발생률은 미세알부민뇨가 있는 환자는 25% 발생 위험이 증가하고, 알부민뇨가 없는 환자(13.9%)에 비해 유의미하게 높은 것으로 보고되었습니다. 이는 알부민뇨가 심혈관계 건강에 부정적인 영향을 미친다는 것을 나타냅니다. 4. 사망률 증가 사망률: 알부민뇨가 있는 환자는 모든 원인에 의한 사망률이 증가합니다. 예를 들어, HOPE 연구에서는 미세알부민뇨가 있는 모든원인으로 인한 사망률이 18.6%로 나타났으며, 이는 미세알부민뇨가 없는 환자에 비해(9.3%)에 비해 약 2배 유의미하게 높은 수치입니다. 이는 CKD 환자에서 알부민뇨가 심각한 예후 인자임을 강조합니다. 5. 심부전으로 인한 입원 심부전 입원율: 알부민뇨가 있는 환자는 심부전으로 인한 입 미하게 높은 수치입니다. 이는 CKD 환자에서 알부민뇨가 심각한 예후 인자임을 강조합니다. 5. 심부전으로 인한 입원 심부전 입원율: 알부민뇨가 있는 환자는 심부전으로 인한 입원율이 증가합니다. 연구에 따르면, 미세알부민뇨가 있는 환자에서 심부전으로 인한 입원율은 8.5%였고, 미세알부민뇨가 없는 환자에서는 2.3%로 나타났습니다. 이는 CKD 환자의 관리에서 알부민뇨를 조기에 감지하고 치료하는 것이 중요함을 시사합니다. 하단내용 UACR의 정의: 소변 알부민-크레아틴 비율(UACR)은 신장 기능을 평가하는 중요한 지표입니다. 특히, UACR 30-300 mg/g 범위는 미세알부민뇨(microalbuminuria)로 분류되며, 이는 CKD의 조기 징후로 간주됩니다. 이 범위의 UACR은 심혈관 사건의 위험 증가와 관련이 있습니다. Dipstick 검사와 UACR의 관계: dipstick 검사를 통해 소변에서의 단백질 양을 평가할 수 있으며, +1로 나타날 경우 UACR이 3 위험 증가와 관련이 있습니다. Dipstick 검사와 UACR의 관계: dipstick 검사를 통해 소변에서의 단백질 양을 평가할 수 있으며, +1로 나타날 경우 UACR이 30-300 mg/g 범위에 포함될 가능성이 높습니다. 따라서, dipstick 검사는 미세알부민뇨를 조기에 감지하는 데 유용한 도구로 활용될 수 있습니다. 보험 적용 및 치료 접근성: UACR이 30-300 mg/g로 확인되면, 케렌디아(finerenone) 치료의 보험 적용을 받을 수 있는 기준을 충족하게 됩니다. 이는 CKD 환자에게 중요한 치료 옵션으로 작용할 수 있으며, 조기 발견과 치료가 환자의 예후를 개선하는 데 기여할 수 있습니다. 적극적인 dipstick 활용: 따라서, 의료진은 CKD 환자의 관리에서 dipstick 검사를 적극적으로 활용해야 합니다. dipstick +1 결과는 UACR 30-300 mg/g 범위에 해당하므로, 이를 통해 finerenone 치료를 고려할 수 있습니다. ck 검사를 적극적으로 활용해야 합니다. dipstick +1 결과는 UACR 30-300 mg/g 범위에 해당하므로, 이를 통해 finerenone 치료를 고려할 수 있습니다. 조기 발견과 적절한 치료는 CKD의 진행을 늦추고, 심혈관 건강을 보호하는 데 중요한 역할을 합니다. UACR 검사 결과: 808개의 무작위 소변 샘플에서 MEDITAPE UC-TIA 스트립 테스트와 정량적 분석을 통해 UACR을 비교하였습니다. 이 두 검사의 일치율은 70.1%로 나타났으며, 이는 dipstick 검사가 신뢰할 수 있는 방법임을 나타냅니다. 검사의 중요성: UACR 30-300 mg/g 범위에서의 결과는 CKD 환자의 치료 계획 수립에 중요한 정보를 제공합니다. UACR 수치가 이 범위에 해당하면, finerenone 치료를 시작할 수 있는 근거가 됩니다. 따라서, dipstick 검사에서 +1의 결과가 나온 경우, 즉시 UACR 측정을 통해 치료 결정을 내리는 것이 중요합니다. none 치료를 시작할 수 있는 근거가 됩니다. 따라서, dipstick 검사에서 +1의 결과가 나온 경우, 즉시 UACR 측정을 통해 치료 결정을 내리는 것이 중요합니다. 페이지 2: 케렌디아의 UACR 감소효과 상단 내용 UACR 카테고리별 분석: FIDELITY 연구에서 finerenone의 효과는 각 UACR 카테고리에서 면밀히 분석되었습니다. 각 카테고리에서 UACR 감소율은 다음과 같이 나타났습니다: 정상 카테고리: UACR < 30 mg/g에서 finerenone 치료군은 30% 이상의 감소를 보였습니다. 미세알부민뇨 카테고리: UACR 30-300 mg/g에서 finerenone 치료군은 평균적으로 30% 이상의 감소를 기록했습니다. 단백뇨 카테고리: UACR > 300 mg/g에서도 finerenone 치료군에서 30% 이상의 감소가 확인되었습니다. 하단 내용 임상적 의의: finerenone의 사용은 CKD 환자에서 신장 기능을 보호하고, 심혈관 에서도 finerenone 치료군에서 30% 이상의 감소가 확인되었습니다. 하단 내용 임상적 의의: finerenone의 사용은 CKD 환자에서 신장 기능을 보호하고, 심혈관 건강을 개선하는 데 기여할 수 있습니다. UACR의 감소는 finerenone 치료의 효과를 나타내는 중요한 지표로, CKD 환자에게 필수적인 치료 옵션으로 자리 잡을 수 있습니다. 보험 적용 가능성: UACR이 30-300 mg/g로 확인된 CKD 환자들은 dipstick positive 1으로 finerenone 치료를 위한 보험 적용을 받을 수 있습니다. 이는 환자들이 보다 쉽게 치료를 받을 수 있도록 돕고, CKD 관리의 접근성을 높이는 데 기여합니다. -------------------------------------------------------------------------------- [File 21] Filename: 당뇨환자에 알부민뇨 검출이 중요한 이유- PP-KER-KR-0467-1.docx (Uploaded: 2026-03-08T23:42:03.965Z) -------------------------------------------------------------------------------- 출처: 당뇨환자에 알부민뇨 검출이 중요한 이유: PP-KER-KR-0467-1 페이지 1: 알부민뇨 검사가 중요한 이유 신장 건강 모니터링의 중요성 eGFR 및 알부민뇨 검사: 2형 당뇨병 환자의 예후를 개선하기 위해, 추정사구체여과율(eGFR) 검사를 통해 신장 기능을 모니터링하고, 알부민뇨 검사를 통해 신장 손상을 주기적으로 체크할 것을 권장합니다. 이는 신장 건강 상태를 평가하는 데 중요한 두 가지 검사입니다. 알부민뇨와 신장 손상DKD phenotypes: DKD의 다양한 phenotype에 따른 신장 및 심혈관 결과의 위험 비율(HR)을 비교한 연구 결과입니다. 연구는 중국 성인에서 DKD의 다양한 phenotype에 따라 신장과 심혈관 결과의 위험을 평가했습니다. 신장 손상 지표: 알부민뇨와 감소된 사구체여과율(eGFR)을 가진 2형 당뇨병 환자는 당뇨병 신장질환(DKD)을 동반하지 않은 환자에 비해 모든 원인의 사망, 심혈관계 질환, 심부전으로 인한 입원, 만성 뇨와 감소된 사구체여과율(eGFR)을 가진 2형 당뇨병 환자는 당뇨병 신장질환(DKD)을 동반하지 않은 환자에 비해 모든 원인의 사망, 심혈관계 질환, 심부전으로 인한 입원, 만성 신장 질환 진행 위험이 더 높습니다. 당뇨병성 신장질환(DKD)을 동반하지 않은 환자 대비 심부전으로 인한 입원할 확률(Cumulative incidence): Albuminuria 검출과 eGFR감소가 모두 동반된 DKD 환자군은 심부전으로 입원할 확률이 5.5배 높았으며, eGFR 감소 환자는 3.08배, Albuminuria만 검출된 환자는 3.14배 높았습니다. 당뇨병성 신장질환(DKD)을 동반하지 않은 환자 대비 만성신장질환 진행 위험률(Cumulative incidence): Albuminuria 검출과 eGFR감소가 모두 동반된 DKD 환자군은 만성신장질환 진행 위험이 14.01배 높았으며, eGFR 감소 환자는 2.37배, Albuminuria만 검출된 환자는 3.77배 높았습니다. 소가 모두 동반된 DKD 환자군은 만성신장질환 진행 위험이 14.01배 높았으며, eGFR 감소 환자는 2.37배, Albuminuria만 검출된 환자는 3.77배 높았습니다. 페이지 2: 2형 당뇨병 환자의 신장 검사가 중요한 이유 말기신장병 발생 원인 1위: 당뇨병은 투석이나 신장 이식이 필요한 말기신장병의 주요 원인입니다. 심혈관계 사망 위험 2배: 만성 신장병(CKD)이 있는 당뇨병 환자는 신장 기능이 정상인 당뇨병 환자에 비해 심혈관계 사망 위험이 약 2배 이상 높습니다. 당뇨병 환자 중 30%: 신장질환은 국내 당뇨병 환자 10명 중 3명에서 나타납니다. 진행된 만성 신장병의 결과: CKD 3b~4기 환자의 40-45%가 말기신장병으로 진행되기 전에 심혈관계 질환으로 인해 사망합니다. -------------------------------------------------------------------------------- [File 22] Filename: 케렌디아 환자 안내용 떡메모지- PP-KER-KR-0556-1.docx (Uploaded: 2026-03-08T23:42:04.850Z) -------------------------------------------------------------------------------- 출처: 케렌디아 환자 안내용 떡메모지: PP-KER-KR-0556-1 페이지 1. 케렌디아® 복용 방법 복용 횟수 및 용량: 케렌디아®는 하루에 한 번 복용하며, 10mg 또는 20mg의 정제로 제공됩니다. 식사와 관계없이 물과 함께 복용할 수 있습니다. 최대 권장 용량: 케렌디아®의 최대 권장 용량은 하루 20mg입니다. 자세한 용법과 용량은 제품의 허가사항을 참고해야 합니다. 페이지 2. 만성 신장 질환 환자를 위한 생활 습관 칼륨 섭취 줄이기: 신장 기능 감소로 인해 칼륨이 배설되지 않고 체내에 축적될 경우 부정맥, 심장 마비, 근육 마비가 발생할 수 있습니다. 야채 조리법: 야채는 끓는 물에 데치고, 충분한 양의 물(재료의 4~5배 이상)을 사용해야 합니다. 식재료는 잘게 썰어 물에 2시간 담근 후 사용하고, 칼륨이 많은 음식은 피해야 합니다. 채소 준비: 채소의 껍질과 줄기에는 칼륨이 많으므로 제거하고 잎만 사용합니다. 적당한 수분 섭취: 신장 기능과 동반 시간 담근 후 사용하고, 칼륨이 많은 음식은 피해야 합니다. 채소 준비: 채소의 껍질과 줄기에는 칼륨이 많으므로 제거하고 잎만 사용합니다. 적당한 수분 섭취: 신장 기능과 동반 질환에 따라 물 섭취량이 다르며, 투석을 시작하지 않았거나 요로 결석, 다낭성 신증이 아닌 경우에는 목이 마르지 않도록 꾸준히 물을 섭취하는 것이 중요합니다. -------------------------------------------------------------------------------- [File 23] Filename: Kerendia HCP leflet_진단- PP-KER-KR-0245-1.docx (Uploaded: 2026-03-08T23:42:05.746Z) -------------------------------------------------------------------------------- 출처: Kerendia HCP leflet_진단: PP-KER-KR-0245-1 1. 신장 건강 모니터링의 중요성 eGFR 및 알부민뇨 검사: 제2형 당뇨병 환자는 주기적인 신기능 검사(eGFR)와 알부민뇨 검사를 통해 만성 신장병의 조기 진단과 진행 모니터링이 가능합니다. 이는 신장 건강 상태를 평가하는 데 중요한 두 가지 검사입니다. 검사 권장: 국내외 여러 가이드라인에서 만성 신장병의 조기 발견과 관리를 위해 주기적인 eGFR 검사와 알부민뇨 검사를 권장하고 있습니다. 2. DKD 관리를 위해 권고되는 주요 내용 DKD의 진행: 당뇨병성 신장병(DKD)은 소변 알부민 배설 증가로 시작하며, Mibroalbuminuria에서 Macroalbuminuria로 진행됩니다. 사구체여과율(GFR)은 Macroalbuminuria 검출되는 시점 이후에 감소하기 시작합니다. GFR 60 mL/min/1.73 m2 이하로 감소하기 전에 알부민뇨가 발생할 수 있습니다. 검사 빈 Macroalbuminuria 검출되는 시점 이후에 감소하기 시작합니다. GFR 60 mL/min/1.73 m2 이하로 감소하기 전에 알부민뇨가 발생할 수 있습니다. 검사 빈도: 만성 신장병 단계에 따라 연 최소 1회에서 4회 이상 알부민뇨와 eGFR 검사를 권고합니다. 정확한 검사 방법: 알부민뇨는 UACR이 30 mg/g 이상일 때로 정의되며, eGFR은 혈청 크레아티닌을 이용한 CKD-EPI 공식을 사용하여 통상적으로 60 mL/min/1.73 m² 미만을 비정상으로 진단합니다. 3. ADA 가이드라인에서 권고하는 알부민뇨 감소 목표: ADA 2024 가이드라인에서는 만성 신장병 진행을 늦추기 위해 알부민뇨 수치를 낮출 것을 권장합니다. 특히, 만성 신장병 환자에서 UACR이 300 mg/g 이상인 경우, 30% 이상의 감소를 권고합니다. 4. 만성신장병 환자의 생활 습관 및 약물 주의사항 염분 섭취: 만성 신장병 환자는 소금 섭취를 줄여야 하며, 우리나라 사람의 이상인 경우, 30% 이상의 감소를 권고합니다. 4. 만성신장병 환자의 생활 습관 및 약물 주의사항 염분 섭취: 만성 신장병 환자는 소금 섭취를 줄여야 하며, 우리나라 사람의 하루 평균 나트륨 섭취량은 3.3g으로 WHO 권장 기준인 2g 이하에 비해 약 1.6배 높습니다. 소금 섭취를 줄이지 않으면 혈압 상승, 붓기, 신장 기능 저하가 가속화될 수 있습니다. 약물 주의: 비스테로이드성 소염진통제, 신장으로 배설되는 항생제, 전산화단층촬영(CT검사) 등에 사용되는 조영제 등은 신장 기능을 떨어뜨릴 수 있으므로 피해야 합니다. 신장을 보호하기 위해 약물을 복용하고 있는 사람이 다른 약제를 복용하면 약물 상호 작용으로 체내의 치료 약물 농도가 갑자기 변화되어 신장 기능을 나쁘게 만들 수 있습니다. 신장이 나쁘다면 신장 전문의와 상담 후 약물을 복용하는 것이 좋습니다. -------------------------------------------------------------------------------- [File 24] Filename: Kerendia HCP leflet_질병- PP-KER-KR-0246-1.docx (Uploaded: 2026-03-08T23:42:06.822Z) -------------------------------------------------------------------------------- 출처: Kerendia HCP leflet_질병: PP-KER-KR-0246-1 1. 만성 신장병의 유병률: 2008년부터 2019년까지 국내 당뇨병 관련 말기신장질환(ESKD)의 유병률은 약 30% 증가했습니다. 연령대별 유병률: 30-59세, 60-79세, 80세 이상에서의 유병률을 각각 추적하며, 60세 이상에서 가장 큰 증가폭을 보였습니다. 2. 만성 신장병에 대한 인식: 의료진의 인식 수준: 1차 의료기관의 의료진 64%가 만성신장병에 대한 인식이 매우 낮음~낮음 수준이라고 응답했습니다. 비교: 당뇨병, 고혈압, CKD 단계별 인식 수준을 비교한 결과, CKD stage 3-4에 대한 인식이 상대적으로 매우 낮은 것으로 나타났습니다. 3. 만성 신장병 초기 단계에서 심혈관 위험 및 사망률 CKD 단계별 위험: 만성신장병 1-2기인 경우에도 만성신장병 3기와 유사한 수준의 심혈관질환 위험을 나타냅니다. 심혈관 사망률 증가: 특히 제2형 당뇨병과 신장병을 사망률 CKD 단계별 위험: 만성신장병 1-2기인 경우에도 만성신장병 3기와 유사한 수준의 심혈관질환 위험을 나타냅니다. 심혈관 사망률 증가: 특히 제2형 당뇨병과 신장병을 동반한 경우 심혈관질환으로 인한 사망률이 약 6배 증가합니다. 이는 10년 누적 사망률로, 당뇨병이나 신장병이 없는 경우 3.4%, 당뇨병만 있는 경우 6.7%, 신장병만 있는 경우 9.9%, 당뇨병과 신장병을 모두 동반한 경우 19.6%로 나타났습니다. 4. 만성 신장병 발생의 고위험군 말기신장질환의 원인: 국내에서 투석이나 신장이식이 필요한 말기신장질환의 주요 원인은 1위가 당뇨병(48.8%), 그 다음이 고혈압(19.8%)입니다. 수명이 증가하면서 당뇨병과 고혈압 발생률이 점점 증가하고, 이로 인한 말기신장질환 비율도 증가하고 있기 때문인 것으로 보입니다. 5. 만성 신장병 환자의 칼륨 관리 칼륨 섭취 줄이기: 신장 기능이 저하된 사람은 칼륨이 소변으로 잘 배설되지 않아 몸 속에서 수치가 높아 가하고 있기 때문인 것으로 보입니다. 5. 만성 신장병 환자의 칼륨 관리 칼륨 섭취 줄이기: 신장 기능이 저하된 사람은 칼륨이 소변으로 잘 배설되지 않아 몸 속에서 수치가 높아질 수 있습니다. 칼륨 수치가 증가하면 부정맥, 심장 마비, 근육 마비가 발생할 수 있어 주기적인 혈액검사를 통해 칼륨 수치를 확인해야 합니다. 식이요법: 야채를 끓는 물에 데쳐서 섭취하고, 식재료를 잘게 썰어 물에 2시간 담근 후 섭취하며, 채소의 껍질과 줄기를 제거하고 잎만 섭취합니다. 칼륨 함유가 많은 음식을 피하는 것이 중요합니다. 칼륨 함유가 많은 음식은 다음과 같습니다. 곡류: 잡곡, 감자, 고구마, 밤 등 육류/콩류: 검정콩, 노란콩, 건어물 채소류: 늙은 호박, 고춧잎, 아욱, 물미역, 시금치, 쑥갓, 근대, 취나물, 양송이, 쑥 과일류: 곶감, 멜론, 바나나, 토마토, 참외, 키위 유지류: 땅콩, 아몬드, 잣, 해바라기씨, 호두, 참깨 기타: 초콜릿, 흑설탕, 황설탕, 대, 취나물, 양송이, 쑥 과일류: 곶감, 멜론, 바나나, 토마토, 참외, 키위 유지류: 땅콩, 아몬드, 잣, 해바라기씨, 호두, 참깨 기타: 초콜릿, 흑설탕, 황설탕, 로열 젤리 식이요법을 했음에도 불구하고 혈중 칼륨 수치가 높은 경우, 칼륨의 체내 흡수를 막는 약을 음식과 같이 복용해야 합니다. -------------------------------------------------------------------------------- [File 25] Filename: Kerendia HCP leflet_Nephro- PP-KER-KR-0244-1.docx (Uploaded: 2026-03-08T23:42:08.027Z) -------------------------------------------------------------------------------- 출처: Kerendia HCP leflet_Nephro: PP-KER-KR-0244-1 1. 알부민뇨 단계에 따른 ESKD 위험 알부민뇨와 ESKD 위험: 알부민뇨 수치가 낮을수록 말기 신장 질환(ESKD) 위험이 유의하게 감소합니다. ACR<30mg/gCr 대비 ACR 30-300mg/gCr의 경우 3.65배, ACR>300mg/gCr의 Macroalbuminuria에서 약 10.40배 ESKD 위험이 상승합니다.(p<0.001) 이는 65세 이상의 당뇨병 환자들의 ESKD risk factor를 조사한 다변량 분석 결과로, 나이, 성별, BMI, 혈압(SBP), 당뇨병 지속 기간, 알부민뇨 단계, eGFR, HbA1c, HDL 및 LDL 콜레스테롤, 심혈관 질환 및 심부전 병력 등을 포함한 다변량 분석을 통해 위험 요인을 평가하였습니다. 2. 케렌디아®의 치료적 가치 기존 치료와의 차별성: 케렌디아®는 기존의 치료와 다른 새로운 기전의 약제로, 알부민뇨 및 CKD 진행, 분석을 통해 위험 요인을 평가하였습니다. 2. 케렌디아®의 치료적 가치 기존 치료와의 차별성: 케렌디아®는 기존의 치료와 다른 새로운 기전의 약제로, 알부민뇨 및 CKD 진행, 심혈관 관련 위험을 감소시키는 데 치료 가치를 더할 수 있습니다. DKD의 병리학적 메커니즘: 당뇨병성 신장병(DKD)을 가진 환자는 다양한 치료적 접근을 통해 포괄적인 보호를 제공해야 합니다. 이에 대한 다양한 약물 및 치료 전략을 다음과 같이 설명할 수 있습니다. 혈역학적 요인: DKD는 고혈압 및 사구체 내압력 증가로 인해 신장 기능이 손상될 수 있습니다. 이러한 혈역학적 요인을 조절하는 것이 DKD 관리의 중요한 부분이며, RAS inhibitors (ACEI, ARB), SGLT2 inhibitors, Thiazide-type diuretics가 이 요인을 타깃으로 하는 치료제로 사용되고 있습니다. 대사 요인: 혈당 조절 저하로 인해 DKD의 진행이 가속화될 수 있으며, SGLT2 inhib -type diuretics가 이 요인을 타깃으로 하는 치료제로 사용되고 있습니다. 대사 요인: 혈당 조절 저하로 인해 DKD의 진행이 가속화될 수 있으며, SGLT2 inhibitors, GLP1 receptor agonists, Metformin 등이 이 요인을 타깃으로 하는 치료제로 사용되고 있습니다. MR 과활성화: 미네랄코르티코이드 수용체(MR)의 과활성화는 염증과 섬유화를 촉진하여 DKD를 악화시킵니다. 비스테로이드성 MRA(finerenone)인 케렌디아는 이 요인을 타깃으로 하는 새로운 치료제입니다. 3. 케렌디아 요양급여 기준 요양급여 인정 조건: 케렌디아®는 제2형 당뇨병을 동반한 만성 신장병 성인 환자에게 아래의 기준을 충족할 경우 요양급여가 인정됩니다. ACE 억제제 또는 Angiotensin II 수용체 차단제를 최대허용(내약) 용량으로 4주 이상 안정적으로 투여 중에도 불구하고 다음 조건을 모두 만족하는 경우 표준요법(ACE 억제제 또는 Angio ngiotensin II 수용체 차단제를 최대허용(내약) 용량으로 4주 이상 안정적으로 투여 중에도 불구하고 다음 조건을 모두 만족하는 경우 표준요법(ACE 억제제 또는 Angiotensin II 수용체 차단제)과 병용하여 투여함. 다만, 지속적인 증상을 보이는 만성 심부전 환자(NYHA class II~IV)는 제외함. 1) uACR ＞300 mg/g 또는 요시험지봉 검사(urine dipstick test) 양성(1+ 이상) 2) 25≤ eGFR <75mL/min/1.73m2 * 투여중단: eGFR이 15mL/min/1.73m2미만으로 감소하는 경우 투여 중단하여야 함 4. 케렌디아 치료 시 세 가지 주요 benefits 알부민뇨 감소: 케렌디아® 투여군에서 위약군 대비 알부민뇨가 32% 감소했으며, 중앙값 3년의 추적 관찰 기간 동안 지속적인 감소 효과를 나타냈습니다. 심혈관계 위험 감소: 케렌디아® 치료 시 심혈관계 관련 위험이 위약군 대비 14% 유의미하게 감 소했으며, 중앙값 3년의 추적 관찰 기간 동안 지속적인 감소 효과를 나타냈습니다. 심혈관계 위험 감소: 케렌디아® 치료 시 심혈관계 관련 위험이 위약군 대비 14% 유의미하게 감소했으며, 위약군 대비 심부전으로 인한 입원이 22% 감소했습니다. 만성콩팥병 환자 5,217명을 대상으로 한 독일의 코호트 연구에 따르면 당뇨병을 동반한 만성콩팥병 환자는 비당뇨성 만성콩팥병 환자 대비 심부전으로 인한 입원 위험이 약 2배 더 높은 것으로 알려져 있습니다. 콩팥 관련 위험 감소: 콩팥 관련 위험이 위약군 대비 23% 유의미하게 감소했으며, ESKD로의 진행 위험이 20% 감소했습니다. 만성콩팥병 3~4 단계 환자 309명을 대상으로 한 중국의 코호트 연구에 따르면 당뇨병을 동반한 만성콩팥병 환자는 비당뇨 만성콩팥병 환자 대비 투석으로 진행될 위험이 약 2.8배 더 높은 것으로 알려져 있습니다. 콩팥병 환자 대비 투석으로 진행될 위험이 약 2.8배 더 높은 것으로 알려져 있습니다. -------------------------------------------------------------------------------- [File 26] Filename: Kidney Watch_ 낮출 수록 이득인 알부민뇨- PP-KER-KR-0465-1.docx (Uploaded: 2026-03-08T23:42:09.092Z) -------------------------------------------------------------------------------- 출처: Kidney Watch_ 낮출 수록 이득인 알부민뇨: PP-KER-KR-0465-1 페이지 1: 알부민뇨를 적극적으로 낮추는 것이 중요한 이유 Baseline UACR에 따른 주요 Adverse CV event 및 Kidney event 결과 간의 관련성: 주요 심혈관(CV) 사건 및 신장 사건의 발생률은 Baseline UACR에 따라 다르며, 낮은 UACR에서 더 낮은 사건 발생률이 관찰됩니다. UACR 구간에 따른 CV 사건 발생률: 심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중으로 정의된 주요 심혈관 사건(MACE).:Baseline UACR(mg/g)이 1,000이상인 경우 Event rate은 82.4(per 1,000 patient years), 300-1,000인 경우 55.1, 30-300인 경우 41.3, 30이하인 경우 29.7로, UACR 수치가 낮아질수록 CV event 발생률도 낮아졌습니다. UACR 구간에 따른 신장 사건 발생률: eGFR , 30-300인 경우 41.3, 30이하인 경우 29.7로, UACR 수치가 낮아질수록 CV event 발생률도 낮아졌습니다. UACR 구간에 따른 신장 사건 발생률: eGFR의 40% 이상 감소, eGFR <15 mL/min/1.73 m², 지속적인 신장 대체 요법 필요, 또는 신장 사망으로 정의됩니다.:Baseline UACR (mg/g)이 1,000이상인 경우 Event rate은 81.0(per 1,000 patient years), 300-1,000인 경우 15.9, 30-300인 경우 6.3, 30이하인 경우 5.4로, UACR 수치가 낮아질수록 Kidney event(신장 사건) 발생률도 낮아졌습니다. 케렌디아®는 알부민뇨를 감소시켜 신장 및 심혈관 건강을 개선하는 데 기여합니다. 알부민뇨를 줄이는 것이 신장 및 심혈관 건강 개선의 첫 번째 단계입니다. 페이지2: SGLT-2i와 케렌디아®(Finerenone) 병용 효과를 알아본 메타분석 다른 Class 약 를 줄이는 것이 신장 및 심혈관 건강 개선의 첫 번째 단계입니다. 페이지2: SGLT-2i와 케렌디아®(Finerenone) 병용 효과를 알아본 메타분석 다른 Class 약제와의 병용요법은 심혈관계 사망, CKD 진행 위험 및 모든 원인으로 인한 사망 위험을 더 효과적으로 낮출 수 있습니다. SGLT2i와 ns-MRA의 병용요법: SGLT2i와 ns-MRA(Finerenone) 병용 시 심혈관 사망 및 CKD 진행 위험을 더 효과적으로 감소시킵니다. RAS 억제 및 traditional risk factor control을 하고 있는 2형 당뇨병 환자에게 SGLT2i와 케렌디아®(Finerenone)의 단독요법 또는 병용요법 시 심혈관계 사망 및 CKD 진행에 미치는 치료 효과를 추정한 결과, SGLT2i 단독요법: 심혈관 사망 위험 -16% 감소[HR (95% CI) 0.84 (0.72-0.97)), CKD 진행 위험 -37% 감소[HR (95% CI) 0.63 (0. SGLT2i 단독요법: 심혈관 사망 위험 -16% 감소[HR (95% CI) 0.84 (0.72-0.97)), CKD 진행 위험 -37% 감소[HR (95% CI) 0.63 (0.53-0.77)] SGLT2i + 케렌디아®(Finerenone) 병용요법: 심혈관 사망 위험 -26% 감소[HR(95% CI) 0.74 (0.60 - 0.91)], CKD 진행 위험 -51% 감소[HR(95% CI) 0.49 (0.38 - 0.61)] -------------------------------------------------------------------------------- [File 27] Filename: Kidney Watch_ 미세알부민뇨 단계부터 치료 승인번호- PP-KER-KR-0432-1.docx (Uploaded: 2026-03-08T23:42:09.949Z) -------------------------------------------------------------------------------- 출처: Kidney Watch_ 미세알부민뇨 단계부터 치료 승인번호: PP-KER-KR-0432-1 페이지 1: 알부민뇨 조기 확인의 중요성 알부민뇨는 신장 손상의 지표: 알부민뇨는 신장 손상의 지표로, 미세알부민뇨 (30mg/gCr 이상) 단계부터 말기 신장 질환(ESKD) 발생률 및 모든 원인 사망률이 정상 알부민뇨 대비 유의하게 증가합니다. 미세알부민뇨 단계부터 말기신장질환 발병 위험: 65세 이상 노인 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구에 따르면, 알부민뇨 단계에 따라 말기 신장 질환 발병 위험이 증가하며, 미세알부민뇨(ACR 30 to <300mg/gCr)의 경우 분석 방법에 따라 위험이 3.7배에서 6.4배, Macroalbuminuria (ACR >300mg/gCr)의 경우 10.4배에서 35.0배 증가하였습니다. 페이지 2: Baseline UACR 구간에 따른 케렌디아 알부민뇨 감소 효과 FIDELITY 분석: 대규모 임상 연구인 FIDELITY의 하위그룹 .0배 증가하였습니다. 페이지 2: Baseline UACR 구간에 따른 케렌디아 알부민뇨 감소 효과 FIDELITY 분석: 대규모 임상 연구인 FIDELITY의 하위그룹 분석에서 케렌디아®는 치료 시작 4개월 후 Baseline UACR 구간에 상관없이 Baseline 대비 30% 이상의 일관된 알부민뇨 감소 효과를 보였습니다. Microalbuminuria(UACR 30 to <300mg/gCr) 구간에서는 케렌디아®가 알부민뇨를 33% 감소시켰으며, Macroalbuminuria(UACR ≥300mg/gCr) 구간에서는 39% 감소 효과를 보였습니다. 일본 후향적 관찰 연구: T2DM과 DKD 환자를 대상으로 하며, 치료 시작 후 3개월 동안의 UACR 변화가 주요 효능 평가 Baseline 상관없이 일관된 UACR 감소 효과: 일본의 후향적 관찰 연구에서 케렌디아® 치료 시작 3개월 후 Baseline UACR 구간에 상관없이 Baseline 대비 45% 이상의 ne 상관없이 일관된 UACR 감소 효과: 일본의 후향적 관찰 연구에서 케렌디아® 치료 시작 3개월 후 Baseline UACR 구간에 상관없이 Baseline 대비 45% 이상의 일관된 알부민뇨 감소 효과를 나타냈습니다. Microalbuminuria(UACR 30 to <300mg/gCr) 구간에서는 46.9% 감소, Macroalbuminuria(UACR ≥300mg/gCr) 구간에서는 46.8% 감소를 보였습니다. 연구 디자인: 이 연구는 T2DM과 DKD 환자를 대상으로 하며, 치료 시작 후 3개월 동안의 UACR 변화가 주요 효능 평가 지표였습니다. -------------------------------------------------------------------------------- [File 28] Filename: Kidney Watch_ SOC 케렌디아 병용요법, 승인번호 PP-KER-KR-0390-1.docx (Uploaded: 2026-03-08T23:42:11.064Z) -------------------------------------------------------------------------------- 출처: Kidney Watch_ SOC 케렌디아 병용요법 승인번호: PP-KER-KR-0390-1 페이지 1: 표준요법과 케렌디아 병용 치료의 중요성 / SGLT-2i와 케렌디아 병용 치료의 이점 대상 환자: 2형 당뇨병 환자 중 만성 신장 질환이 있는 경우, 특히 알부민뇨가 검출된 환자에게 케렌디아® 치료를 고려할 필요가 있습니다. 케렌디아®는 이러한 환자에서 질병 진행을 억제하고 심혈관 사건의 위험을 줄이는 데 효과적입니다. 병용요법 권장: Cardiorenal risk가 높은 2형 당뇨병 동반 만성신장질환 환자를 대상으로 여러 임상 진료 지침에서 병용요법으로 권장되고 있으며, 케렌디아®는 핵심 치료 기둥(treatment pillar) 중 하나로 인정받고 있습니다. 병용요법의 효과: Conventional care(RASi, traditional risk factor control)에 SGLT2i, ns-MRA(Finerenone), GLP-1RA를 병용 치료하면 CK ntional care(RASi, traditional risk factor control)에 SGLT2i, ns-MRA(Finerenone), GLP-1RA를 병용 치료하면 CKD 진행 위험을 58% 줄이고 사망 위험을 33% 감소시킬 수 있습니다. 기대 생존 기간: 기존의 RASi와 Conventional care(19.4년, 95% CI 17.5-20.8)보다 더 긴 생존 기간(24.9년, 95% CI 23.4-26.1)을 제공할 것으로 예상됩니다. 페이지 2: 케렌디아의 주요 임상 효과 및 가이드라인 권고 수준가이드라인 권고 ADA 2024, KDIGO 2024, ESH 2023, AACE 2022 등의 다양한 국제 가이드라인에서 케렌디아®는 높은 수준으로 권고되고 있습니다. (케렌디아®는ADA 2024 가이드라인에서 A등급, KDIGO 2024 가이드라인에서 2A, ESH 2023 가이드라인에서 1A, AACE 2022 가이드라인에서 1A 등급으로 권고되고 있습니 ADA 2024 가이드라인에서 A등급, KDIGO 2024 가이드라인에서 2A, ESH 2023 가이드라인에서 1A, AACE 2022 가이드라인에서 1A 등급으로 권고되고 있습니다.) KDIGO 2024 가이드라인에서는 RASi 최대 허용 (내약) 용량에도 불구하고 eGFR 25mL/min/1.73m2 이상, 알부민뇨가 검출 (UACR 30mg/g 초과)되는 정상 혈청 칼륨 수치의 2형 당뇨병 환자에게 권고됩니다. FIDELITY 분석: FIDELITY 분석 결과, 1) 케렌디아®는 치료 4개월 후 UACR을 baseline 대비 32% 감소시켰습니다. (HR, 0.68; 95% CI, 0.66–0.70)2) 케렌디아®는 CKD progression 위험을 23% 감소시켰습니다. (HR, 0.77; 95% CI, 0.67-0.88; p=0.0002) 3) 케렌디아®는 심부전으로 인한 입원 위험을 22% 감소시켰습니다. (HR, 0.78; 95% CI, 0.66–0.92; p= 5% CI, 0.67-0.88; p=0.0002) 3) 케렌디아®는 심부전으로 인한 입원 위험을 22% 감소시켰습니다. (HR, 0.78; 95% CI, 0.66–0.92; p=0.0030)